Sử dụng procalcitonin trên bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới

Sử dụng procalcitonin trên bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới

Chanu Rhee,MD, MPH, Michael K Mansour, MD, PhD

Dịch: BS Nguyễn Hoàng Lộc

GIỚI THIỆU

Procalcitonin là một chỉ dấu sinh học máu giúp phân biệt tình trạng nhiễm khuẩn với các nguyên nhân khác của viêm hoặc nhiễm. Ở những bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới, Procalcitonin có thể góp phần để hướng dẫn điều trị kháng sinh và làm rõ hơn các chẩn đoán chưa được rõ ràng. Những nghiên cứu về Procalcitonin đang ngày càng nhiều hơn, và các tiếp cận để sử dụng procalcitonin sẽ thay đổi tùy vào từng bệnh viện và từng chuyên gia.

Bài hôm nay sẽ giúp nhìn lại vai trò của Procalcitonin trong việc đánh giá và quản lý người trưởng thành với nhiễm trùng hô hấp dưới bao gồm: viêm phổi, viêm phế quản cấp và đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

LÝ DO SỬ DỤNG (RATIONALE OF USE)

Việc giảm sử dụng kháng sinh cho những nhiễm trùng hô hấp dưới là một ưu tiên toàn cầu. Nhiễm trùng hô hấp dưới là một trong các nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến kê toa kháng sinh. Ước tính có từ 30-85% của những toa thuốc này là không cần thiết hoặc không thích hợp. Và chưa nói là khi được chỉ định, liệu trình điều trị còn vượt quá thời gian khuyến cáo. 

Sự lạm dụng kháng sinh một phần là vì lý do khó chẩn đoán được nhiễm trùng hô hấp dưới này là do virus hay vi khuẩn. Một phần đáng kể các nguyên nhân nhiễm trùng hô hấp dưới là do virus và không cần phải điều trị kháng sinh. Dĩ nhiên, các triệu chứng cơ năng và thực thể của nhiễm trùng do vi khuẩn và virus thì khá giống nhau, và thường không thể phân biệt chỉ dựa vào lâm sàng. Các xét nghiệm vi sinh có thể hữu ích đấy, nhưng kết quả cấy hay phương pháp khác, thường sẽ mất đến vài ngày, và thêm nữa là trong nhiều trường hợp, bệnh nguyên sau đó vẫn không được xác định. 

Procalcitonin có một giá trị giúp phân biệt tốt giữa nhiễm vi khuẩn và virus, kết quả xét nghiệm có thể chỉ mất vài giờ hoặc ít hơn. Trên nhiều bệnh nhân viêm phổi cộng đồng, Procalcitonin đạt độ chính xác tới 65-70% trong việc giúp phân biệt nhiễm vi khuẩn hay virus. Khi được kết hợp sử dụng cùng với lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới, procalcitonin trong một vài nghiên cứu đã cho thấy giảm 25-50% việc sử dụng kháng sinh không cần thiết với không tăng tỷ lệ tàn phế hay tử vong.

SINH HỌC PROCALCITONIN (BIOLOGY PROCALCITONIN)

Tổng hợp

Các con đường tân tạo Procalcitonin sẽ khác nhau tùy vào những trạng thái viêm khác nhau. Khi không có hiện tượng viêm hệ thống, tân tạo procalcitonin  tại những tế bào thần kinh-nội tiết của tiết giáp (thyroid neuroendocrine cells) bị hạn chế, và protein không được giải phóng vào máu cho đến khi nó chuyển được thành dạng trưởng thành của nó, Calcitonin. Do đó, khi xét nghiệm, Procalcitonin cơ bản là sẽ không được phát hiện ở người khỏe mạnh.

Khi viêm hệ thống bị gây ra bởi vi khuẩn, sẽ gây ra tăng tổng hợp procalcitonin ở các mô gần đó và tiếp theo là phóng thích và dòng máu. Những yếu tố kích thích (triggers) tổng hợp đã được biết bao gồm:  những độc tố của vi khuẩn, như nội độc tố, và những cytokin bao gồm TNF-alpha (tumor necrosis factor), interleukin-1-beta, và interleukin-6. Ngược lại, tân tạo procalcitonin sẽ không gây ra bởi hầu hết các trường hợp nhiễm virus. Một lượng ít các trường hợp nhiễm virus cũng gây tăng procalcitonin là do việc phóng thích các cytokin khi nhiễm virus, ức chế TNF-alpha, như là interferon-gamma.

Không phải tất cả các trường hợp nhiễm vi khuẩn đều gây tăng Procalcitonin, hoặc tăng cùng ở một mức độ như nhau. Kinh điển, các vi khuẩn như Streptococcus pneumoniae hoặc Haemophilus influenzae sẽ gây tăng Procalcitonin mạnh hơn các chủng không điển hình. Nhiễm nấm như Pneumocystis jirovecii và Candida species, và ký sinh trùng như malaria cũng đã được báo cáo gây tăng procalcitonin.

Các nguyên nhân gây viêm hệ thống không do nhiễm trùng, như: sốc, chấn thương, phẫu thuật, bỏng và bệnh thận mạn cũng có thể gây ra việc tao Procalcitonin nhưng ít hơn so với nhiễm vi khuẩn.  Động học – Procalcitonin có thể sẽ tăng sau 2-4 giờ kể từ một kích thích của viêm, kinh điển là sẽ đạt đỉnh sau 24-48 giờ. Nồng độ đỉnh sẽ có liên quan rất chặt chẽ với độ nặng của nhiễm trùng, nồng độ đạt cao hơn đã được quan sát thấy ở những ca nhiễm khuẩn huyết hay sốc nhiễm khuẩn so với những ca đơn thuần chỉ là viêm phổi không biến chứng hoặc nhiễm trùng khu trú ở một vị trí khác. 

