Thuốc tác dụng trên quá trình đông máu và tiêu fibrin

Thuốc tác dụng trên quá trình đông máu và tiêu fibrin

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung về quá trình đông máu

Đông máu là quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành thể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hoà tan và các sợi fibrin này lại bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu, làm cho máu đông lại. Đông máu là hiện tượng tự bảo vệ của cơ thể khi có chảy máu.      

Có nhiều chất tham gia vào quá trình đông máu được gọi là các yếu tố đông máu ( bao gồm 12 yếu tố đông máu cổ điển và một số yếu tố mới ).

Quá trình đông máu được thực hiện qua ba giai đoạn…

Phân loại thuốc tác dụng lên quá trình đông máu và tiêu fibrin

Thuốc làm đông máu

Thuốc làm đông máu toàn thân : nhóm vitamin K, CaCl₂, coagulen, hemocoagulen, carbazochrome, flavonoids ( hay bioflavonoids ), gọi chung là vitamin P và citrin )…

Thuốc làm đông máu tại chỗ : thrombokinase, thrombin, keo cao phân tử ( pectin, albumin ), gelatin, fibrin dạng xốp…

Thuốc chống đông máu

Các thuốc dùng trong phòng thí nghiệm và ngoài cơ thể : sodium citrate, sodium oxalate, sodium fluoride, paraffin, collodion, silicon…

Các thuốc dùng trong lâm sàng :

Các dẫn xuất coumarin và indandione ( coumarin-type anticoagulants ).

Các heparin : heparin chuẩn và heparin trọng lượng phân tử thấp ( low molecular weight heparin, LMWH, ví dụ : enoxaparin, nadroparin, tinzaparin...)

Các thuốc có tác dụng ngăn ngưng kết tiểu cầu : aspirin, indometacin, phenylbutazone, sulfinpyrazone, dipyridamole, ticlopidin…

Thuốc làm tiêu fibrin ( fibrinolytic agents ) :  

urokinase, streptokinase…

Thuốc chống tiêu fibrin ( antifibrinolytic agents )

Aprotinin ( còn gọi là bovine pancreatic trypsin inhibitor, BPTI; biệt dược : trasylol…).

Aminocaproic acid (  biệt dược : EACA…).

Tranexamic acid ( tên khác : trans AMCHA…)…

CÁC THUỐC

Thuốc làm đông máu 

Thuốc làm đông máu toàn thân

Nhóm vitamin K

Chữ K ( tiếng Đức Anh : koagulation; / tiếng Anh Anh : coagulation  : sự đông  máu ). Vậy vitamin K có nghĩa là vitamin làm đông máu.

Hình 1 : Công thức cấu tạo của vitamin K

Bản chất : là vitamin tan trong dầu.

Nguồn gốc :

Thiên nhiên :

Thực phẩm ( thức ăn ) : vitamin K₁.

Thực vật : đậu tư­ơng,  cám gạo, cà chua, cỏ linh  lăng, cải bắp, súp-lơ, rau bina ( rau chân vịt ), rau lá xanh khác, ngũ cốc…

Động vật : gan, lòng đỏ trứng, thịt cá, mỡ gà, pho-mat...

Vi khuẩn ruột ( Escherichia coli – E.coli ) : tổng hợp ra vitamin K₂.

Tổng hợp  : dạng thuốc tan trong nước ( vitamin K₃ – vitamin K₇ ).

Tác dụng dược lý :

Tham gia vào quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan : còn gọi là phức hợp prothrombin ( yếu tố II, VII, IX, X ).

Nhu cầu của cơ thể : 10 mg vitamin K₁/24 h.

Khi thiếu vitamin K, xuất hiện các yếu tố dị th­ường ( PIVKA  = protein induced by vitamin K absence ),  gây bệnh ­ưa chảy máu ( Haemophilia ).

Đặc điểm tác dụng : vitamin K có tác dụng chậm. Nó chỉ làm tăng mức prothrombin vài giờ sau khi cho thuốc, vì thế trong các trường hợp chảy máu nhiều, đe dọa tính mạng bệnh nhân thì cần phải truyền máu ( tốt nhất là truyền máu tươi ( máu toàn phần ), bổ sung trực tiếp prothrombin và các yếu tố đông máu khác ). Nếu không có máu tươi thì truyền khối hồng cầu, khối tiểu cầu, các dịch thay thế máu...

Cơ chế tác dụng :

Bình thư­ờng, các yếu tố II, VII, IX, X ở dạng tiền chất ( PIVKA ). Khi có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzyme ở microsome gan xúc tác chuyển những tiền chất ở gan thành các yếu tố  II, VII, IX, X có hoạt tính ( ký hiệu là II^*, VII^*, IX^*, X^* hoặc II_a, VII_a, IX_a, X_a ) ( a = active – có hoạt tính ) ( do chuyển acid glutamic gần amino acid cuối cùng của các tiền chất thành gamma-carboxyglutamyl).

Dấu hiệu thiếu hụt :

Xuất huyết đa dạng ( tụ máu d­ưới da, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu cam, chân răng, đái ra máu, chảy máu nội sọ…).

Chỉ định :

Giảm prothrombin / máu.    

