Ifosfamide - Thuốc chống ung thư, BAXTER, USA

DƯỢC LỰC

Ifosfamide là thuốc chống ung thư, chất alkyl hoá, mù tạc nitrogen.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Phân bố: Ifosfamid và các chất chuyển hoá được phân bố khắp cơ thể, kể cả não và dịch não tuỷ. 
Chuyển hoá: Ifosfamid được chuyển hoá thành các chất alkyl hoá có hoạt tính, mù tạc ifosfamid do enzym cytocrom P450 2B6 đã biến đổi thành 4-hydroxy ifosfamid (có tác dụng là dạng chuyển vận của phân tử). 
Thải trừ: Khoảng 60-80% các liều thuốc được bài tiết vào nước tiểu trong 72 giờ, trong đó có tới 50% làthuốc không biến đổi. Cùng với 4 - hydroxy ifosfamid, chất acrolein gây kích ứng bàng quang cũng được bài tiết qua thận và có thể tích luỹ tới nồng độ cao trong bàng quang.

TÁC DỤNG

Ifosfamid là một dẫn chất oxazaphosphorin tương tự của cyclophosphamid, và giống như cyclophosphamid, ifosfamid được các enzym ở microsom gan xúc tác để chuyển hoá tạo thành những chất có hoạt tính sinh học. Những chất chuyển hoá của ifosfamid tương tác và liên kết đồng hoá trị với các base của DNA. Chất chuyển hoá cuối cùng của ifosfamid liên kết chéo với DNA và làm suy giảm sự phân chia tế bào, bằng cách liên kết với acid nucleic và với những cấu trúc khác trong tế bào. 
Ifosfamid được dùng phối hợp với những thuốc khác để điều trị ung thư tế bào mầm tinh hoàn và được dùng rộng rãi để điều trị sarcom ở trẻ em và người lớn.

CHỈ ĐỊNH

Chỉ có các bác sĩ có kinh nghiệm về Ung thư học mới ghi đơn chỉ định dùng Ifosfamide. Thuốc được chỉ định dùng trong các trường hợp u ác tính không thể mổ được mà nhạy với ifosfamide, như carcinoma buồng trứng, u tinh hoàn, sarcoma mô mềm, ung thư vú, carcinoma tụy, carcinoma tế bào thận, carcinoma nội mạc tử cung, carcinoma cổ tử cung, ung thư phế quản, sarcoma xương, lymphomas ác tính.

LIỀU LƯỢNG - CÁCH DÙNG

Chỉ có các bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm điều trị trong khoa ung thư mới được ghi đơn điều trị thuốc này. Liều phải được điều chỉnh thích ứng cho từng bệnh nhân. Trong chế độ điều trị một thuốc ở người lớn, cách điều trị phổ biến nhất được dựa trên việc phân thành liều nhỏ. Khi không có đơn chỉ định riêng cho từng cá nhân, các khuyến cáo sau có thể dùng như là nguyên tắc chỉ đạo. Thông thường, Ifosfamide được cho tiêm tĩnh mạch các phân liều 1,2-2,4 g/m2 diện tích cơ thể (cho đến 60 mg/kg thể trọng) hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp (thời gian truyền khoảng 30-120 phút, phụ thuộc vào thể tích). Ifosfamide cũng có thể được cho liều cao duy nhất thường là truyền kéo dài 24 giờ. Liều thông thường là 5 g/m2 diện tích cơ thể (125 mg/kg thể trọng) và không được vượt quá 8 g/m2 diện tích cơ thể (200 mg/kg thể trọng) cho mỗi đợt. Liều cao duy nhất có thể gây ra độc tính cao hơn đối với huyết học, thận-niệu và thần kinh trung ương. Cần cẩn thận bảo đảm nồng độ ifosfamide của dung dịch không được vượt quá 4%.Trong điều trị phối hợp với các thuốc kìm tế bào khác, liều phải được điều chỉnh cho thích ứng với kiểu phác đồ điều mesna. Các độc tính khác và hiệu quả của ifosfamide không bị mesna làm ảnh hưởng. Nếu viêm bàng quang kèm tiểu máu vi thể và đại thể xuất hiện trong quá trình điều trị, nên ngưng trị liệu cho đến khi bệnh nhân được hồi phục.Do hiệu quả kìm tế bào của ifosfamide xảy ra chỉ sau khi được hoạt hóa ở gan, sẽ không có nguy hiểm làm tổn thương mô khi dùng thuốc không phải bằng đường tĩnh mạch.