Với việc điều trị tốt ổ viêm, nồng độ procalcitonin sẽ giảm nhanh chóng. Sau khi đã chạm đỉnh, nồng độ Procalcitonin sẽ giảm 50% mổi 1-1.5 ngày. Nếu ổ viêm vẫn tiếp diễn, tổng hợp

Procalcitonin vẫn cứ diễn ra, và lúc này nồng độ đo được sẽ bình nguyên (tức là đi ngang). Động học nêu trên sẽ thay đổi trên những bệnh nhân có chức năng thận bị rối loạn.

SỬ DỤNG PROCALCITONIN TRÊN LÂM SÀNG

Procalcitonin có thể được sử dụng như một công cụ bổ trợ trên lâm sàng để hướng dẫn sử dụng kháng sinh hay làm rõ hơn các chẩn đoán còn chưa rõ ràng ở những bệnh nhân đã biết hay còn nghi ngờ nhiễm trùng hô hấp dưới. Dĩ nhiên, nhiều nghiên cứu đang được thục hiện, tiếp cận sử dụng Procalcitonin như thế nào sẽ thay đổi tùy theo các chuyên gia, và đây cũng là xét nghiệm mà không phải bệnh viện nào cũng có sẵn. 

Lợi ích lớn nhất của Procalcitonin là hướng dẫn việc ngưng kháng sinh sớm ở những bệnh nhân viêm phổi cộng đồng (CAP). Việc ngưng kháng sinh dựa trên chỉ số ngưỡng Procalcitonin đã được nêu trong vài nghiên cứu, là giảm việc sử dụng kháng sinh và cũng không gây ra hậu quả gì nặng nề. Trong hầu hết các trường hợp khác, dĩ nhiên, chúng tôi sẽ phân tích kỹ hơn về nồng độ procalcitonin (vd: cao, thấp, đang tăng hay đang giảm), đặt giá trị của nó ngang bằng với giá trị các cận lâm sàng khác.

Trong tất cả các tình huống, bác sĩ lâm sàng nên biết về giới hạn của xét nghiệm này, bao gồm các yếu tố không nhiễm trùng mà vẫn cứ gây tăng hoặc giảm Procalcitonin (bảng 2) . Dĩ nhiên, nồng độ của Procalcitonin sẽ thay đổi tùy vào loại bệnh nguyên. Tất cả các quyết định muốn ngừng kháng sinh đều phải kết hợp với lâm sàng, lưu ý rằng, nhiễm khuẩn cần phải điều trị kháng sinh kéo dài bất kể nồng độ Procalcitonin ra sao đi nữa. (ví dụ: viêm phổi cộng đồng  biến chứng nhiễm khuẩn máu do S.aureus)

Bảng 2: Ảnh hưởng của các yếu tố vi sinh và lâm sàng trên mức độ Procalcitonin

	Tăng >0.25 ng/ml	Không tăng hoặc tăng <0.25 ng/ml
Nhiễm trùng
Vi khuẩn
Nhiễm khuẩn hô hấp chủng điển hình	Hầu hết
Nhiễm khuẩn hô hấp chủng không điển hình	Legionella spp	Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
Mycobacteria	Mycobacteria spp	Mycobacteria spp
Vi khuẩn khác	Orientia tsutsugamushi (scrub typhus)	European Borrelia spp (Lyme borreliosis)
Virus
	Không có báo cáo thấy	Tất cả các báo cáo thấy
Nấm
	Candida spp	Aspergillosis Coccidioidomycosis Mucormycosis
Ký sinh trùng
	Plasmodium spp (malaria)
Các bệnh trung gian nhiễm độc	Bệnh do Clostridioides difficile nặng Ngộ độc nấm	Clostridioides difficile xâm nhập
Các stress sinh lý nặng	Phỏng Chấn thương Phẫu thuật Thiếu máu ruột Viêm tụy cấp Xuất huyết nội sọ Nhồi máu não Sốc của bất kỳ (nhiễm trùng, mất máu, tim, phản vệ)
Các rối loạn và bệnh khớp tự miễn	Bệnh Kawasaki	Bệnh Gout hoặc giả Gout Viêm ruột Ban đỏ hệ thống Viêm khớp dạng thấp Bệnh Still Viêm động mạch thái dương Hội chứng Behçet
Các bệnh lý ác tính	Ung thư tuyến giáp dạng nhú Ung thư phổi với loại tế bào thần kinh – nội tiết	Lymphoma Sarcoma Ung thư tụy Carcinoma tế bào thận
Các bệnh đồng mắc	Renal insufficiency
Thuốc	Alemtuzumab (CD52 antibody) Granulocyte truyền Interleukin 2 Rituximab (anti-CD20 antibody) T-cell kháng thể	Glucocorticoids

Định hướng điều trị kháng sinh

           Viêm phổi cộng đồng

Chúng tôi đo Procalcitonin để quyết định khi nào ngưng điều trị kháng sinh trên những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ CAP. Nhìn chung, chúng tôi sẽ ghi nhận mức Procalcitonin được lấy vào thời điểm chẩn đoán ban đầu, sau đó, làm lại xét nghiệm mổi 1-2 ngày, tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh. Chúng tôi quyết đinh có tiếp tục kháng sinh hay không dựa trên liệu trình điều trị của bệnh nhân, bệnh nguyên nghi ngờ, chuỗi kết quả procalcitonin, và những kết quả xét nghiệm vi sinh.

Cơ bản là chúng tôi không sử dụng kết quả xét nghiệm procalcitonin để báo cho họ biết rằng chúng tôi sẽ khởi trị kháng sinh với họ.

