Bortezomib Pharmidea - Latvia

THÀNH PHẦN

Mỗi lọ Bortezomib Pharmidea bao gồm:

Hoạt chất: Bortezomib 3,5 mg.

Tá dược: Manitol 35 mg, nitrogen vừa đủ 1 viên.

DƯỢC LÝ

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Bortezomib là một chất ức chế proteasom. Nó được thiết kế đặc biệt đê ức chế hoạt tính giống chymotrypsin của proteasom 26S trong tế bào động vật có vú. Proteasom 26S là một phức hợp protein lớn làm thoái biến protein ubiquitin. Con đường ubiquitin-proteasom đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ nội bào của các protein đặc hiệu, do đó duy trì cân bằng nội mô bên trong tế bào. Ức chế của proteasom 26S ngăn chặn sự phân giải các protein đích mà có thể ảnh hưởng dòng thác tín hiệu bên trong tế bào, cuối cùng dẫn đến gây chết tế bào ung thư.

Bortezomib là chất ức chế proteasom có tính chọn lọc cao và có hồi phục. Quá trình ức chế proteasome bởi tác động lên các tế bào ung thư theo một số cách, bao gồm, thay đổi các protein điều hòa, kiểm soát tiến triển chu kỳ tế bào và kích hoạt các yếu tố hạt nhân kappa B (NF-kB). Sự ức chế proteasom dẫn tới làm ngừng chu trình tế bào và tế bào chết theo chương trình. NF-kB là một yếu tô phiên mã mà hoạt động của nó là cần thiết cho nhiều mặt của quá trình tạo khối u, bao gồm sự sống sót và tăng trưởng tế bào, sự tạo mạch, sự tương tác tế bào-tế bào, và di căn. Trong u tủy, bortezomib ảnh hưởng đến khả năng của các tế bào u tủy để tương tác với vi môi trường tủy xương.

Kinh nghiệm đã chứng minh rằng bortezomib là gây độc cho 1 loạt tế bào ung thư và tế bào ung thư nhạy cảm hơn với các ảnh hưởng tiền chết theo chương trình của chất ức chế proteasom hơn các tế bào bình thường. Bortezomib làm giảm sự phát triển khối u in vivo trong nhiều mô hình khối u tiền lâm sảng, bao gồm đau tủy.

Dữ liệu từ viro, in-vivo và các mô hình động vật với bortezomib cho thấy nó làm tăng sự biệt hóa và hoạt động của tạo cốt bào và ức chế chức năng hủy cốt bào. Những ảnh hưởng này đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đa u tủy bị ảnh hưởng bởi một bệnh hủy xương tiến triển và được điều trị băng bortezomib.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm bolus tĩnh mạch liều 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2 cho 11 bệnh nhân bị đa u tủy và giá trị độ thanh thải lớn hơn 50 ml/phút, nồng độ trong huyết tương tối đa trung bình sau liều đầu tiên của bortezomib tương ứng là 57 và 112 ng/ml. Những liều sau đó, nồng độ tối đa trung bình quan sát được trong khoảng từ 67 đến 106 ng/ml cho liều 1,0 mg/m2 và 89 đến 120 ng/ml cho liều 1,3 mg/m2.

Sau khi tiêm bolus tĩnh mạch hoặc dưới da liều 1,3 mg/m2 cho bệnh nhân bị đa u tuy (n= 14 trong nhóm tiêm tĩnh mạch, n = 17 trong nhóm tiêm đưới da), tổng nồng độ toàn thân sau khi dùng liều lặp lại (diện tích dưới đường cong cuối cùng AUCcuối) là tương đương nhau ở nhóm tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch. Nồng độ tối đa Cmax sau khi tiêm dưới đa (20,4 ng/ml) thấp hơn so với tiêm tĩnh mạch (223 ng/ml). Tỷ số trung bình nhân của AUGcuối là 0,99 và với khoảng tin cậy 90% là 80,18% -122,80%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình (Vd) của bortezomib trong khoảng từ 1659 I đến 3294 I sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn hoặc liều lặp lại 1,0 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2 cho bệnh nhân bị đa u tủy. Điều này cho thấy bortezomib phân bố rộng rãi tới các mô ngoại vi. Trong khoảng nồng độ của bortezomib 0,01 tới 1,0 pg/ml, liên kết với protein trong huyết tương người in viro trung bình là 82,9%. Liên kết của bortezomib với protein huyết tương không phụ thuộc nồng độ.