Thiếu vitamin K do mọi nguyên nhân :

Do cung cấp thiếu : ăn ít các thức ăn có chứa vitamin K hoặc do chất lượng thức ăn không bảo đảm ( ôi, thiu, mốc...).

Rối loạn hấp thu vitamin K : mắc bệnh gan mật…

Rối loạn tổng hợp vitamin K : dùng kháng sinh dài ngày gây loạn khuẩn đường ruột...

Trẻ mới đẻ ( khi bị ỉa ra máu, chảy máu rốn, bọc máu dưới da đầu...).

Dự phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ( ở gan, đư­ờng mật…).

Ngộ độc thuốc : dẫn xuất coumarin và indandione, NSAIDs ( salicylate…), thuốc làm giảm prothrombin máu...

Chống chỉ định :

Quá mẫn cảm với thuốc.

Tác dụng không mong muốn :

Vitamin K₁ : viêm tĩnh mạch, kích ứng tại chỗ, shock…

Vitamin K₃ :

Kích ứng da, niêm mạc đ­ường tiêu hóa, gây buồn nôn hoặc nôn…

Kích ứng thận gây albumin niệu.

Kích ứng niêm mạc đường hô hấp, gây ho.

Đặc biệt ở trẻ em < 30 tháng, người thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase ( G6PD, G6PDH ) có thể gây thiếu máu tan máu và tử vong ( nên thay bằng vitamin K₁ ).

Chế phẩm và liều lượng :

Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan trong nước) với liều 100 - 200mg/ngày cho những bệnh nhân :

Thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau.

Chuẩn bị phẫu thuật (đề phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ). Những trường hợp này phải dùng thuốc trước 2 -3 ngày.

Giảm prothrombin máu

Ngộ độc dẫn xuất coumarin.

Các thuốc khác :

Calci clorid:

Ca⁺² cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X để chuyển prothrombin sang thrombin .

Liều trung bình: uống 2- 4g mỗi ngày, dùng cách quãng từng thời kỳ 3 - 4 ngày, rồi nghỉ. Tiêm tĩnh mạch cho những trường hợp chảy máu: 20ml dung dịch 5%. Thuốc tiêm ra ngoài tĩnh mạch sẽ gây loét. Tuyệt đối cấm tiêm bắp thịt.

Coagulen

Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu. Dùng trong ngoại khoa ở người bệnh ưa chảy máu và trong những trạng thái chảy máu (ban chảy máu, đi ngoài ra máu v.v...).

Uống 1-5 ống mỗi ngày (ống 20ml).

Hemocoagulen: ống tiêm 5ml. Trường hợp  nặng, có thể tiêm tới 4 ống mỗi ngày.

Carbazochrom (Adrenoxyl):

Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch, nên làm giảm thời gian chảy máu. Tác dụng sau khi tiêm 6-24 giờ (tiêm bắp 1,5 - 4,5 mg mỗi ngày hoặc uống 10-30 mg mỗi ngày).

Chữa chảy máu do giòn mao mạch hoặc phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt.

Ethamsylat và dobesilat calci:

Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch. Dùng phòng chảy máu cấp trong phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt, rong kinh.

Mỗi ngày tiêm bắp 250-500mg hoặc uống 750-1500mg.

Vitamin P (flavonoid, rutosid rutin và dẫn xuất):

Rutosid và dẫn xuất nguồn gốc thực vật có hoạt tính vitamin P đều giảm tính thấm thành mạch và làm tăng sức kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của adrenalin, và ức chế COMT ở gan, do đó kéo dài tác dụng của hormon này.. Hoạt tính vitamin P biểu hiện rõ trên sự tổng hợp mucopolysacharid  và glycoprotein của mô liên kết. Uống 20 -40mg mỗi ngày, chữa giòn mao mạch và tăng tính đàn hồi mạch máu, có tác dụng sau khi uống 6 giờ.

Thuốc làm đông máu tại chỗ :

Enzym làm đông máu

Thrombokinase (prothrombinase): là tinh chất của phủ tạng người và động vật, thườnglấy ở não và phổi. Tinh chất này chứa th rombokinase và cả những yếu tố đông máu khác. Tác dụng không chắc chắn bằng thrombin. Dùng khi chảy máu ít, tại chỗ, thường xuyên (chảy máu cam, răng miệng) và cả trong trường hợp chảy máu nhiều (phối hợp với băng chặt).

Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, rồi thành fibrin polymer không tan trong huyết tương.

Chỉ dùng tại chỗ, tuyệt đối không tiêm tĩnh mạch (vì máu đang chảy sẽ  gây đông máu nguy hiểm).

Uống để chữa chảy máu dạ dày.

Những loại khác

Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông máu : Pectin, albumin v.v...

Gelatin, fibrin dạng xốp  tăng diện tiếp xúc, qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu đôngnhanh hơn.

Muối kim loại nặng: Làm biến chất albumin, làm kết tủa fibrinogen và các protein kháccủa máu. Hay dùng dung dịch FeCl₃ 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl₃ đắp lên vết thương.

Thuốc làm săn: Làm co mao mạch nhỏ, nên chống đông. Thường dùng tanin, muối Al,Pb, Zn hoặc KMnO₄ pha loãng.