Với những bệnh nhân nặng, kháng sinh kinh nghiệm không nên bị trì hoãn

Mặc dù, hầu hết các bệnh nhân CAP ổn định trên lâm sàng nên được nhận kháng sinh kinh nghiệm, một vài chuyên gia sẽ tạm không dùng kháng sinh trên những bệnh nhân nguy cơ thấp đã được chọn lọc kỹ, với mức procalcitonin thấp khi mà một tình trạng nhiễm virus bị nghi ngờ nhiều hơn, và những bệnh nhân này sẽ được theo dõi sát. Tiếp cận của chúng tôi dựa trên nghiên cứu lớn, ủng hộ cho việc sử dụng procalcitonin để quyết định việc sử dụng kháng sinh. Trong một nghiên cứu phân tích hơn 6000 bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới bất kỳ loại nào, so sánh nhóm sử dụng phác đồ có ứng dụng procalcitonin với nhóm điều trị theo chuẩn. Người ta nhận thấy rằng có một sự giảm mạnh việc sử dụng kháng sinh đồng thời cũng không dẫn đến hậu quả nghiêm trọng nào trong nhóm sử dụng phác đồ ứng dụng procalcitonin. Trong nghiên cứu phân tích tập hợp con, 2910 bệnh nhân với CAP, phác đồ ứng dụng procalcitonin giảm số ngày sử dụng kháng sinh trung bình 2.9 ngày so với nhóm điều trị tiêu chuẩn (7.5 versus 10.4 days, 95% CI -2.02 to -2.87). Không có một sự khác biệt rõ rệt nào về tiên lượng tử vong, thời gian nằm viện, thất bại điều trị hoặc các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh. Khi dùng phác đồ ứng dụng procalcitonin, giảm nhiều nhất trong việc sử dụng kháng sinh là từ việc thời điểm ngưng kháng sinh sớm, hơn là rút ngắn thời gian khởi trị kháng sinh.

Tiếp cận của chúng tôi cũng tương tự như các hướng dẫn của 2 hội American Thoracic Society (ATS) and Infectious Diseases Society of America (IDSA), không khuyến cáo sử dụng kết quả procalcitonin để quyết định khởi trị hay tiếp tục điều trị kháng sinh ở bệnh nhân với CAP. Những hướng dẫn đề xuất rằng, sử dụng chuỗi kết quả Procalcitonin sẽ giúp ích nhất thời gian bệnh nhân nằm viện với CAP quá 5-7 ngày. Hướng dẫn cũng đề xuất rằng giá trị procalcitonin thấp có thể giúp định hướng việc ngưng kháng sinh sớm trên những bệnh nhân mà đã sớm ổn định lâm sàng, có test cúm dương và không có bằng chứng của nhiễm khuẩn. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, điều này cũng có thể áp dụng với những loại virus hô hấp khác.

Những bệnh nhân ổn định trên lâm sàng

Ngưng kháng sinh

Chúng tôi sử dụng ngưỡng procalcitonin sau đây, đi cùng với các đánh giá lâm sàng, để định hướng việc ngưng kháng sinh trên những bệnh nhân lâm sàng ổn định:

Với những bệnh nhân mà mức Procalcitonin <0.25 ng/mL hằng định, mà những bệnh nhân này chẩn đoán ban đầu với CAP không rõ ràng và một chẩn đoán thay thế đã được thành lập (vd như suy tim sung huyết), nhìn chung là chúng tôi sẽ ngưng kháng sinh.

Với những bệnh nhân mà mức Procalcitonin <0.25 ng/mL, mà khả năng cao là họ nhiễm virus hoặc một hội chứng không nhiễm khuẩn (dựa trên bệnh sử và các kết quả xét nghiệm), nhìn chung chúng tôi ngưng kháng sinh. Giá trị Procalcitonin thấp mà nói là có thể đồng mắc vi khuẩn thì không chắc chắn.

Với những bệnh nhân CAP do nhiễm khuẩn đã biết hoặc còn nghi ngờ, mà đã nhận được phác đồ điều trị kháng sinh thích họp với ít nhất là 05 ngày, chúng tôi cân nhắc ngưng kháng sinh với những bệnh nhân đã có cải thiện lâm sàng và giá trị Procalcitonin <0.25 ng/mL. Dĩ nhiên, để ngưng kháng sinh thì không cần

Procalcitonin phải chạm ngưỡng <0.25 ng/mL, chỉ cần đánh giá lâm sàng thôi là đủ để quyết định ngưng kháng sinh ở những ca viêm phổi đã ổn trên lâm sàng.

Với những bệnh nhân CAP do nhiễm khuẩn đã biết hoặc còn nghi ngờ với mức procalcitonin đang giảm nhưng vẫn còn lớn hơn _≥ 0.25 ng/mL, nhìn chung chúng tôi vẫn tiếp tục dùng kháng sinh. Việc giảm dần của procalcitonin thể hiện đã có đáp ứng với điều trị kháng sinh. Dĩ nhiên, như đã nêu ở trên, việc ngưng kháng sinh không đòi hỏi việc procalcitonin phải <0.25 ng/mL. Chỉ cần đánh giá lâm sàng là đã đủ.  

Với những bệnh nhân mà giá trị Procalcitonin ngày càng tăng, hoặc không có dấu hiệu giảm với điều trị kháng sinh, chúng tôi sẽ đánh giá liệu rằng có tiếp tục hay đổi sang liệu pháp kháng sinh khác, dựa trên từng cá thể và xem xét cân nhắc các nguyên nhân khác có thể gây tăng Procalcitonin  (bảng 2). Với những bệnh nhân đã xác định hoặc còn nghi ngờ CAP mà không có cải thiện lâm sàng, giá trị

Procalcitonin cứ cao dai dẳng hoặc cứ tăng dần sẽ báo hiệu một tiên lượng kém hoặc cho thấy một tình trạng nhiễm trùng không kiểm soát.  

