Katetra (Lopinavir + Ritonavir) - USA

Đọc kỹ hướng dẫn sứ dụng trước khi dùng.

Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ.

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.

MÔ TẢ

Katetra (lopinavir/ritonavir) là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir. Lopinavir là một chất ức chế HIV protease. Khi dùng phối hợp trong Katetra, ritonavir ức chế sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A của Lopinavir, do đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương.

Lopinavir có công thức hóa học là [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimethylphenoxy) acetyl] amino] -3- hydroxy-5-phenyl- I-(pheny Imethyl)penty I]telrahydro-alpha-( I methy lethyl)-2-oxo- I(2H)-pyrimidinacetam id.

Công thức phân tử của lopinavir là C₃₇H₄₈N₄O₅, và phân tử lượng là 628,80. Lopinavir có công thức cấu tạo như sau:

Ritonavir có công thức hóa học là 10-Hydroxy-2-methyl-5- ( 1-methylethy])-1-[2-(I-methylethyl)-4-thiazolyl]- 3,6-dioxo-8,1 1-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid, 5-thiazolylmethyl ester, ([5S- (5R*,8R*,10R*,1 1R*)].

Công thức phân tứ là C₁₇H₄₈N₆O₅S₂ và phân tử lượng là 720,95. Ritonavir có công thức cấu tạo như sau:

THÀNH PHẦN

Dung dịch uống Kaletra chứa 80mg lopinavir và 20mg ritonavir trong 1 ml với các tá dược sau đây: côdn, xi-rô ngô chứa hàm lượng cao fructos, propylen glycol, nước tinh khiết, glycerin, povidon, hương Magnasweet-1 10, hương vani, tinh dầu thầu dầu, polyoxyl 40 hydro hóa, hương kẹo bông nhân tạo, kali acesulfam, natri saccharin, natri clorid, tinh dầu bạc hà, natri citrat, acid citric và menthol. Dung dịch uống Kaletra chứa 42,4% aleohol và 15,3% propylen glycol.

CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH SỬ DỤNG

KATETRA được chỉ định phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác điều trị nhiễm HIV-1.

Các chỉ định sau phải được cân nhắc khi bắt đầu điều trị với Kaletra:

Sử dụng các thuốc hoạt hóa khác với Kaletra dẫn tới khả năng tăng đáp ứng điều trị.

Sử dụng Kaletra dựa trên nghiên cứu kiểu gen hoặc kiểu hình, và/hoặc tiền sử điều trị. Số lượng thành phần kháng lopinavir ban đầu ảnh hưởng tới đáp ứng virus học của Kaletra.

Không khuyến cáo sử dụng KALETRA 1 lần/ngày cho bệnh nhân nhi.

LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG

Dung dịch uống Kaletra phải dùng cùng với bữa ăn.

Liều Kaletra uống được khuyến cáo như sau:

Người lớn

Kaletra 400/100 mg (5 ml) 2 lần mỗi ngày uống cùng với bữa ăn.

Kaletra 800/200 mg (10 ml) 1 lần mỗi ngày uống cùng với bữa ăn sử dụng cho bệnh nhân có ít hơn 3 thành phần kháng thuốc sau: LIOF/I/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M36I, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, và I84V.

Không sử dụng phác đồ Kaletra ngày 1 lần cho bệnh nhân có ≥ 3 thành phần kháng thuốc trên.

Kaletra dung dich uống 800/200 mg (10 ml) dùng 1 lần/ngày cho bệnh nhân có ít hơn 3 thành phần kháng thuốc.

Không khuyến cáo sử dụng Kaletra 1 lần/ngày cho bệnh nhân người lớn có ≥ 3 thành phần kháng thuốc sau: LI0F/1/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M361, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, và I84V.

Không sử dụng Kaletra phác đồ 1 lần/ngày khi kết hợp với Carbamazepin, phenobarbital, hoặc phenytoin.