Thuốc chống đông máu

Thuốc chống đông máu dùng ngoài cơ thể :

Để giảm vỡ tiểu cầu, ống nghiệm phải tráng parafin, colodion, phim silicon. ống nghiệm bằng pyrex làm máu đông chậm hơn là khi dùng loại bình thường.

Dùng natri oxalat, natri fluorid để ngăn tác động của Ca ⁺².

Natri citrat tạo phức hợp với Ca⁺²; kết hợp với fibrinogen và các yếu tố II, VII, IX, X nên làm chậm đông máu. Máu dự trữ để truyền cho người bệnh thường có natri citrat (3 -4,0 gam/0,5l máu), vào cơ thể, nồng độ đó bị pha loãng, không có tai biến chảy máu in vivo. Nếu truyền nhiều, cần chú ý đến độc tính của natri citrat.

Chất càng cua (chelating agents) như dinatri tetracemat (muối natri của acid etylendiamin tetracetic, EDTA, Complexon III, Sequestren) có tác dụng  gắp Ca ⁺².

Thuốc chống đông máu dùng trong lâm sàng

Có 3 nhóm :

Thuốc ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( II, VII, IX, X ): chỉ có tác dụng in vivo ( các dẫn xuất coumarin và indandione ).

Thuốc ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu : tác dụng cả in vivo và in vitro ( các heparin ).

Thuốc chống kết dính tiểu cầu : tác dụng cả in vivo và in vitro ( aspirin…).

Chú ý :

In vivo : trong cơ thể sinh vật.

In vitro : ngoài cơ thể sinh vật ( trong ống nghiệm, trên lam kính, đĩa kính ).

Các dẫn xuất coumarin và indandione

Hình 2 : Công thức cấu tạo của một số thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin và indandione

D­ược động học chung :

Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa nh­ưng tác dụng xuất hiện chậm sau khi uống từ 24 - 36 h.

Gắn rất mạnh vào protein huyết tư­ơng ( ví dụ : tromexan 90 %,
warfarin 97 %, dicumarol ( tên khác : dicoumarol, dicoumarin…)), phenprocoumon       ( biệt dược : liquamar, marcoumar, marcumar…) 99 % ). Qua được hàng rào nhau - thai, sữa mẹ…

Nhiều dẫn xuất coumarin chuyển hóa qua microsome gan ( dicumarol, tromexan, warfarin…) và mất tác dụng.

Thải trừ chủ yếu qua thận và mật. t_1/2 rất thay đổi ( tromexan = 1 – 2 h; phenindione = 5 h; warfarin = 36 h; dicumarol = 24 – 96 h; phenprocoumon = 156 h ). Nhiều thuốc có chu kỳ gan - ruột.

Tác dụng rất thay đổi phụ thuộc từng cá thể  ( do khác nhau về dư­ợc động học, di truyền…) do đó khi điều trị cần duy trì tỷ lệ prothrombin là 20 % so với bình thường ( bình thư­ờng tỷ lệ prothrombin = 80 – 100 % so với người bình thường; nếu < 75% là giảm ).

Tác dụng :

Chống đông máu ( tác dụng chủ yếu ) do ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( II, VII, IX, X ).

Giãn mạch vành, làm tăng sức bền thành mạch.

Cơ chế tác dụng :

Khi thiếu vitamin K, sẽ xuất hiện các protein dị thư­ờng không có hoạt tính ( PIVKA ). Vitamin K carboxyl hóa các tiền chất thành các yếu tố II^*, VII^*, IX^*, X^*.

Do các dẫn xuất coumarin có cấu trúc gần giống vitamin K nên chúng ức chế cạnh tranh với enzyme vitamin-K-epoxide reductase, do đó cản trở việc khử vitamin K-epoxide thành vitamin K, nên có tác dụng chống đông. Vì vậy, các dẫn xuất coumarin và indandione còn được gọi là thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K ( vitamin K antagonists ( VKA )).

Chỉ định :

Điều trị : các bệnh tắc nghẽn mạch ( viêm tắc tĩnh mạch, viêm tắc nội mạc động mạch, nhồi máu cơ tim…).

Dự phòng : các bệnh tắc nghẽn mạch ( nghẽn mạch sau phẫu thuật, ví dụ gẫy xư­ơng đùi…).

Diệt chuột : warfarin, coumachlor.

Chống chỉ định :

Cơ địa dễ chảy máu ( tăng HA, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, tổn thương ống tiêu hóa…).

Suy thận.

Viêm tụy cấp.

Tai biến mạch máu não.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Chấn th­ương.

Ng­ười cao tuổi, trạng thái sức khỏe sút kém.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn :

Dùng liều cao kéo dài gây rối loạn thẩm thấu mao mạch; có thể gây hoại tử da vùng vú và chi dưới khi tỷ lệ yếu tố VII quá thấp.

Diệt khuẩn, gây loạn khuẩn ruột ( warfarin, coumachlor ).

Chảy máu khi có tổn thư­ơng từ tr­ước ( trong các bệnh loét dạ dày – tá tràng, tăng HA… ).