Ngưỡng tối ưu để ngưng kháng sinh không được quyết định chính xác là bao nhiêu. Vài chuyên gia sử dụng một ngưỡng thấp hơn, điển hình là 0.1 ng/mL khi quyết định ngưng kháng sinh. Những yếu tố khác được cân nhắc thêm là tốc độ giảm và ngưng kháng sinh khi giá trị Procalcitonin giảm lớn hơn 80% giá trị lúc nó đạt đỉnh. Các tiếp cận sau này thường hầu hết sử dụng khi giá trị procalcitonin  >5 ng/mL và khoảng thời gian để nó giảm xuống mức <0.25 ng/mL, nhưng đôi khi khoảng thời gian ấy vượt quá khoảng thời gian điều trị kháng sinh khuyến cáo.

Ngưỡng Procalcitonin đã tăng trong hầu hết các nghiên cứu thực nghiệm bắt nguồn từ các điều trị kháng sinh và nhập viện dựa vào procalcitonin hướng dẫn với những bệnh nhân trong nghiên cứu nhiễm trùng hô hấp dưới (ProHOSP). Trong nghiên cứu này, 1359 bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới đã được ngẫu nhiên chia vào nhóm điều trị có ứng dụng procalcitonin và nhóm điều trị tiêu chuẩn. Các bác sĩ lâm sàng trong nhóm Procalcitonin được cho phép xé rào để khởi trị kháng sinh ngày khi bệnh nhân với mất ổn định về hô hấp hoặc huyết động, với viêm phổi do Legionella pneumophila, hoặc với những yếu tố nguy cơ khác có thể dẫn đến hậu quả xấu bất kể mức procalcitonin lúc đó như thế nào. Trong số 925 bệnh nhân CAP, thời gian điều trị kháng sinh trung bình đã giảm 30% (95% CI -37.6 to -26.9), đi kèm theo là không có sự khác biệt gì rõ rệt trong các biến cố nặng. Phần trăm số bác sĩ vẫn bám được phác đồ có Procalcitonin là 90%. 

Ngược lại, nghiên cứu ở các bang của Mỹ (ProACT), đã kết nạp vào nghiên cứu bất cứ bệnh nhân nào vào khoa cấp cứu với nghi ngờ nhiễm trùng hô hấp dưới, bao gồm cả CAP, và sử dụng phác đồ tương tự như nghiên cứu ProHOSP, họ không ghi nhận giảm trong việc sử dụng kháng sinh. Kết quả này có thể là do tăng sự hiểu biết của bác sĩ về kê kháng sinh phù hợp và liệu trình điều trị ngắn hơn ở các bệnh viện có các chương trình quản lý kháng sinh và sự tuân thủ cao với các xét nghiệm viêm phổi có giá trị.

Khởi trị kháng sinh

Mặc dù, hầu hết các lược đồ điều trị có ứng dụng procalcitonin sẽ giúp bạn trong việc tạm chưa dùng kháng sinh vào thời điểm chẩn đoán, nhưng việc đùng procalcitonin để quyết định liệu có nên khởi trị kháng sinh hay không thì vẫn còn bị tranh cãi.

Với hầu hết các bệnh nhân đã xác sinh hay còn nghi ngờ CAP, chúng tôi sẽ khởi trị kháng sinh kinh nghiệm bất chấp mức Procalcitonin lúc đó là bao nhiêu đi nữa, bởi vì tỷ lệ tử vong cao của CAP và độ chính xác không hoàn toàn của Procalcitonin trong việc chuẩn đoán.  

Với những bệnh nhân ổn đinh trên lâm sàng và không có bệnh đồng mắc, các chuyên gia khuyến cáo cân nhắc khoan sử dụng kháng sinh khi diện mạo lâm sàng và/hoặc các xét nghiệm khác ủng hộ nhiều cho việc nhiễm virus (hoặc nếu nghi ngờ nhiễm khuẩn thấp) và giá trị procalcitonin <0.25. Quyết định khoan dùng kháng sinh cũng nên cân nhắc thêm mức độ nặng của bệnh và mức độ nghi ngờ của CAP gây ra do vi khuẩn.  

Trường hợp kháng sinh được khoan dùng và bệnh nhân thì được cho nhập viện, xét nghiệm lại procalcitonin lần thứ hai trong vòng  6 – 24 giờ 

Với những bệnh nhân CAP, Procalcitonin chỉ chính xác trong khoảng 65-70% giúp phân biệt giữa bệnh nguyên virus và vi khuẩn. Ngưỡng tối ưu để xác chẩn viêm phổi do vi khuẩn vẫn chưa được xác định. Bởi vì độ nhạy của xét nghiệm sẽ tăng lên khi kết hợp với lâm sàng cũng như các xét nghiệm khác, như bảng nguy cơ nhiễm virus hô hấp, chúng tôi sẽ khoan không dùng kháng sinh chỉ nếu khi các yếu tố khác gợi ý chắc rằng mầm bệnh không do nhiễm khuẩn.

Tiên lượng

Procalcitonin cũng có giá trị về tiên lượng trên bệnh nhân nhiễm CAP. Trong một phân tích 14 nghiên cứu, bao gồm 4211 bệnh nhân với nhiễm trùng hô hấp, mức procalcitonin ban đầu tăng đi theo nguy cơ tăng thất bại điều trị (odds ratio [OR] 1.66, 95% CI 1.44-1.90) và tỷ lệ tử vong (OR 1.69, 95% CI 1.41-2.04) trên những bệnh nhân CAP. Dĩ nhiên, ngưỡng tối ưu của procalcitonin để tiên lượng cho những biến cố nặng thì vẫn không được xác định. Việc đo giá trị kết quả procalcitonin nhiều lần (lặp lại xét nghiệm nhiều lần) sẽ giúp tăng độ nhạy hơn chỉ là có một kết quả. Nhiều nghiên cứu đoàn hệ đã cho thấy rằng, giá trị procalcitonin tăng dần sẽ là một tiên lượng cho tử vong và các biến cố nặng, dù là xét trên sử dụng đơn độc giá trị procalcitonin hay kết hợp với các thang điểm độ nặng của bệnh. Do đó, trong quá trình điều trị, mà giá trị của procalcitonin không giảm, nhìn chung chúng tôi sẽ đánh giá, coi lại chẩn đoán và tiếp cận điều trị của mình.  