Sinh chuyển hóa

Các nghiên cứu in vivo với microsom gan người và các Isozym cytochrom P450 chỉ thị cCDNA người chỉ ra rằng bortezomib được chuyển hóa oxi-hóa chủ yếu qua enzym cytochrom P450, 3A4, 2C19, và 1A2. Con đường chuyển hóa chính là khử boron để hình thành hai chất chuyền hóa, sau đó trải qua quá trình hydroxyl hóa thành một số chất chuyên hóa. Các chất chuyển hóa của bortezomib đã được khử boron không có hoạt tính ức chế proteasom 26S.

Thải trừ

Thời gian bán thải (t ½) trung bình của bortezomib đa liều dao động trong khoảng từ 40-193 giờ.

Bortezomib được thải trừ nhanh hơn sau liều đầu tiên so với những liều tiếp theo. Độ thanh thải toàn thân trung bình tương ứng là 102 tới 112 lít/giờ đối với các liều đầu tiên tương ứng là 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2, và trong khoảng 15 - 32 lit/giờ và 18-32 lí/giờ sau khi dùng các liều tiếp tương ứng là 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2.

Các đối tượng đặc biệt

Suy gan

Ảnh hưởng của suy gan trên được động học của bortezomib đã được đánh giá trong nghiên cứu pha I trong chu kỳ điều trị đầu tiên, bao gồm 61 bệnh nhân chủ yếu với khối u rắn và các mức độ khác nhau của tổn thương gan ở mức liều bortezomib trong khoảng 0,5 dén 1,3 mg/m2.

Khi so sánh với bệnh nhân chức năng gan bình thường, suy gan nhẹ không làm thay đổi AUC của bortezomib mức liều bình thường. Tuy nhiên, giá trị AUC trung bình của bortezomib mức liều bình thường tăng khoảng 60% ở những bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng. Ở những bệnh nhân suy gan nặng hoặc vừa được khuyến cáo dùng liều khởi đầu thấp hơn và những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ.

Suy thận

Nghiên cứu dược động học được thực hiện trên những bệnh nhân với các mức độ suy thận khác nhau, được phân loại theo giá trị thanh thải creatinin (CLcr):

Bình thường (CLc, > 60 ml/phút/1,73 m2, n= 12), nhẹ (CLc; = 40-59 ml/phút/1,73 m2, n= 10), trung bình (CLe, = 20-39 ml/phút/1,73 m2, n= 9), và nặng (CLc, < 20 ml/phút/1,73 m2, n=3). Một nhóm bệnh nhân lọc máu được định liều sau khi lọc máu cũng được bao gồm trong nghiên cứu (n=18). Bệnh nhân được tiêm tĩnh mach bortezomib liều 0,7 đến 1,3 mg/m2 hai lần mỗi tuần. Nồng độ của bortezomib (Cmax và AUC mức liều bình thường) là tương đương giữa các nhóm.

Tuổi

Dược động học của bortezomIb được biếu hiện sau khi tiêm bolus tĩnh mạch hai lần một tuần liều 1.3 mg/m2 cho 104 bệnh nhi (tuổi từ 2-16) bị bệnh bạch cầu cấp tính nguyên bào lympho (ALL) hoặc bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (AML). Dựa trên phân tích dược động học dân số, độ thanh thải của bortezomib tăng cùng với sự gia tăng diện tích bề mặt cơ thể (BSA). Trung bình hình học (% CV) của độ thanh thải là 7,79 (25%) L/giờ/m2, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 834 (39%) L/m2 và nữa đời thải trừ là 100 (44%) giờ. Sau khi hiệu chỉnh ảnh hưởng của BSA, nhân khâu học khác như tuổi tác, trọng lượng cơ thể và giới tính không có tác dụng đáng kế về mặt lâm sàng về độ thanh thải của bortezomib. Độ thanh thải bình thường hóa BSA của bortezomib ở bệnh nhi là tương tự như ở người lớn.