Dị ứng : sốt, viêm da, viêm hầu họng, viêm gan, viêm thận, tăng bạch cầu ưa acid, giảm hoặc mất bạch cầu hạt, rụng tóc, nước tiểu đỏ màu da cam ( màu của chất chuyển hóa ) ( hay gặp với phenindione… ).

Chế phẩm và liều lượng :

Tác dụng chống đông phụ thuộc vào từng cá thể.

Trong quá trình điều trị bằng dẫn xuất coumarin hoặc indandion phải giảm l iều dần và cần theo dõi thời gian Quick, thời gian Howell để chỉnh liều nhằm  duy trì tỷ lệ prothrombin khoảng 20% so với bình thường. Sau khi dùng 36 -48 giờ làm xét nghiệm để đánh giá tác dụng, chọn liều duy trì phù hợp. Giai đoạn điều trị duy trì cứ sau 2 tuần cho xét nghiệm 1 lần.

Tác dụng chống đông của thuốc là gián tiếp, liên quan đến sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan nên xuất hiện tác dụng chậm và chỉ tác dụng trong cơ thể, không có tác dụng trong ống nghiệm. Muốn đạt hiệu quả chống đông cần ph ải có thời gian.

Cần theo dõi những triệu chứng chảy máu nhỏ chứng tỏ quá liều : Chảy máu cam, chảy máu lợi, chảy máu trĩ, nước tiểu có vết máu, tụ máu ở da v.v...

Khi  quá liều hoặc ngộ độc dẫn xuất coumarin hoặc indandion dùng vitamin K để điều trị.

Dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng các thuốc để chọn thời gian dùng thuốc phù hợp. Hiện nay có 3 nhóm chính :

Liều duy trì các thuốc đối kháng vitamin K được tập hợp trong bảng  30.1.

Bảng 30.1: Liều duy trì của các dẫn xuất  coumarin và indandion

Tên thuốc	Biệt dược	Thời gian bán thải (giờ)	Liều duy trì (mg/ngày)
Acenocumarol	Sintrom,	24	1-8
Dicumarol		24-96	50-100
Phenindion	Pindione	5-10	50-150
Ethylbiscoumacetat	Tromexan	1-2	450 - 600
Warfarin	Coumadin	36	3-9

Các loại heparin

Heparin chuẩn ( standard heparin, heparin standard – HS ) :

Nguồn gốc:

Heparin lúc đầu tìm thấy năm 1916 bởi McLean và có nhiều ở gan nên đặt tên heparin. Ngoài gan ra, heparin còn được tìm thấy ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột. Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng hợ p.

Cấu trúc :

Heparin không phải đơn chất. Là một anion mucopolysacharid hoặc glycosaminoglycan. Trong cấu trúc có nhóm sulfat và carboxylic. Nhóm sulfat cần thiết cho sự gắn antithrombin với thrombin. Tỷ lệ lưu huỳnh trong phân tử heparin chiếm 13,6%.

Tính chất :

Là acid nội sinh mạnh nhất, có độ ion hóa mạnh, rất tan trong nước và tích điện âm ở pH sinh lý.

Vững bền ở pH trên 6,5. Đun sôi trong 20 phút ở nhiệt độ 120^oC vẫn còn tác dụng. Nhưng uống bị phân hủy ở đường tiêu hóa mất hoạt tính.

Trọng lượng  phân tử khác nhau dao động từ 2 -20 kDa nhưng tác dụng sinh học giống nhau. Khi heparin có trọng lượng phân tử  từ 2 -7 kDa gọi là heparin trọng lượng phân tử thấp.

Tác dụng :

Chống đông máu.

Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổchức (t-PA).

Hạ lipoprotein máu đặc biệt là triglycerid do giải phóng lipase giúp thuỷ phântriglycerid thành acid béo và glycerol. Tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn liều có tác dụng chống đông máu. Có hiện tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) khi ngừng heparin.

Tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid hoặc base (aFGF vàbFGF) làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch.

Cơ chế chống đông máu :

Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm chạp với thrombin vàcác yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hóa làm mất tác dụng của các yếu tố này. Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp heparin - antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin và thrombin; antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII. Hậu quả các yếu tố chống đôn g đã đạt hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin.

Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat nên heparin đã làm biến dạng thrombin vàprothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin.

Hình 3 : Công thức cấu tạo của heparin chuẩn

D­ược động học :

Bản chất acid. Khi uống không hấp thu và bị dịch tiêu hóa phá hủy, do đó phải tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp thịt. Tiêm tĩnh mạch tác dụng mạnh nhất sau 2 - 4 h và hết sau 24 h. Thuốc không qua đư­ợc hàng rào nhau - thai.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan ( bị enzyme heparinase phá hủy ).

Thải trừ phần lớn qua thận sau khi dùng thuốc 2 h. Liều càng cao thì t_1/2 càng dài.

Tác dụng d­ược lý :

Ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu.

Chống đông vón tiểu cầu.

Hạ lipoprotein ( lipoproteid - LP ) máu, đặc biệt là làm giảm triglyceride ( TG ) do giải phóng enzyme LP lipase giúp thuỷ phân TG thành acid béo và glycerol    ( tác dụng này chỉ có ở liều thấp ). Tuy nhiên có hiện tượng tăng tiết LP hồi ứng sau khi ngừng heparin.