Với những bệnh nhân nặng

Chúng tôi cũng sử dụng procalcitonin để cân nhắc ngưng kháng sinh sớm trên những bệnh nhân CAP có nhiễm trùng huyết hay bệnh nặng tại thời điểm chẩn đoán. Ngưỡng procalcitonin để dẫn đến việc chúng tôi ngưng kháng sinh ở những bệnh nhân nặng thì khác với ngưỡng ở những bệnh nhân ổn định. Chúng tôi cân nhắc ngưng kháng sinh khi giá trị procalcitonin 0.5 ng/mL (hoặc khi mức giảm > 80% giá trị đỉnh nếu giá trị đỉnh ban đầu > 5 ng/mL). Ngưỡng cân nhắc ngưng kháng sinh ở những bệnh nhân nặng (0.5 ng/mL) thì cao hơn ngưỡng dùng cho các bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp ổn định (0.25 ng/mL). Có lẻ, là do mức nền của procalcitonin trên những

 

bệnh nhân nặng sẽ bất thường. Vài chuyên gia khác bao gồm luôn các tác giả của Uptodate sử dụng ngưỡng thấp hơn, điểm hình là 0.25 ng/ml để ngưng kháng sinh.

Chúng tôi không sử dụng procalcitonin để quyết định liệu có khởi trị kháng sinh hay không trên nhóm bệnh nhân này (bệnh nặng). Với nhóm bệnh nhân này (CAP có nhiễm trùng huyết hay bệnh nặng), khởi trị kháng sinh không nên trì hoãn bất kể giá trị procalcitonin là bao nhiêu đi nữa.

Trong một nghiên cứu đánh giá 2400 bệnh nhân nhập khoa ICU với chẩn đoán nhiễm trùng hô hấp dưới bất kể loại nào. Quyết định kháng sinh dựa trên procalcitonin làm giảm thời gian kháng sinh 1.23 ngày (8.8 versus 9.5 days, 95% CI 0.82 to -0.65) khi so với placebo. Không có sự khác biệt rõ rệt nào về tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện, thất bại điều trị hay tác dụng phụ của kháng sinh. 

Lược đồ mà chúng tôi sử dụng để điều trị bệnh nhân với tình trạng nặng thì xuất phát từ nghiên cứu Stop Antibiotics on Procalcitonin guidance Study (SAPS), nghiên cứu này đánh giá 1575 bệnh nhân nhập khoa ICU với tình trạng đã biết hoặc còn nghi ngờ nhiễm trùng (65% bệnh nhân có một nhiễm trùng đường hô hấp) , giá trị procalcitonin được kiểm tra mổi ngày và các bác sĩ được khuyến cáo là ngưng kháng sinh khi procalcitonin ≤0.5 ng/mL hoặc nếu mức độ giảm ≥80% so với giá trị đỉnh. So với nhóm chứng, nhóm procalcitonin có một sự giảm rõ rệt thời gian trung bình sử dụng kháng sinh (7.5 versus 9.3 defined daily doses) và cũng giảm tỷ lệ tử vong 28 ngày (19.6 versus 25 percent). Các bác sĩ bám sát làm theo được lược đồ procalcitonin chiếm 53%. Lý do chính dẫn đến nhóm bác sĩ không theo tiếp được lược đồ là vì bệnh nhân chưa ổn định về lâm sàng.

Những khuyến cáo của chúng tôi nhất quán mạnh với các hướng dẫn của Surviving Sepsis Campaign 2021 và  the chương trình quản lý kháng sinh của IDSA 2016, ca hai đều đưa ra mức khuyến cáo yếu cho việc dùng chuỗi kết quả Procalcitonin để định hướng việc ngưng kháng sinh trên những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng tại khoa ICU. 

Những loại nhiễm trùng hô hấp dưới khác

Viêm phổi do thở máy (VAP)

Procalcitonin dùng hướng dẫn điều trị kháng sinh trên những bệnh nhân viêm phổi do thở máy thì không được rõ ràng bằng CAP. Bởi vì, những bệnh nhân VAP thường là những bệnh nhân nặng, chúng tôi khởi trị kháng sinh bất chấp giá trị procalcitonin. Khuyến cáo này bắt nguồn từ nghiên cứu đánh giá, mà chỉ ra rằng procalcitonin có giá trị tiên lượng kém trên những bệnh nhân VAP. 

Với những bệnh nhân đã biết hay còn nghi ngờ VAP, chúng tôi dùng procalcitonin để quyết định khi nào ngưng điều trị kháng sinh. Ngưỡng tối ưu để ngưng kháng sinh ở bệnh nhân VAP thì vẫn chưa được quyết định. 

Một nghiên cứu ngẫu nhiên (ProVAP)đánh giá trực tiếp nhóm bệnh nhân có sử dụng hỗ trợ của procalcitonin và nhóm chuẩn, đã biết hoặc nghi ngờ VAP. Ở nhóm procalcitonin, ngưng kháng sinh khi procalcitonin <0.5 ng/ml hay giảm ≥80% giá trị đỉnh, đã cho thấy kết quả giảm tới 27% trong việc sử dụng kháng sinh (10 versus 15 days)mà không tăng các hậu quả nặng. 

