Malarone (Atovaquone, Proguanil HCl) - GlaxoSmithKline Inc. Canada

Dược lực

Proguanil là thuốc chống sốt rét.

Dược động học

Proguanil chỉ có dạng uống. Thuốc được hấp thu nhanh, nhưng còn chưa biết rõ khả dụng sinh học tuyệt đối. Sau khi uống một lần 200 mg proguanil hydroclorid, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 150 - 200 nanogam/ml sau 2 - 4 giờ. Nồng độ tương đương của các chất chuyển hóa có hoạt tính là cycloguanil 24% và chất 4 - clorophenylbiguanil (CPB) 6% so với chất mẹ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của cycloguanil đạt tối đa 50 nanogam/ml sau khoảng 6 giờ.
Nồng độ proguanil trong huyết tương bằng khoảng 20% nồng độ trong máu toàn phần vì proguanil tập trung nhiều hơn vào hồng cầu, còn nồng độ cycloguanil là chất chuyển hóa có hoạt tính thì giống nhau ở cả hai môi trường. Nồng độ proguanil và các chất chuyển hóa trong huyết tương và trong máu toàn phần giảm song song với nhau, với nửa đời thải trừ ở pha cuối khoảng 16 giờ. Proguanil liên kết với protein huyết tương khoảng 75%.
Proguanil được chuyển hóa ở gan thành cycloguanil nhờ isoenzym của cytochrom P450. Khả năng chuyển hóa này thay đổi rất lớn tùy theo cá thể. Số người chuyển hóa proguanil chậm ở các chủng tộc người da trắng (khoảng 3%) thấp hơn so với số người chuyển hóa chậm ở châu Á (20%) và ở châu Phi (ở Kenya 35%). Ở những người chuyển hóa chậm, sự khác biệt chuyển hóa này có thể có ý nghĩa lâm sàng. Dự phòng sốt rét bằng proguanil có thể không hiệu lực ở những người này vì họ không đạt được nồng độ điều trị đầy đủ của cycloguanil, ngay cả khi dùng nhiều liều. Tuy vậy cho tới nay chưa có nghiên cứu đầy đủ nào khẳng định vấn đề này.
Có từ 40 - 60% proguanil đào thải qua nước tiểu, trong đó 60% là dạng không biến đổi và 30% là dạng chuyển hóa cycloguanil có hoạt tính.
Dược động học của thuốc ở trẻ em vẫn còn chưa biết rõ.

Tác dụng

Proguanil là một dẫn chất biguanid, có hiệu quả cao chống lại thể tiền hồng cầu của Plasmodium falciparum, nên thích hợp cho phòng bệnh. Proguanil cũng có tác dụng trên giai đoạn hồng cầu (diệt thể phân liệt) của tất cả các loại ký sinh trùng sốt rét, nhưng hiệu quả quá chậm nên không được dùng để trị bệnh. Proguanil ngăn chặn hình thành các thoa trùng ở muỗi nên chặn được bệnh sốt rét lan truyền. Thuốc tác động thông qua chất chuyển hóa có hoạt tính là cycloguanil. Thuốc tác dụng do ức chế enzymdihydrofolat-reductase. Sự ức chế này làm giảm acid folic là một yếu tố cần thiết cho sự tổng hợp acid nucleic và protein của ký sinh trùng.
Hồi cứu cho thấy tác dụng phòng ngừa của proguanil đạt được 50 - 90%. Tỷ lệ phòng ngừa cao hơn (trên 90%) đạt được nếu phối hợp với cloroquin.
Cũng như hầu hết các thuốc chống sốt rét khác, hiệu quả của proguanil giảm là do kháng thuốc phát triển. P. falciparum kháng thuốc xảy ra ở tất cả các vùng có bệnh lưu hành kể cả châu Phi. P. vivax và P. malariae kháng thuốc ít hơn, nhưng đã thấy có những chủng kháng thuốc ở Malaysia, Indonesia và Ðài Loan. Kháng chéo một phần cũng xảy ra với các thuốc kháng folat khác, đặc biệt là với pyrimethamin.