Làm tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid hoặc base ( aFGF, bFGF )( aFGF = acidic fibroblast growth factor và bFGF = basic fibroblast growth factor ( còn gọi là FGF2, FGF-beta )), làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch.

Cơ chế tác dụng :

Trong huyết tư­ơng có antithrombin III ( ATIII ) là một globulin làm mất hiệu lực của thrombin và của các yếu tố IX^*, X^*, XI^*, XII^*. Bình thường phản ứng này xảy ra rất chậm chạp. Heparin tạo phức với ATIII, phức này thúc đẩy rất mạnh phản ứng giữa ATIII với thrombin và cả phản ứng giữa ATIII với các yếu tố kể trên gấp 1.000 lần so với khi không có mặt heparin.

Mặt khác, nhờ tích nhiều điện âm do chứa nhiều gốc SO₄²¯ , nên heparin làm thay đổi hình dạng của thrombin và prothrombin, giúp chúng dễ tạo phức với ATIII.

Chỉ định :

Điều trị và dự phòng các tr­ường hợp huyết khối, tắc mạch ( trong khi truyền máu hoặc trong tuần hoàn nhân tạo, viêm tắc tĩnh mạch, tắc động mạch phổi, nhồi máu cơ tim giai đoạn cấp, dự phòng nghẽn mạch sau phẫu thuật ( tim, mạch máu, nhất là ở ng­ười già, ngư­ời có tiền sử viêm tắc mạch : chỉ dùng sau mổ 3 - 4 ngày )).

Chống chỉ định :

Cơ địa chảy máu ( do giảm tiểu cầu, bệnh ư­a chảy máu, thiếu hụt các yếu tố đông máu, loét dạ dày - tá tràng tiến triển…).

Vết th­ương.

Trong và sau phẫu thuật ở não và tuỷ sống, ở mắt…

Chọc dò tủy sống.

Tai biến mạch máu não.

Suy gan.

Suy thận.

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp.

Lao tiến triển.

Quá mẫn cảm với thuốc...

Tác dụng không mong muốn :

Chảy máu.

Viêm gan.

Dị ứng.

Rụng tóc.

Nhức đầu.

Buồn nôn hoặc nôn.

Giảm tiểu cầu do hiện t­ượng miễn dịch dị ứng.

Loãng x­ương ( khi dùng liều  > 15.000 IU/24 h ).

Tiêu mỡ ở huyết t­ương ( khi tiêm tĩnh mạch ).

Ổ tụ máu, đau, hoại tử da và gân nếu tiêm dưới da dài ngày…

Chế phẩm và liều lượng :

Lọ 5000 - 25000 đơn vị/ml

Một đơn vị heparin là lượng heparin ngăn cản được sự đông đặc 1ml huyết tương đã được làm mất calci bởi citrat.

Liều dùng tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân. Thông thường truyền tĩnh mạch 6000 đơn vị/trong 6 giờ với tốc độ 1000 đơn vị/giờ.

Hoặc truyền tĩnh mạch khởi đầu 5000 - 10000 đơn vị, sau đó cách 4-6 giờ truyền   5000 10000 đơn vị. Liều tiếp theo phụ thuộc vào thời gian đông máu và thời gian Howell.

Khi quá liều phải ngừng haparin ngay và tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để trunghòa với tốc độ 50 đơn vị/phút.

Protamin sulfat là protein kiềm trọng lượng phân tử thấp, thải trừ nhanh hơn heparin như ng có khả năng phân ly phức hợp antithrombin III -heaprin và kết hợp với heparin làm mất tác dụng chống đông.

Một mg protamin sulfat trung hòa được 100 đơn vị heparin.

Hiện có heparin trọng lượng phân tử thấp, nhưng có tác dụng sinh học chỉ định, chống chỉ định và tai biến gần giống heparin nguồn gốc tự nhiên. Tuy nhiên, có tác dụng đối kháng yếu tố X hoạt hóa mạnh và thời gian tác dụng dài hơn heparin thông thường. Do vậy, chỉ cần tiêm dưới da một lần/ngày. Một số heparin trọng lượng phân tử thấp đang đư ợ c sử dụng tóm tắt trong bảng 30.2.

Bảng : Chế phẩm và liều lượng một số heparin trọng lượng phân tử thấp

Tên gốc	Biệt dược	Hàm lượng	Liều dùng/ngày
Certoparin	Alphaparin	3000 đơn vị/0,3ml	3000 đơn vị
Dalteparin	Fragmin	12500, 25000đơn vị /ml	2500 đơn vị
Enoxaparin	Clexan	100mg/ml	20 mg(2000 đơn vị)
Reviparin	Clivarin	1432 đơn vị/ 0,25ml	1432 đơn vị
Tinzaparin	Innohep	10000 đơn vị /ml	3500 đơn vị

Heparin trọng l­ượng phân tử thấp ( heparin chuỗi nhẹ ) :

( LMWH = low molecular weight heparin, light chain heparin ). 