Tiếp cận của chúng tôi nhất quán với 2016 IDSA and ATS, khuyến cáo mạnh việc chỉ sử dụng các tiêu chuẩn lâm sàng đơn độc hơn là kết hợp tiêu chuẩn lâm sàng và Procalcitonin để quyết định liệu có nên khởi trị kháng sinh hay không. Những hướng dẫn này cũng khuyến cáo yếu cho việc sử dụng procalcitonin kết hợp với các tiêu chuẩn lâm sàng để quyết định ngưng kháng sinh. Các hướng dẫn của European and Latin American (European Respiratory Society, European Society of Intensive Care Medicine, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, and Asociación Latinoamericana del Tórax) không khuyến cáo sử dụng procalcitonin trên bệnh nhân bị VAP khi liệu trình điều trị kháng sinh là 7-8 ngày, nhưng không khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân chọn lọc khi mà nhu cầu chăm sóc cần được cá nhân hóa (vd như bệnh nhân nhiễm độc, hoặc đang dùng colistin hoặc nhiễm các mầm bệnh kháng thuốc cao) 

Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (AECOPD)

Việc dùng Procalcitonin để hướng dẫn kháng sinh trên bệnh nhân AECOPD vẫn còn bị tranh cải. Sự an toàn với việc sử dụng procalcitonin hướng dẫn kháng sinh trên nhóm bệnh nhân này vẫn chưa được thiết lập một cách chặt chẽ. Dĩ nhiên, có thể thấy một phần khá rõ AECOPD bị gây ra bởi virus, và các chuyên gia sử dụng Procalcitonin để hướng dẫn ngưng kháng sinh trên những bệnh nhân AECOPD không nặng.

Trong khi sử dụng procalcitonin trên những bệnh nhân AECOPD phải nhập viện đã cho thấy được giảm thời gian dùng kháng sinh mà không đem lại hậu quả nặng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, thế nhưng lợi ích nêu trên vẫn không đồng nhất trên tất cả các nghiên cứu và các tình huống điều trị khác nhau. Thêm nữa các nghiên cứu vẫn còn nhỏ và phương pháp luận còn nhiều giới hạn. Trong một nghiên cứu, chia 2 nhóm , nhóm procalcitonin và nhóm điều trị theo phác đồ chuẩn, trên 208 bệnh nhân AECOPD nhập khoa cấp cứu. Nhóm procalcitonin giảm 30% thời gian kháng sinh mà không gây ra các biến cố nặng, bao gồm nhu ầu cần phải sử dụng kháng sinh sau đó, trong hơn 6 tháng (relative risk [RR] 0.56, 95% CI 0.43-0.73) [89]. Trong nghiên cứu này, giá trị Procalcitonin thì thấp ở phần lớn bệnh nhân tại thời điểm nhập viện, điều này cũng nhất quán với các dữ liệu dịch tễ học đã cho thấy hầu hết AECOPD gây ra bởi virus. Giá trị của procalcitonin không khác nhau nhiều giữa các mức độ nặng của AECOPD. Trong một nghiên cứu khác, 302 bệnh nhân nhập ICU với AECOPD hoặc nhiễm trùng hô hấp dưới nặng, tử vong theo thời gian cao hơn ở nhóm procalcitonin (20 versus 14 percent;

adjusted difference [AD] 6.6 percent, 90% CI -0.3 to 13.5). Nghiên cứu này một lần nữa nhấn mạnh tầm qua trọng của việc sử dụng kháng sinh sớm trên những ca nặng nghi ngờ nhiễm trùng bất chấp giá trị procalcitonin là bao nhiêu đi nữa. Và procalcitonin có vẻ tốt hơn để xem xét việc ngưng kháng sinh hơn là dùng để quyết định việc khởi trị kháng sinh trên bệnh nhân với COPD.

Thêm nữa, người ta thấy nhiễm trùng trên bệnh nhân AECOPD ít xâm lấn hơn so với CAP và phổ mầm bệnh cũng khác. Mức độ procalcitonin bao nhiêu để liên hệ với độ nặng của bệnh thì không rõ ràng, bởi vì giá trị cao thấp của procalcitonin lệ thuộc vào mức độ xâm lấn của mầm bệnh, và giá trị procalcitonin trên bệnh nhân AECOPD có thể sẽ thấp hơn so với bệnh nhân CAP. Trong một nghiên cứu lâm sàng, người ta không tìm thấy lợi ích của việc sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân AECOPD mà có giá trị procalcitonin < 0.1 ng/ml. Ngược lại, trong một nghiên cứu thứ 2 lại cho thấy kháng sinh có ích dù giá trị procalcitonin thấp. Có thể, là do tác dụng chống viêm của loại kháng sinh đặc hiệu. 

Viêm phế quản cấp

Chúng tôi không dùng procalcitonin trong đánh giá và điều trị viêm phế quản cấp. Hâu hết viêm phế quản cấp gây ra bởi virus, và kháng sinh không được khuyến cáo dùng thường qui. Chúng tôi sử dụng brocalcitonin trên những ca mà chẩn đoán viêm phế quản cấp không rõ ràng và sự cần thiết của dùng kháng sinh cũng chưa rõ ràng.

Procalcitonin chưa được định giá để sử dụng như là một xét nghiệm hỗ trợ để chẩn đoán lâm sàng  bệnh nhân viêm phế quản cấp. Trong nghiên cứu với hơn 500 bệnh nhân với viêm phế quản cấp chia thành hai nhóm, nhóm procalcitonin và nhóm điều trị chuẩn, người ta nhận thấy có giảm trong việc sử dụng kháng sinh không cần thiết (từ 37-80%) và cũng không gây ra các biến cố nặng nào trong nhóm procalcitonin. Kết quả này gián tiếp cho thấy việc khoan sử dụng kháng sinh ở những ca có procalcitonin thấp (eg, <0.25 ng/mL) có thể an toàn khi mà chẩn đoán viêm phế quản cấp trên lâm sàng vẫn chưa rõ. 

Đánh giá khó thở hoặc những bệnh hô hấp khác

Hiếm khi chúng tôi sử dụng procalcitonin để thu hẹp lại các chẩn đoán phân biệt trên những bệnh nhân đến viện với các triệu chứng không đặc hiệu, như là khó thở. Việc xác định nguyên nhân khó thở là một thách thức thật sự, đặc biệt với những bệnh nhân có nhiều bệnh đồng mắc, như suy tim mà kỳ này họ đến viện do phù phổi và nhiễm trùng hô hấp dưới cùng lúc. 