Cách cho thuốc và thời gian điều trị:

Các đợt điều trị có thể được lặp lại mỗi 3 - 4 tuần. Khoảng cách giữa các đợt sẽ phụ thuộc vào công thức máu và vào sự hồi phục khỏi các phản ứng bất lợi và tác dụng phụ. Nên duy trì thuốc bảo vệ đường niệu mesna (Uroprotector, Uromitexan) như đã hướng dẫn. Cần xét nghiệm đều đặn công thức máu, chức năng thận, tổng phân tích nước tiểu và cặn lắng nước tiểu.Cần chỉ định dùng thuốc chống nôn ói kịp thời, qua đó lưu ý ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương khi dùng phối hợp với Ifosfamide.

Pha chế dung dịch tiêm:

Việc sử dụng Ifosfamide phải luôn luôn có sự an toàn cẩn trọng như trong sử dụng các thuốc độc tế bào khác. Ðể pha chế dung dịch tiêm đẳng trương 4%, thêm nước để tiêm vào nguyên chất với tỷ lệ 1g thuốc bột Ifosfamide pha trong 25ml nước cất pha tiêm. Thuốc sẽ hòa tan nhanh nếu lắc mạnh lọ thuốc 0,5 đến 1 phút sau khi thêm nước để tiêm vào. Nếu thuốc không hòa tan ngay và hoàn toàn, nên để yên dung dịch trong vài phút. Dung dịch pha chế có thể giữ được khoảng 24 giờ nếu bảo Do có độc tính lên hệ niệu, trên nguyên tắc ifosfamide nên được dùng phối hợp với quản ở nhiệt độ không quá 8 độ C (trong tủ lạnh). Dung dịch Ifosfamide để truyền tĩnh mạch trong một thời gian ngắn (khoảng 30-120 phút) được pha chế bằng cách pha dung dịch trên với 250ml dung dịch Ringer hay dung dịch glucose 5% hay nước muối sinh lý. Ðể truyền lâu hơn trong 1 đến 2 giờ, nên pha loãng với 500ml dung dịch Ringer hay dung dịch glucose 5% hay nước muối sinh lý. Ðể truyền liên tục 24 giờ liều cao Ifosfamide, dung dịch Ifosfamide pha chế, chẳng hạn 5 g/m2, phải được pha loãng với 3 lít dung dịch glucose 5% và/hoặc nước muối sinh lý.

Lưu ý đặc biệt:

Do tác động alkyl hóa, ifosfamide là một chất gây đột biến và cũng có khả năng gây ra ung thư. Do đó, cần tránh tiếp xúc với da và niêm mạc.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Ifosfamide bị chống chỉ định trong những trường hợp:

Ðược biết có quá mẫn cảm với ifosfamide.

Chức năng tủy xương bị suy giảm trầm trọng (đặc biệt ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng các thuốc độc tế bào và/hoặc xạ trị).

Nhiễm trùng hoạt động.

Suy chức năng thận và/hoặc tắc nghẽn đường tiểu.

Viêm bàng quang.

Có thai và cho con bú (xem phần Lúc có thai và Lúc nuôi con bú).

TÁC DỤNG PHỤ

Bệnh nhân điều trị với Ifosfamide có thể gặp các tác dụng phụ sau:

Ức chế tủy xương: Các mức độ ức chế tủy xương khác nhau có thể xảy ra (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu), phụ thuộc vào liều. Thường cần phải lưu ý đến giảm bạch cầu kèm nguy cơ nhiễm trùng đe dọa sự sống và giảm tiểu cầu kèm nguy cơ xuất huyết. Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường giảm thấp nhất vào 1 đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị và hồi phục trong vòng 3 đến 4 tuần. Việc phối hợp điều trị với các thuốc ức chế tủy khác có thể cần phải điều chỉnh liều. Ðiều trị liều cao một lần thường dẫn đến giảm bạch cầu nhiều hơn là chế độ điều trị phân liều nhỏ. Ở các bệnh nhân đã được điều trị từ trước (bằng hóa trị và/hoặc xạ trị) hay ở các bệnh nhân có kèm suy chức năng thận, có thể bị ức chế tủy nặng nề hơn. Ðiều trị với ifosfamide cũng như với các thuốc kìm tế bào khác, cần phải làm công thức máu trước mỗi đợt hóa trị cũng như trong khoảng thời gian giữa các đợt điều trị. Tùy theo kết quả xét nghiệm máu mà sẽ có điều chỉnh liều cho thích hợp. 

