Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh Still (Adult Onset Still’s Disease)

Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh Still (Adult Onset Still’s Disease)

TS BS Nguyễn Đình Khoa

PGS TS BS Lê Anh Thư

ĐẠI CƯƠNG

Bệnh Still, hay còn gọi là bệnh Still khởi phát ở người lớn (Adult-Onset Still’s Disease, AOSD), là một bệnh lý viêm có tính chất đa hệ thống, với các biểu hiện chủ yếu là sốt cao thành cơn kéo dài, ban da, đau khớp/viêm khớp và tăng bạch cầu. 

Chẩn đoán  bệnh Still chủ yếu dựa vào bệnh cảnh lâm sàng và sau khi đã loại trừ những bệnh lí khác có các triệu chứng lâm sàng tương tự, đặc biệt là những bệnh ác tính và nhiễm trùng.

Đây là một bệnh tương đối hiếm gặp; tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 0,2-1/100.000 dân. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam và nữ là tương tự nhau. Bệnh có thể khởi phát ở bất kỳ lứa tuổi nào, song hay gặp nhất là trong độ tuổi 15-45.

Mã bệnh (ICD-10):  M06.1

NGUYÊN NHÂN, BỆNH SINH

Nguyên nhân của bệnh Still chưa rõ, có thể có vai trò của yếu tố nhiễm trùng và di truyền. Về mặt bệnh sinh học, các cytokine viêm, như IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, INF-γ, đóng vai trò quan trọng; chúng hoạt hóa các đại thực bào và tế bào giết tự nhiên (Natural Killer – NK) dẫn đến kích thích tế bào limpho B sản sinh các IgG2a và hoạt hóa đáp ứng miến dịch qua trung gian tế bào.

CHẨN ĐOÁN

Các công việc chẩn đoán: 

Lâm sàng:

Điển hình, bệnh khởi phát bằng tình trạng viêm họng (~50-70%) sau đó nhiều ngày hoặc nhiều tuần xuất hiện những cơn sốt cao điển hình, kèm theo ban đặc hiệu trên da, đau khớp và các triệu chứng toàn thân khác như mệt mỏi nhiều, sụt cân, chán ăn.

Sốt: (~95%), thường kéo dài nhiều tuần trước khi được chẩn đoán. Thường sốt cao >39^oC, thành cơn hàng ngày hoặc cách ngày, thường vào chiều tối, có thể kèm theo rét run, vã mồ hôi. Biểu hiện đặc trưng của sốt trong bệnh này là nhiệt độ trong ngày thường trở về bình thường (khác với nhiễm khuẩn mạn tính nhiệt độ thường vẫn trên mức bình thường giữa các cơn sốt). 

Ban da: (~70%), điển hình ban da dạng chấm, có màu hồng cá hồi, xuất hiện bất kì vị trí nào trên thân người và tứ chi, song hiếm khi ở vùng mặt, gan chân, gan tay. Ban thường xuất hiện và tồn tại trong thời gian có cơn sốt cao và biến mất khi hết sốt. Ban có thể hơi ngứa và có thể xuất hiện ở vùng da bị gãi (hiện tượng Koebner). Ở một số bệnh nhân, ban da có thể không điển hình.

Đau khớp và viêm khớp: (~65-100%), đau khớp là dấu hiệu thường gặp, song viêm khớp thực sự có thể xuất hiện muộn. Ban đầu thường chỉ có đau khớp, đau cơ nhiều mà không có dấu hiệu của viêm màng hoạt dịch rõ ràng, nhưng dần dần có thể tiến triển đến viêm khớp. Viêm khớp ban đầu thường nhẹ, vài khớp, tạm thời, song có thể trở nên dai dẳng, nhiều khớp, đối xứng. Viêm khớp ở các khớp lớn như háng, gối, cổ chân, vai và cổ tay thường gặp hơn là ở các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Viêm khớp phá hủy xuất hiện ở ~20% bệnh nhân. Bệnh có thể gây hậu quả dính các khớp cổ bàn tay, cột sống cổ. 

Các triệu chứng khác: Gan to (~40-50%), lách to (~45-50%), hạch to, viêm màng phổi (~26%), màng ngoài tim(~24%).