Trên bệnh nhân khó thở, procalcitonin đã được nghiên cứu để phân biệt viêm phổi và suy tim. Nghiên cứu đã đề xuất sử dụng procalcitonin hỗ trợ lâm sàng có thể tăng độ chẩn đoán chính xác. Trong một nghiên cứu phân tích 453 bệnh nhân nhập khoa cấp cứu vì khó thở, người ta thấy mức procalcitonin trung bình sẽ tăng cao rõ rệt ở bệnh nhân có viêm phổi trên lâm sàng hơn là nhóm không có chẩn đoán viêm phổi (0.38 [0.12 to 1.40] versus 0.06 [0.04 to 0.09]). Một giá trị procalcitonin đơn độc, cho thấy độ chính xác đến 84% để phân biệt suy tim và viêm phổi, khi ngưỡng 0.1 ng/ml được sử dụng. Kết quả cũng nhất quán như trên khi làm ở các nghiên cứu quan sát khác, mặc dù mức độ chính xác của xét nghiệm procalcitonin có thể yếu dần với độ nặng của suy tim. 

Có vài dữ liệu đánh giá kết quả lâm sàng. Trong một nghiên cứu phân tích 1641 bệnh nhân với khó thở, bệnh nhân với chẩn đoán xác định là suy tim và có mức procalcitonin > 0.21 ng/ml có kết cục xấu khi họ không được sử dụng kháng sinh.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Việc dùng procalcitonin trong Covid thì không rõ ràng. Trong khi giá trị sẽ thấp trên bệnh nhân Covid, nhưng đa số sẽ tăng lên khi bệnh chuyển nặng. Việc tăng này có thể là do sự bùng lên của đáp ứng viêm hệ thống và không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn thứ phát trên bệnh nhân Covid. 

Những giới hạn của xét nghiệm

Dương giả và âm giả

Procalcitonin thì đặc hiệu cho nhiễm khuẩn hơn so với các marker viêm khác như công thức bạch cầu, tốc độ máu lắng, và CRP. Dĩ nhiên dương giả vẫn có thể xảy ra. Các loại stress nặng gây viêm hệ thống như chấn thương nặng, sốc tim hay ngưng tim, phỏng nặng, phẫu thuật, viêm tụy cấp, xuất huyết nội sọ. Procalcitonin cũng có thể tăng sau sinh, sau khi truyền các thuốc điều hòa miễn dịch (như T-cell antibodies, alemtuzumab, interleukin-2, and granulocyte transfusions) và với các loạn sản bao gồm ung thư tuyến giáp dạng nhú và các loại u thần kinh nội tiết khác. 

Các bệnh không nhiễm khuẩn gây tăng procalcitoni khác như malaria và nhiễm nấm Candida xâm lấn. Dĩ nhiên giá trị sẽ thấp ơn ở các trường hợp này khi so với nhiễm khuẩn thật sự. Nhiễm aspergillosis, mucormycosis, and coccidioidomycosis cũng có thể gây tăng nhẹ procalcitonin.

Procalcitonin có thể không tăng trong các loại nhiễm trùng khu trú : viêm amydale, viêm xoang, viêm bàng quang, nhiễm trùng da/mô mềm không biến chứng, abcess, mủ. Âm tính giả cũng có thể xảy ra khi xét nghiệm procalcitonin quá sớm trong bối cảnh nhiễm trùng thời gian đầu. Lưu ý giá trị của procalcitonin không bị ảnh hưởng bởi các bệnh miễn dịch: giảm bạch cầu, corticoid, ghép tủy xương/tạng đặc, và HIV.

Sự thay đổi giữa các bệnh nguyên khác nhau

Mức độ tăng của procalcitonin khác nhau giữa các mầm bệnh, tăng cao hơn ở các bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới với mầm bệnh điển hình và thấp hơn với các mầm bệnh không điển hình hay các mầm bệnh khác.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm 1735 bệnh nhân nhập viện với CAP, người ta thấy giá trị  trung bình của procalcitonin cao nhất xuất hiện ở các bệnh nhân viêm phổi với tác nhân điển hình (2.5 ng/ml), trong khi đó không điển hình (0.20 ng/ml) và virus (0.09 ng/ml). Trong nhóm các tác nhân không điển hình thì Legionella gây tăng procalcitonin cao nhất, trong khi đó Mycoplasma and Chlamydia có thể không tăng luôn. Với các bệnh nguyên khác thì ít được nghiên cứu hơn, mặc dù một vài nghiên cứu quan sát cho thấy, nhiễm trùng do các chủng điển hình gây ra tăng procalcitonin cao hơn nhiễm trùng do các mầm bệnh ít phổ biến gồm: Mycobacteria tuberculosis, Candida species, P. jirovecii, and Plasmodium species.

Sử dụng procalcitonin trong nhóm bệnh nhân đặc biệt

Chưa rõ giá trị của procalcitonin trên bệnh nhân suy thận, bệnh miễn dịch, thai kỳ, phẫu thuật hay các bệnh nhân đang chịu các stress nặng khác. Không có cấm sử dung procalcitonin trên nhóm bệnh nhân này, nhưng bác sĩ cần cân nhắc các giới hạn của xét nghiệm khi đọc kết quả.