CHỈ ĐỊNH

Bortezomib Pharmidea như một liệu pháp đơn độc hoặc kêt hợp với pegylated liposomal doxorubicin hoặc dexamethason được chỉ định điều trị đa u tủy tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành, đã nhận ít nhất 1 liệu pháp điều trị trước đó và đã trải qua hoặc không phù hợp với cấy ghép tủy.

Bortezomib Pharmidea kết hợp với mephalan và prednison được chỉ định điều trị cho bệnh nhân trưởng thành trước đó chưa được điều trị đa u tủy, không phù hợp hóa trị liệu liều cao với cây ghép tủy.

Bortezomib Pharmidea kết hợp với dexamethason, hoặc với dexamethason và thalidomid, được chỉ định điều trị cảm ứng cho bệnh nhân trưởng thành bị đa u tủy chưa được điều trị trước đó, mà đủ điều kiện cho hóa trị liệu liều cao với cây ghép tủy.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Điều trị phải được bắt đầu và sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ có trình độ va kinh nghiệm trong sử dụng các loại thuốc hóa trị liệu. Bortezomib Pharmidea phải được hoàn nguyên bởi chuyên gia y tế.

Liều dùng cho điều trị đa u tủy tiến triển (những bệnh nhân đã nhận ít nhất là 1 trị liệu)

Đơn trị liệu

Bortezomib Pharmidea được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da tại mức liều khuyến cáo 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần mỗi tuần cho 2 tuần vào các ngày 1, 4, 8, và 11 trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3 tuần được coi là 1 chu kỳ điều trị. Bệnh nhân được khuyến cáo điều trị 2 chu kỳ bortezomib sau khi xác định đáp ứng hoàn toàn. Bệnh nhân đáp ứng mà không đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn được khuyến cáo điều trị tổng cộng 8 chu kỳ của bortezomib. Các liều liên tục của bortezomib nên cách nhau ít nhất 72 giờ.

Điều chỉnh liều trong khi điều tri và bắt đầu điều trị lại cho đơn trị liệu.

Điều trị với bortezomib phải ngừng lại khi bắt bất kỳ đầu độc tính không thuộc huyết học mức độ 3 hoặc bất kỳ độc tính huyết học mức độ 4, ngoại trừ bệnh thần kinh. Khi các triệu chứng của độc tính được xử trí, điều trị với bortezomib có thể được bắt đầu lại tại mức liều giảm 25% (1,3 mg/m2 giảm xuống 1,0 mg/m2 giảm xuống 0,7 mg/m2). Nếu độc tính không được xử trí hoặc nếu xảy ra ở mức liều thấp nhất, ngừng điều trị với bortezmib phải được xem xét trừ phi lợi ích của điều trị rõ ràng vượt trội nguy cơ.

Đau thân kinh hoặc bệnh thân kinh ngoại vi

Những bệnh nhân có tiền sử bệnh thần kinh ngoại vi và/ hoặc đau thần kinh liên quan đến bortezomib được kiểm soát như trình bày trong bảng 1. Bệnh nhân tổn tại sẵn bệnh thần kinh nghiêm trọng có thể điều trị với bortezomib chi sau khi đánh giá cần thận nguy cơ/lợi ích.

Cách dùng

Bortezomib sử dụng cho tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da.

Bortezomib không được sử dụng cho các đường khác.

Dùng tiêm tủy sống sẽ dẫn đến tử vong.

Tiêm tĩnh mạch

Dung dịch hoàn nguyên bortezomib 3.5 mg được sử dụng tiêm bolus tinh mach trong 3-5 giây qua catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc ngoại biên sau đó tráng lại với dung dịch tiêm natri chlorid 9 mg/ml (0,9%).

Khoảng cách giữa các liều bortezomib liên tiếp nên ít nhất là 72 giờ.

Tiêm dưới da

Dung dịch hoàn nguyên 3,5 mg bortezomib được dùng tiêm dưới da đùi (trái hoặc phải) hoặc bụng (trái hoặc phải). Dung dịch cần tiêm dưới da 1 góc 45-90°. Vị trí tiêm nên được luân chuyển cho lần tiêm kế tiếp.