Ðộc tính lên thận và đường tiểu: Viêm bàng quang xuất huyết (tiểu máu vi thể và đại thể) là biến chứng thường gặp, phụ thuộc vào liều ifosfamide sử dụng. 

Lưu ý: 

Liều phân nhỏ, bù nước đầy đủ, duy trì thăng bằng nước điện giải và đặc biệt là dùng kèm thêm mesna (Uromitexan) có thể làm giảm đáng kể tần suất và mức độ nặng của viêm bàng quang xuất huyết. Các rối loạn chức năng thận kèm tăng creatinine trong huyết thanh, giảm độ thanh lọc creatinine và tiểu đạm thỉnh thoảng có xảy ra, hay thường gặp hơn là các rối loạn chức năng ống thận kèm tăng acid amin trong nước tiểu, tiểu phosphate, toan hóa hay tiểu đạm. Các bệnh thận nặng hiếm gặp. Các yếu tố nguy cơ có thể có của rối loạn chức năng cầu thận là dùng thuốc liều cao và điều trị thêm các thuốc chứa platinum.

Các yếu tố nguy cơ của rối loạn chức năng ống thận là cắt bỏ thận trước đó, điều trị thêm các thuốc chứa platinum hay xạ trị đồng thời vùng bụng gồm cả hai thận hay là một thận còn lại. Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho thận như aminoglycosides, acyclovir hay amphotericin B.

Các thuốc này không làm tăng rối loạn ống thận, nhưng có thể gây ra suy giảm hơn nữa chức năng cầu thận. Trong các trường hợp hiếm, các bệnh nhân bị rối loạn ống thận mãn tính có thể có hội chứng Fanconi dẫn đến bệnh còi xương hay nhuyễn xương ở người lớn. Các yếu tố mở đường là liều thuốc tích tụ cao và nhỏ tuổi (đặc biệt là dưới 3 tuổi). Do đó, chức năng cầu thận và ống thận phải được đánh giá và kiểm tra trước khi bắt đầu điều trị, trong và sau khi điều trị. Trong quá trình điều trị lâu dài với ifosfamide, cần thiết phải có bài niệu đầy đủ và kiểm tra đầy đủ chức năng thận. Ðiều này phải được áp dụng đặc biệt ở trẻ em.

Trong trường hợp đã có bệnh thận, nếu vẫn phải tiếp tục điều trị với ifosfamide thì tổn thương thận bất hồi phục có thể xảy ra. Khi đó, đòi hỏi phải có sự đánh giá thận trọng giữa nguy cơ và lợi ích của việc dùng thuốc. 
Cũng cần phải thận trọng ở bệnh nhân đã bị cắt thận một bên, những bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương và ở bệnh nhân đã được điều trị trước đó với những thuốc độc cho thận (như cisplatin).

Ở các bệnh nhân này, tần suất và độ nặng của độc tính đối với tủy-thận và não sẽ tăng lên. Hệ thần kinh trung ương: Trong 10-20% trường hợp, bệnh não xảy ra và phát triển trong vòng vài giờ đến vài ngày sau khi bắt đầu điều trị. Yếu tố nguy cơ gồm tình trạng sức khỏe kém, tổn thương chức năng thận (creatinin > 1,5 mg/dl), điều trị trước đó bằng các thuốc độc đối với thận (như cisplatin) và tắc nghẽn sau thận (như các khối u vùng chậu). 