Bệnh thận mạn

Bệnh nhân với bệnh thận mạn (CKD) sẽ có mức Procalcitonin nền cao hơn bình thường, nguyên nhân dược cho là những bệnh nhân này có độ lưu hành của các cytokine trong máu cao hơn người bình thường. Trong một nghiên cứu, người ta thấy mức độ procalcitonin ở một người khỏe mạnh với suy thận chưa điều trị thay thế thận là 1.82 ± 0.39 ng/mL. Giá trị này sẽ giảm xuống sau khi bệnh nhân điều trị thay thế thận. Giá trị trung bình ở những bệnh nhân chạy thận là 0.26 ng/ mL to 1.0 ng/mL (giá trị trước ngày chạy thận), sau khi chạy thận, giá trị này sẽ giảm 20-80% tùy vào phương thức chạy thận. Mặc dù có mức nền cao sẵn, nhưng procalcitonin không tăng khi bệnh nhân CKD nhiễm trùng. Dĩ nhiên, tốc độ tăng có thể chậm hơn những người bình thường. Việc thải trừ cũng chậm ở bệnh nhân CKD, với thời gian là 28.9 giờ với người bình thường so với 33 giờ ở những người có eGFR < 30ml/min.

Cũng chính vì sự thay đổi động học nêu trên, nhiều chuyên giá thấy nên sử dụng một ngưỡng procalcitonin cao hơn ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận. Nhiều chuyên gia khác lại nêu ra ý kiến rằng sử dụng chỉ một giá trị Procalcitonin không đáng tin, nhưng nếu dùng một chuỗi giá trị procalcitonin thì sẽ có giá trị tiên lượng cao hơn. Cần thêm nhiều nghiên cứu nữa cho nhóm bệnh nhân này.

Tình trạng miễn dịch

Những bệnh nhân với vấn đề miễn dịch, bao gồm các bệnh nhân điều trị corticoid nhìn chung đã bị loại khỏi các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của procalcitonin. Giá trị nền của nhóm bệnh nhân này tương đối cao hơn bình thường (có thể do hiện tượng viêm hệ thống của các bệnh hiện tại) và ngưỡng tối ưu để định hướng điều trị kháng sinh vẫn chưa được xác định. Bời vì, sự bùng phát, hoành hành do nhiễm khuẩn có thể cao hơn ở nhóm bệnh nhân này,và bởi vì ở các bệnh nhân có vấn đề về miễn dịch có thể cần điều trị kháng sinh lâu hơn liệu trình bình thường, chúng tôi không sử dụng procalcitonin để hướng dẫn ngừng kháng sinh ở nhóm bệnh nhân với vấn đề miễn dịch này.

Bệnh nhân phẫu thuật và chấn thương

Các stress sinh lý nặng như chấ thương, phẫu thuật, phỏng có thể dẫn đến tăng procalcitonin. Những bệnh nhân này không bị loại ra ở các nghiên cứu, các dữ liệu tập hợp được từ nhiều nghiên cứu nhỏ cho thấy procalcitonin có độ chính xác trung bình trong chẩn đoán nhiễm trùng máu ở những bệnh nhân chấn thương hay phẫu thuật, nhưng, với các nhóm bệnh nhân đặc biệt khác, cần nhiều nghiên cứu hơn.

TÓM TẮT VÀ CÁC KHUYẾN CÁO

Procalcitonin là một xét nghiệm phân biệt nhiễm khuẩn với các nguyên nhân nhiễm trùng và viêm khác. Trong nhiễm trùng hô hấp dưới, procalcitonin có thể được chỉ dịnh như là một xét nghiệm thêm để hướng dẫn điều trị kháng sinh và làm sáng tỏ thêm các chẩn đoán chưa rõ ràng.

 

Chúng tôi sử dụng procalcitonin để hướng dẫn ngưng kháng sinh trên bệnh nhân CAP. Nhìn chung chúng tôi sẽ lấy một mẫu vào thời điểm vừa mới chẩn đoán và lấy lại mổi 02 ngày trên những bệnh nhân ổn định lâm sàng. Chúng tôi quyết đinh có tiếp tục điều trị kháng sinh hay không dựa vào cải thiện lâm sàng và chuỗi giá trị procalcitonin.

Với những bệnh nhân nặng hay nhiễm trùng huyết lúc nhập viện, chúng tôi sẽ làm lại procalcitonin mổi ngày và cân nhắc ngưng kháng sinh khi giá trị procalcitonin <0.5 ng/mL (hoặc khi giảm >80% giá trị đỉnh, khi giá trị ban đầu  >5ng/ml) và bệnh nhân phải ổn định lâm sàng.

Việc sử dụng các giá trị procalcitonin để quyết định liêu có nên khởi trị kháng sinh với CAP hay không thì vẫn đang bị tranh cãi. Với các bệnh nhân còn nghi ngờ hay đã chẩn đoán ra CAP, chúng tôi khởi trị kháng sinh kinh nghiệm ngay bất kể mức Procalcitonin. Với những bệnh nhân lựa chọn kỹ, ít bệnh đồng mắc, chúng tôi cân nhắc việc khoan dùng kháng sinh khi bệnh cảnh lâm sàng và các xét nghiệm khác gợi ý là tác nhân do virus và giá trị procalcitonin <0.25.

Với những bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới loại khác như viêm phổi thở máy, đợt cấp COPD, viêm phế quản cấp. Chúng tôi không sử dụng procalcitonin thường qui để đánh giá và điều trị. Chúng tôi đề nghị sử dụng procalcitonin nên được sử dụng ở các ca  với tình huống đặc biệt (xem phần trên)

Thình thoảng chúng tôi dùng procalcitonin để thu hẹp lại các chẩn đoán phân biệt từ các triệu chứng không đặc hiệu như khó thở (vd phân biệt viêm phổi và suy tim) 

Khi đọc/giải thích kết quả procalcitonin, bác sĩ nên cân nhắc các yếu tố tăng giá trị procalcitonin từ các nhiễm khuẩn hô hấp dưới và sự tăng gây ra do các bệnh nguyên khác.

Các nghiên cứu về procalcitonin đang ngày càng phát triển, và việc sử dụng lược đồ có ứng dụng procalcitonin không nên vượt mặt các đánh giá trên lâm sàng, lâm sàng là không thể thay thế. Trong hầy hết các nghiên cứu, lược đồ có ứng dụng procalcitonin ―bị xé‖ bởi các quyết dịnh dựa vào lâm sàng.