Cận lâm sàng:   

Tăng tốc độ máu lắng (~95-100%)

Tăng bạch cầu: Hầu hết bệnh nhân có bạch cầu máu tăng cao (thường >15.000/mm³), trên 80% là bạch cầu đa nhân trung tính (<2% bênh nhân có giảm bạch cầu).

Tăng số lượng tiểu cầu

Thiếu máu trong bệnh lí mạn tính

Tăng CRP, tăng nồng độ bổ thể, hạ albumin máu

Tăng ferritin máu (>1000 mg/ml, ~70% bệnh nhân tăng>3000 mg/mL), trong đó glycosylated ferritin thường <20%.

Rối loạn chức năng gan: Tăng SGOT/SGPT thường gặp (75%), đa phần nhẹ, không đặc hiệu - ANA, RF âm tính ở hầu hết bệnh nhân

Chẩn đoán xác định:  

Có nhiều bộ tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau, sau đây là 2 trong số những bộ tiêu chuẩn Yamaguchi được sử dụng tương đối rộng rãi.

a. Tiêu chuẩn Yamaguchi (1992)	b. Tiêu chuẩn Fautrel (2002)
Các tiêu chuẩn chính: Sốt ≥39°C, thành cơn, kéo dài ≥1 tuần Đau khớp do viêm khớp kéo dài ≥2 tuần Ban da điển hình Tăng bạch cầu ≥10.000/mm3 (≥80% là BC hạt) Các tiêu chuẩn phụ:  Viêm họng Hạch to xuất hiện gần đây Gan to hoặc lách to Bất thường chức năng gan ANA và RF âm tính Tiêu chuẩn loại trừ: Nhiễm trùng, Bệnh ác tính, Các bệnh khớp khác	Các tiêu chuẩn chính: Sốt cao ≥39oC Đau khớp Ban đỏ da tạm thời Viêm họng Bạch cầu đa nhân trung tính ≥80% Glycosylated ferritin ≤20% Các tiêu chuẩn phụ: Ban dạng chấm nốt Tăng bạch cầu ≥10.000/mm3
Chẩn đoán xác định đòi hỏi ít nhất 5 tiêu chuẩn, trong đó có 2 tiêu chuẩn chính và có tiêu chuẩn loại trừ (độ nhạy: 96,2%; độ đặc hiệu: 92,1%).	Chẩn đoán xác định đòi hỏi phải có ≥4 TC chính hoặc 3 TC chính + 2 TC  phụ (độ nhạy 80,6%, độ đặc hiệu 98,5%).

Chẩn đoán phân biệt: 

Các bệnh khớp và tự miến khác: SLE, bệnh mô liên kết hỗn hợp, thấp khớp cấp, viêm khớp phản ứng, viêm khớp dạng thấp, viêm mạch, các hội chứng viêm tự phát, các bệnh u hạt…

Các bệnh nhiễm trùng: virus, vi khuẩn, ký sinh trùng

Các bệnh ác tính: bạch cầu cấp, u limpho, bệnh ác tính khác

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị:

Với các thể nhẹ, giai đoạn sớm có thể dùng các thuốc kháng viêm không steroid. 

Đa số bệnh nhân đòi hỏi phải dùng corticosteroid

Thể nặng, ít đáp ứng với corticoid, hoặc có viêm khớp mạn tính nên xem xét sử dụng các thuốc điều trị cơ bản DMARD và/hoặc các chế phẩm sinh học.

Các biện pháp điều trị nên được tiếp tục cho đến khi các xét nghiệm chứng tỏ đã hết viêm và không còn biểu hiện bệnh trên lâm sàng, sau đó các thuốc được giảm liều dần để duy trì sự lui bệnh với liều thấp nhất có thể. Các thuốc DMARD nên tiếp tục thêm ít nhất 1 năm sau khi đã hết bệnh, sau đó có thể xem xét ngưng mọi loại thuốc.

Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID):

Ở giai đoạn sớm có thể giúp khống chế các triệu chứng đau khớp và sốt, tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng thấp và nên thận trọng do nguy cơ làm tăng men gan, nhiễm độc gan, đặc biệt là aspirin.