Các yếu tố nguy cơ khác có thể có là lớn tuổi, tiền căn nghiện rượu, albumin hay hydrogen carbonate huyết thấp, rối loạn chức năng gan hay điều trị đồng thời các thuốc chống nôn ói với liều cao. Triệu chứng phổ biến nhất của bệnh não là tình trạng buồn ngủ có thể tiến triển tới ngủ gà và hôn mê. Các triệu chứng khác có thể là yếu mệt, hay quên, loạn thần trầm cảm, mất định hướng, vật vã, lú lẫn, ảo giác, triệu chứng tiểu não, tiểu không tự chủ và co giật.

Các bệnh não thường có thể hồi phục và tự biến mất trong vòng vài ngày sau liều ifosfamide cuối. Diễn tiến nặng hiếm gặp, và tử vong chỉ thấy trong các trường hợp riêng lẻ có liên quan với việc dùng thuốc liều rất cao. Với chế độ điều trị phân liều nhỏ, các bệnh não ít gặp hơn và ít nặng hơn. 

Lưu ý: 

Do độc tính trên hệ thần kinh trung ương của ifosfamide, bệnh nhân phải được theo dõi kỹ. Trong trường hợp có biến cố bệnh não, phải ngưng điều trị với ifosfamide và không được điều trị trở lại. Trong trường hợp có bệnh não do ifosfamide, nếu được nên ngưng dùng các thuốc có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương (như thuốc chống nôn, thuốc an thần, gây ngủ hay kháng histamine) hoặc phải dùng với thận trọng đặc biệt. 

Các tác dụng phụ khác: Buồn nôn và ói mửa là các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều. Các dạng trung bình đến nặng có thể thấy trong khoảng 50% trường hợp. Một tác dụng phụ thường gặp khác là rụng tóc có thể hồi phục được, xảy ra trong 100% bệnh nhân, phụ thuộc vào liều và thời gian điều trị. 

Do tác động của cơ chế alkyl hóa, Ifosfamide có thể gây ra tổn thương phần nào bất hồi phục sự tạo tinh trùng hay giảm tinh trùng kéo dài, còn trên phụ nữ là gây rối loạn phóng noãn bất hồi phục, ít gặp hơn, dẫn đến vô kinh và giảm nồng độ nội tiết tố sinh dục nữ. 

Ngoài ra, có thể có: 

Xơ hóa phổi mô kẽ mãn tính trong một số trường hợp riêng lẻ. Phù phổi do cơ chế dị ứng. 

Độc tính được báo cáo trong một số trường hợp. 

SIADH (hội chứng bài tiết ADH không thích ứng, hội chứng Schwartz-Bartter) kèm hạ Natri máu và ứ nước gặp trong một một số ca riêng lẻ. Hạ kali máu được ghi nhận trong một số ca. 

Viêm tụy được ghi nhận trong một số trường hợp riêng lẻ. 

Viêm da và viêm niêm mạc hiếm gặp. 

Phản ứng quá mẫn cảm hiếm gặp, có một số trường hợp riêng lẻ dẫn đến choáng. 

Giảm thị lực và có cơn chóng mặt trong một số trường hợp hiếm.

Tăng men gan và/hoặc nồng độ bilirubin thỉnh thoảng cũng có thể xảy ra. 

Chán ăn, tiêu chảy, táo bón, viêm tĩnh mạch hay sốt có thể gặp nhưng hiếm hơn. 

Bệnh đa dây thần kinh, viêm phổi, giảm thị lực hay tăng phản ứng với tia xạ cũng thấy riêng lẻ. 

Có các báo cáo ghi nhận có loạn nhịp trên thất hay loạn nhịp thất, thay đổi đoạn ST và suy tim sau khi dùng ifosfamide liều rất cao và/hoặc sau khi đã điều trị trước đó hay điều trị đồng thời với anthracyclines. Trong tình huống này, một lần nữa cần nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi đều đặn điện giải, và đặc biệt thận trọng khi điều trị các bệnh nhân có tiền sử bệnh tim. Như điều trị thuốc độc tế bào nói chung, đặc biệt là các thuốc alkyl hóa, điều trị ifosfamide có nguy cơ bị các u bướu thứ phát như là di chứng muộn. Ðộc tính lên thận và đường tiểu: Viêm bàng quang xuất huyết (tiểu máu vi thể và đại thể) là biến chứng thường gặp, phụ thuộc vào liều ifosfamide sử dụng.