Khái niệm chung : 

Trọng lư­ợng phân tử trung bình khoảng 4.500 - 5.000 daltons ( Da ), là những chuỗi polysacharide nhẹ hơn được tách ra từ heparin chuẩn.

Tác dụng d­ược lý, cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn…: tương tự heparin chuẩn.

Hình 4 : Công thức cấu tạo của một số LMWH

Thuốc chống kết dính tiểu cầu :

Tiểu cầu là những tế bào không nhân, hình đĩa, tích điện âm mạnh. Trên bề mặt màng tiểu cầu có chứa các yếu tố đông máu I, V, VII. Có các fibrinogen receptor (Gp IIb/IIIa) và đặc tính kết dính và kết tụ nên khi thành mạch bị tổn thương các tiểu cầu dính vào nơi bị tổn thương và dính vào nhau thành từng lớp tạo ra nút trắng tiểu cầu còn gọi là đinh cầm máu Hayem. Trong quá trình kết dính, tiểu cầu còn giải phóng ra phospholip id giúp thúc đẩy quá trình tạo ra phức hợp prothrombinase.

Sự kết dính tiểu cầu là yếu tố tạo ra mảng xơ vữa động mạnh và gây nên tắc mạch.

Hiện có một số thuốc chống kết dính tiểu cầu được sử dụng trong lâm sàng để phòng và điều trị huyết khối như: thuốc chống viêm phi steroid (aspirin), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel và thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa.

Aspirin (acid acetylsalicylic)

Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm, aspirin còn có tác dụng chống đông vón tiểu cầu.

Cơ chế : xin xem bài “Thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm”.

Dùng liều thấp duy nhất 10mg/kg cân nặng, cách quãng 48 giờ, aspirin ức chế 90%cyclooxygenase của tiểu cầu, rất ít ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội mô mao mạch nên ảnh hưởng không đáng kể sự tổng hợp củ a prostacyclin I₂. Do vậy, tác dụng chống kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu ở liều này là tối đa. Dùng liều cao aspirin không chỉ ức chế COX ở tiểu cầu mà còn ức chế COX ở nội mô mao mạch nên hiệu quả chống kết dính tiểu cầu không cao.

Ngoài ức chế COX ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu.

Chỉ định: dùng aspirin trong phòng và điều trị huyết khối động - tĩnh mạch với liều duy trì 75 mg/ngày..

Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn (xin xem bài thuốc hạ sốt, giảm đau và chống viêm).

Hết sức thận trọng khi phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và thuốcchống đông máu như heparin, dẫn xuất coumarin.

Dipyridamol (Persantone, Peridamol)

Vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do :

ức chế sự nhập adenosin vào tiểu cầu và ức chế adenosin desaminase làm tăng adenosin trong máu. Adenosin tác động lên A₂-receptor làm giảm sự đông vón tiểu cầu.

ức chế phosphodiesterase làm tăng AMP_v trong tiểu cầu.

Chỉ định: thuốc được phối hợp với warfarin trong phòng huyết khối ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo.

Ticlopidin (Ticlid)

Do ticlopidin tương tác với glycoprtein IIb/III a receptor của fibrinogen làm ức chế sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa, ngăn cản sự kết dính tiểu cầu.

Ngoài ra, thuốc còn làm tăng prostaglandin D ₂ và E₂ góp phần chống đông vón tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu.

Thuốc được dùng để phòng huyết khối ở bệnh nhân bị bệnh tổn thương mạch não hoặc mạch vành với liều 500mg/ngày.  Không dùng thuốc cho trẻ em. Khi dùng có thể gặp một số tác dụng không mong muốn: chảy máu, buồn nôn, ỉa chảy, giảm bạch cầu trung tính.

Clopidogrel (Plavix)

Thuốc có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do:

ức chế chọn lọc thụ thể ADP của tiểu cầu.

Ngăn cản sự hoạt hóa glycoprotein IIb/IIIa của fibrinogen trên tiểu cầu, làm giảm sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu.

Uống liều duy nhất 75mg/ngày để phòng đông vón tiểu cầu.

Các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa receptor:

Glycoprotein IIb/IIIa có vai trò làm tăng sự gắn của fibrinogen vào receptor trên tiểu cầu. Một số thuốc gắn vào glycoprotein IIb/IIIa receptor ngăn cản sự gắn của fibrinogen vào tiểu cầu có tác dụng chống đông vón tiểu cầu.

Abcimab (Reopro): là một kháng thể đơn dòng, khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 250 mcg/kg, sau đó  truyền tĩnh mạch 125 nanogam/kg/phút (tối đa 10mcg/phút).

Eptifibatid (Integrilin): là peptid tổng hợp, khởi đầu tiêm  tĩnh mạc h 180 mcg/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 2 mcg/kg/phút liên tục trong 72 -96 giờ.

Tirofiban (Aggrastat): khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 400 nanogam/kg/phút trong 30 phút, sau đó  truyền tĩnh mạch 100 mcg/kg/phút trong ít nhất 48 giờ.

Thuốc làm tiêu fibrin :

Cục máu đông có thể tan trở lại nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với đông máu. Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen. Trong điều kiện nhất định, các chất hoạt hóa (kinase, act ivator) được giải phóng ra khỏi tổ chức, hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo thành giúp fibrin trở thành chất phân huỷ tan được.