Corticosteroid: 

Corticosteroid giúp khống chế viêm khớp, khống chế các biểu hiện đe dọa tính mạng và các triệu chứng toàn thân khác, đặc biệt trong những đợt tiến triển.

Liều ban đầu có thể tương đối cao (~0,5-2 mg/kg), giảm liều dần trong vòng vài tháng và để duy trì bệnh ổn định có thể phải dùng liều thấp kéo dài vài năm. Trong một số trường hợp kháng trị, liều bolus (pulse) của methylprednisolone có thể có hiệu quả.

Các thuốc điều trị cơ bản, làm thay đổi bệnh (DMARD):

Được chỉ định khi bệnh nhân có tình trạng viêm khớp dai dẳng, kéo dài; hoặc không đáp ứng với NSAID và corticoid, nhằm mục đích làm lui bệnh và hạn chế việc sử dụng corticosteroid.

Methotrexate: tình trạng viêm khớp thường đáp ứng tốt với methotrexate, cách dùng và liều lượng tương tự như trong điều trị viêm khớp dạng thấp.

Sulfasalazine có tỷ lệ tác dụng phụ cao trên bệnh nhân bị bệnh Still cho nên không nên dùng.

Các thuốc khác: cyclosporin, azathioprine, cyclophosphomide, globulin miến dịch (IVIg), v.v có thể xem xét trong những ca kháng với các thuốc điều trị trên.

Các chế phẩm sinh học:

Được sử dụng khi bệnh nhân đáp ứng ít hoặc không đáp ứng với corticoid và/hoặc DMARD. Có thể dùng một trong các chế phẩm sau:

Thuốc ức chế IL-1 (anakinra): thường rất có hiệu quả trong bệnh Still

Các thuốc ức chế TNF-α: etanercept, infliximab, adalimumab

Thuốc ức chế IL-6: tocilizumab 

Các chế phẩm sinh học khác: rituximab

THEO DÕI, TIÊN LƯỢNG

Diễn biến bệnh rất khác nhau tùy từng bệnh nhân: ~1/4-1/3 lui bệnh hoàn toàn trong vòng 1 năm sau một thời gian bị bệnh; 1/3 có nhiều đợt tái phát sau đợt bị bệnh đầu tiên và có tình trạng lui bệnh giữa các đợt tái phát; số còn lại tiến triển dai dẳng, liên tục, viêm khớp mạn tính.

Cần theo dõi lâm sàng, CTM, bilan viêm, chức năng gan định kỳ, cũng như các tác dụng phụ của thuốc. Loãng xương, hoại tử xương vô khuẩn có thể là hậu quả của việc sử dụng corticosteroid kéo dài. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Schlesinger P. Adult Still’s disease. Curent Rheumatology Diagnosis & Treatment. 2^nd edition, The McGraw-Hill Companies, 2007

Bagnari  V, Colina M, Ciancio G, et al. Adult-onset Still’s disease. Rheumatol Int. 2010; 30:855–862

Kontzias A, Efthimiou P. Adult-onset Still's disease: pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic advances. Drugs. 2008;68(3):319-37.

Efthimiou P, Kontzias A, Ward CM, Ogden NS. Adult-onset Still's disease: can recent advances in our understanding of its pathogenesis lead to targeted therapy? Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(6):328-35.

Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 2006;65:564–572.

Fitzgerald AA, Leclercq SA, Yan A, Homik JE, Dinarello CA. Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still's disease. Arthritis Rheum. 2005;52:1794.

Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY, Wen MC. Predominance of Th1 cytokine in peripheral blood and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still's disease. Arthritis Rheum Dis. 2004;63:1300.

Fautrel B, Zing E, Golmard JL et al. Proposal for a new set of classification criteria for adultonset still disease. Medicine. 2002;8:194–200

Jung JH, Jun JB, Yoo DH et al High toxicity of sulfasalazine in adult-onset Still’s disease. Clin Exp Rheumatol. 2000;18:245–248

Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH, et al. Epidemiology of adult Still's disease: estimate of the incidence by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis. 1995;54:587.

Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T et al Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol.1992;19:424– 430.