Chỉ định

Phối hợp với cloroquin để dự phòng sốt rét do P. falciparum ở những vùng có tần số kháng thuốc thấp.
Nhiều nghiên cứu chỉ rằng, cả cloroquin lẫn proguanil, nếu dùng đơn độc đều không có tác dụng bảo vệ thỏa đáng chống sốt rét do P. falciparum. Hiệu quả dùng phối hợp cloroquin và proguanil thực tế cũng kém, đặc biệt ở những vùng đa kháng thuốc. Tuy nhiên, những nghiên cứu dùng proguanil phối hợp với sulfonamid để phòng sốt rét ở Thái Lan đã thu được kết quả đáng khích lệ.
Proguanil thường được dùng khi không thể dùng bất kỳ một thuốc chống sốt rét nào khác.

Liều lượng - cách dùng

Không dùng proguanil để điều trị sốt rét.

Phòng bệnh

Người lớn: 200 mg/ngày (2 viên nén).

Trong trường hợp suy thận, liều dùng tùy theo độ thanh thải creatinin: trên 60 ml/phút/1,73 m2: 200 mg/ngày một lần; 40 - 59 ml/phút/1,73 m2: 100 mg/ngày một lần; 20 - 30 ml/phút/1,73 m2: 100mg/ 2 ngày một lần; 10 - 19 ml/phút/1,73 m2: 50 mg/ 2 ngày một lần; dưới 10 ml/phút/1,73 m2: 50 mg/ tuần một lần.

Trẻ em: Có nhiều phác đồ khác nhau. Nhưng Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo dùng 3 mg /kg/ngày hoặc:

Dưới 1 tuổi: 25 mg; 1 - 4 tuổi: 50 mg; 5 - 8 tuổi: 75 mg; 9 - 12 tuổi: 100 mg; trên 12 tuổi: 200 mg.

Với trẻ nhỏ có thể tán nhỏ viên thuốc và cho uống với sữa, hoặc nước đường, mật ong...

Uống thuốc với nước sau bữa ăn, vào một thời gian nhất định trong ngày.

Những người không có miễn dịch đến vùng có bệnh lưu hành nên bắt đầu dùng thuốc ít nhất 24 giờ trước khi đến. Trong thời gian ở đó phải dùng thuốc hàng ngày, và khi đã rời khỏi vùng có sốt rét lưu hành, phải uống thuốc thêm ít nhất 4 tuần nữa. Tuy nhiên, sau khi đánh giá lại hiệu quả của proguanil, ở Thụy Ðiển đã khuyến cáo người lớn chỉ cần dùng ngày 100 mg và tiếp tục 1 tuần sau khi rời khỏi vùng bệnh lưu hành.

Ở vùng nghi ngờ hoặc chắc chắn Plasmodium đã kháng thuốc, cần có lời khuyên của thầy thuốc về cách dùng thuốc phòng cho thích hợp. Lợi ích phòng sốt rét cho những người đã được miễn dịch một phần còn đang tranh luận. Tuy nhiên, cần dùng thuốc phòng nếu có nguy cơ mắc bệnh.

Tác dụng phụ

Proguanil dung nạp tốt khi dùng liều quy định và sẽ không gây tác dụng có hại nếu chức năng thận bình thường.

Thường gặp:

Tiêu hóa: Khó chịu nhẹ ở vùng thượng vị, viêm niêm mạc.

Hiếm gặp:

Tiêu hóa: Viêm miệng.

Da: Các phản ứng da.

Máu: Ðộc tính với máu ở người bệnh bị tổn thương thận nặng.

Bộ phận khác: Rụng tóc.

Lưu ý: Dùng thuốc theo chỉ định của bác sĩ.