Urokinase ( Abbokinase)

Là endopeptidase, gồm 2 chuỗi đa peptid chứa 411 acid amin, trọng  lượng phân tử 53000, được phân lập từ nước tiểu người (URO = urine = nước tiểu) hoặc từ nuôi cấy tế bào phôi thận người.

Urokinase xúc tác cho phản ứng cắt liên kết peptid của plasminogen (plasminogen có 791 acid amin) tạo thành lys-plasminogen và chuyển thành plasmin. Lysin cuối cùng của plasmin là vị trí gắn có ái lực cao với fibrin giúp cho sự thuỷ phân fibrin.

UK bị chuyển hóa ở gan và có thời gian bán thải 15 -20 phút. Thuốc chỉ được tiêm tĩnh mạch, khởi đầu 1.000 - 4.500 đơn vị/kg thể trọng, sau đó duy trì 4.400 đơn vị/giờ. Thuốc hầu như không có tính kháng nguyên, không bị trung hòa bởi kháng thể, nhưng có thể gây sốt.

Streptokinase ( SK, Streptase)

Gồm một chuỗi đapeptid, phân tử lượng 48000, được phân lập từ liên cầu tan máu nhóm A.

Streptokinase kết hợp với plasminogen theo tỷ lệ đồng phân tử (equimolar) tạo thành phức hợp SK-plasminogen. Phức hợp này cắt liên kết arginin -valin ở vị trí 560 của plasminogen chuyển thành SK-plasmin có hoạt tính tiêu fibrin.

Ngoài tiêu fibrin, streptokinase còn xúc tác cho ph ản ứng thuỷ phân nucleoprotein thành các base purin tự do và pyrimidin nucleotid, do vậy làm loãng các dịch đông đặc như mủ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch với liều thấp thời gian bán thải khoảng 18 phút, nhưng khi tiêm liều cao hoặc liều thấp kéo dài thì thời gia n bán thải  đạt 83 phút vì hết hiện tượng kết hợp kháng thể kháng streptokinase do đã bão hòa. Thuốc bị chuyển hóa và thải trừ qua thận.

Trong quá trình dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn: chảy máu, dịứng hay gặp vào ngày thứ 8, nên sau khi dùng thuốc 8 ngày, cần phải chuyển sang dùng thuốc khác.

Liều dùng :

Khởi đầu tiêm tĩnh mạch 500.000 đơn vị trong 30 phút, sau đó mỗi giờ tiêm   100.000 150.000 đơn vị và dùng trong 24 - 48 giờ liền. Trong nhồi máu cơ tim có thể truyền tĩnh mạch1500000 đơn vị trong 60 phút.

Có thể hòa tan 20.000 - 100.000 đơn vị vào 5-20ml nước muối sinh lý để tiêm thẳng vào túi mủ sau 6 - 24 giờ hút ra.

Anitreplase (Aminase)

Là phức hợp của plasminogen người tinh khiết và streptokinase của vi khuẩn đã được acetyl hoá để bảo vệ vị trí hoạt động của enzym. Khi sử dụng, nhóm acetyl được thuỷ phân, giải phóng phức hợp streptokinase- chất tiền hoạt hoá thành phức hợp, hoạt hoá plasminogen thành plasmin. Thuốc có tác dụng trên plasminogen của cục máu đông mạn h hơn plasminogen tự do nên làm tan cục huyết khối nhanh. Ngoài cơ chế trên thuốc còn làm giảm yếu tố V,VIII và chất ức chế tiêu fibrin ỏ-2-antiplasmin.

Chất hoạt hoá plasminogen mô(t-PA, Alteplase)

Là một protease sản phẩm của của kỹ thuật tái tạo ge n chứa 527 acid amin có tác dụng trên plasminogen gắn với fibrin mạnh gấp vài trăm lần plasminogen tự do. Khi lượng fibrin thấp tác dụng chuyển plasminogen thành plasmin thấp. Thuốc có thời gian bán thải ngắn 5-10 phút. Trong nhồi máu cơ tim cấp tiêm tĩnh mạch  15 mg sau đó truyền tĩnh mạch 50 mg trong 30 phút và trong 60 phút tiếp theo truyền 35 mg (tổng liều truyền trong 90 phút không vượt quá 100 mg).

Reteplase (r-PA, Retavase, Rapilysin)

Là chất hoạt hoá plasminogen tái tổ hợp thuộc thế hệ thứ 3, t ác dụng giống Alteplase nhưng cường độ và thời gian xuất hiện tác dụng nhanh hơn. Thuốc được dùng trong nhồi máu cơ tim cấp khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 10 đơn vị trong 2 phút sau đó cứ 30 phút tiêm thêm 10 đơn vị.

Tenecteplase (Metalyse)

Thuốc mới có tác dụng tiêu fibrin và chỉ định như reteplase, tiêm tĩnh mạch toàn bộ liều 500-600 mcg/kg nhưng không vượt quá 50mg.

Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc tiêu fibrin

Chỉ định:

Tắc nghẽn động, tĩnh mạch

Nhồi máu cơ tim

Viêm mủ, đọng máu màng phổi hoặc ở các khớp xương hay các hạch dùng streptokinase tại chỗ.

Bơm vào ống dẫn lưu mủ để tránh tắc (streptokinase).

Chống chỉ định:

Sau khi phẫu thuật chưa quá 8 ngày; mới đẻ hoặc sảy thai chưa quá 4 ngày; cao huyết áp nghiêm trọng, quá trình cầm máu bất thường; cơ địa dị ứng; mới dùng streptokinase chưa quá 6 tháng; mới bị bệnh do liên cầu; có thai (thuốc không qua rau thai, nhưng đề phòng bong rau sớm); chảy máu đường tiêu hóa nặng trong vòng 3 tháng; tiền sử tai biến mạch máu não; viêm màng ngoài tim cấp; phẫu thuật động mạch chủ; viêm tụy cấp; bệnh gan nặng.

Chất hoạt hóa plasminogen

Là những chất giúp giải phóng chất hoạt hóa (kinase, activator) để hoạt hóa plasminogen hoặc tăng tổng hợp plasminogen và cuối cùng làm cho fibrin trở th ành chất phân hủy tan được. Thường dùng ethylestrenol, phenformin, nicotinamid. Dùng khi cơ thể không tự giải phóng được chất hoạt hóa, ví dụ khi ứ máu tĩnh mạch do tai biến huyết khối tĩnh mạch, hoặc phòng tái phát viêm tĩnh mạch (dùng ethylestrenol cùng phenformin).

Thuốc chống tiêu fibrin :

Có trạng thái bệnh làm tiêu nhanh fibrin, gây chảy máu trầm trọng, ví dụ khi người bị bệnh tăng plasmin trong máu.

Plasmin không những làm tiêu fibrin, mà còn kết hợp với một số yếu tố đông máu và hủy hoại chúng, làm cơ chế đông máu càng rối loạn.

Những phân tử mới sinh do fibrin bị hủy cũng kết hợp lại với fibrin để cho phức hợp không đông được nữa. Những chất phân huỷ này còn làm cho tiểu cầu không ngưng kết thành cục được. Kết quả làm chảy máu trầm trọng.

Thuốc làm giảm sự tiêu fibrin sẽ có tác dụng cầm máu. Hiện có một số thuốc chống tiêu fibrin đang được sử dụng trên lâm sàng để cầm máu.

Aprotinin (Trasylol)

Là thuốc ức chế protease gồm 58 acid amin, có 3 cầu nối disulfur, phân tử lượng 6500, lấy từ tuyến mang tai, phổi, gan. Điều chế đắt tiền, thời gian bán thải ngắn:150 phút; chỉ tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch với liều lượng tuỳ thuộc vào chỉ định. Phòng chảy máu khi phẫu thuật tim mở liều 2000000 đơn vị, chảy máu do tăng plasmin máu khởi đầu 500000-1000000 đơn vị.

Thuốc tạo phức với plasmin để cho phức hợp mới “aprotinin -plasmin” không có hoạt tính plasmin. Aprotinin còn ức chế được các enzym huỷ protein khác nữa, như trypsin, chymotrypsin, kalikrein.

Aprotinin thải qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tín h, nên không dùng để chống tiêu fibrin đường tiết niệu. Dùng nhiều lần có thể gây những phản ứng quá mẫn ở người có cơ địa dị ứng.

Thuốc tổng hợp

Acid ω- aminocaproic

Có cấu trúc giống lysine có tác dụng chống tiêu fibrin nhờ hai nhóm amin và carboxyl cách nhau 0,7nm, ức chế sự hoạt hóa của plasminogen, kìm hãm không cho plasmin tác động lên fibrin, làm cho fibrin không bị giáng hóa bởi plasmin nữa.

Thuốc không ức chế được các chất hoạt hóa plasminogen (kinase, activator). Thuốc có thể uống 24 gam chia làm 4 lần trong ngày hoặc tiêm chậm tĩnh mạch 5 -7,5g để dự phòng hoặc điều trị chảy máu.

Acid tranexamic (Cyclokapron )

Là đồng đẳng và có tính chất, tác dụng giống  acid - aminocaproic, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc uống để phòng chảy máu sau mổ tuyến tiền liệt, nhổ răng ở người bị hemophilia hoặc quá liều thuốc tiêu cục máu đông hoặc phụ nữ bị đa kinh với liều 2 4g/24 giờ, chia làm 3 lần .

Áp dụng điều trị của thuốc chống tiêu fibrin

Chỉ định: Dùng trong trạng thái tiêu fibri n nguyên phát, tiêu fibrin cấp, dự phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt v.v...

Chống chỉ định: Độc tính của Acid - aminocaproic và acid tranexamic rất ít, tuy nhiên cần dùng thận trọng khi suy thận nặng (có thể g ây tích luỹ thuốc), khi có tiền sử hoặc đã có biểu hiện huyết khối tắc tĩnh mạch hoặc động mạch.

Vị trí tác dụng của thuốc tiêu fibrin và chống tiêu fibrin xin xem trong cuốn “Dược lý học lâm sàng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tr­ường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ), D­ược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.