Nếu xuất hiện phản ứng tại vị trí tiêm thuốc sau khi tiêm dưới đa bortezomib, dung dich bortezormib nồng độ thấp (Bortezomib nồng độ 3,5 mg được pha loãng tới 1 mg/ml thay vi 2,5 mg/ml) có thế được dùng tiêm

Tĩnh mạch hoặc chuyển sang tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Qúa mẫn với bortezomib, boron hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh màng ngoài tim và bệnh phôi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính.

Khi bortezomib được sử dụng kết hợp với các thuốc khác, tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc đó cho chống chỉ định bổ sung.

THẬN TRỌNG

Mang thai

Không có dữ liệu lâm sàng sẵn có về phơi nhiễm với bortezomib trong khi mang thai. Khả năng gây quái thai của bortezomib vẫn chưa được khảo sát.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, bortezomib không ảnh hưởng lên sự phát triển bào thai ở chuột và thỏ ở các liều được dung nạp cao nhất ở mẹ. Những nghiên cứu trên động vật để xác định ảnh hưởng của bortezomib trên sự sinh sản và sự phát triển sau khi sinh chưa được thực hiện. Bortezomib không được sử dụng trong khi mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người mẹ cần điều trị với bortezomib. Nếu bortezomib được sử dụng trong khi mang thai, hoặc nêu bệnh nhân bắt đầu mang thai trong khi đang điều trị với bortezomib, bệnh nhân cần được thông báo những nguy hiểm tiềm an đối với thai nhi.

Thalidomid được biết là hoạt chất gây quái ở người thai người mà gây di tật bâm sinh đe dọa nghiêm trọng cuộc sống. Thalidomid chống chỉ định trong khi mang thai và ở phụ nữ có khả năng mang thai trừ khi tất các điều kiện của Thailidomid Celgene Pregnancey Prevention Programme được đáp ứng. Những bệnh nhân điều tri voi bortezomib két hop với thailidomid cần tôn trọng triệt dé chương trình tránh thai của thalidomid.

Tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của Thailidomid để biết thêm thông tin.

Cho con bú

Không được biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Bởi vì những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng có khả năng ảnh hưởng đến trẻ bú sữa mẹ, cần ngưng cho con bú trong khi điều trị với bortezomib.

Khả năng sinh sản

Những nghiên cứu trên khả năng sinh san không được thực hiện với bortezomib.

Lái xe và vận hành máy móc

Bortezomib có thê ảnh hưởng vừa phải trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bortezomib thường gây mệt mỏi, chóng mặt, đôi khi ngất, thường xuyên hạ huyết áp tư thế và giảm thị lực. Do đó, bệnh nhân phải thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Những phản ứng bất lợi nghiêm trọng được báo cáo không phổ biến trong khi điều trị với bortezomib bao gồm suy tim, triệu chứng li giải khối u, cao huyết áp động mạch phối, hội chứng tốn thương não phía sau có thể hồi phục, bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính, và bệnh thần kinh tự động hiếm gặp. Những phản ứng bất lợi được báo cáo phổbiến trong khi điều trị với bortezomib là nôn, tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, mệt, sốt, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh thần kinh ngoại vi (bao gồm cả cảm giác), đau đầu, dị cảm, giảm cảm giác ngon miệng, khó thở, phát ban, herpes zoster và đau cơ).

QUÁ LIỀU

Ở những bệnh nhân quá liều nhiều hơn gấp đôi liều khuyến cáo có liên quan với sự khởi dau cấp tính có triệu chứng hạ huyết áp và giảm tiêu cầu với dẫn đến gây tử vong.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều bortezomib. Trong các biến chứng quá liều, các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và có các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, các chất gây tăng huyết áp và co bóp cơ tim) và nhiệt độ cơ thể.

TƯƠNG KỴ

San phâm này không được trộn với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được Kb ra trong phần hướng dẫn sử dụng.

BẢO QUẢN

Bảo quản ở nhiệt độ đưới 30°C. Tránh ánh sáng.

Dung dịch sau khi pha bảo quản ở nhiệt độ 25°C trong vòng 8 giờ.

Dé xa tam tay trẻ em!