+ Điều trị kết hợp với Efavirenz, nevirapin, amprenavir hoặc nelfinavir

Kaletra không nên dùng phác đồ 1 lần/ngày khi kết hợp với efavirenz, nevirapin, amprenavir hay nelfinavir.

Khuyến cáo tăng liều Kaletra lên mức 533/133 mg (6,5 ml dung dịch uống) 2 lần mỗi ngày dùng cùng với thức ăn khi kết hợp với efavirenz, nevirapin, amprenavir hay nelfinavir.

Trẻ em

Không sử dụng phác đồ Kaletra 1 lần/ngày cho bệnh nhi dưới 18 tuổi.

Không sử dụng dung dịch uống Kaletra cho trẻ sơ sinh trước tuần 42 của thai kỳ (ngày đầu tiên kỳ kinh cuối của bà mẹ đến lúc sinh + thời gian sau sinh) và trẻ sơ sinh dưới 14 ngày tuổi (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Dung dịch uống Kaletra chứa 42,4% (v/v) alcohol va 15,3% (w/v) propylen glycol. Phải đặc biệt chú ý tính chính xác liều dùng của Kaletra, sao chép lại đơn thuốc, cung cấp các thông tin và hướng dẫn liều dùng đề giảm thiểu nguy cơ cho thuốc sai và quá liều. Lưu ý này đặc biệt quan trọng khi sử dụng thuốc cho trẻ nhỏ (infants) và trẻ lớn (young children). Cần tính đến số lượng alcohol và propylen glycol từ tất cả các loại thuốc sử dụng cho bệnh nhi từ 14 ngày tuổi tới 6 tháng tuổi để tránh ngộ độc từ các tá dược này (xem phần Cảnh báo và Thận trọng. Quá liều).

Thầy thuốc phải tính chính xác liều Kaletra cho từng bệnh nhân dựa vào trọng lượng cơ thể (kg) hoặc diện tích bề mặt cơ thể (BSA) để tránh không đủ liều hoặc quá liều khuyến cáo.

Cách tính diện tích bề mặt cơ thể (BSA) như sau:

BSA (m²)

Liều dùng Kaletra có thể được tính theo trong lượng hoặc diện tích bề mặt cơ thể:

Tính theo trọng lượng cơ thể:

Trọng lượng cơ thể bệnh nhân (kg) x Liều Lopinavir đã được kê toa (mg/kg) = Liều Lopinavir sử dụng.

Tính theo diện tích bề mặt cơ thể:

Diện tích bề mặt cơ thể bệnh nhân (kg) x Liều Lopinavir đã được kê toa (mg/m²) = Liều Lopinavir sử dụng.

Số lượng dung dịch Kaletra có thể được xác định như sau:

Số lượng dung dịch Kaletra (ml) = Liều Lopinavir sử dụng (mg) ÷ 80 (mg/ml).

Liều dung dịch uống Kaletra phải được lấy từ chai thuốc bằng syringe chia liều.

+ 14 ngày tuối tới 6 tháng tuổi:

Khuyến cáo sử dụng Kaletra dung dịch uống với liều 16/4mg/kg hoặc 300/75mg/m², 2 lần/ngày. Thầy thuốc phải tính chính xác liều sử dụng thích hợp dựa vào trọng lượng hoặc diện tích bề mặt cơ thể.

Không nên sử dụng Kaletra phối hợp với efavirenz, nevirapin, amprenavir, hoặc nelfinavircho bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi.

+ 6 tháng tuổi tới I8 tuổi:

Đối với trẻ từ 6 tháng đến 12 tuổi, liều khuyến cáo cho dung dịch Kaletra uống khi không phối hợp với efavirenz, nevirapin, amprenavir, or nelfinavir là 230/57,5 mg/m², 2 lần/ngày, liều tối đa là 400/100 mg ở trẻ > 40 kg (5 ml) hai lần mỗi ngày. Nếu tính theo trọng lượng cơ thể thì khuyến cáo liều dùng cho bệnh nhân nhi < 15 kg là 12/3 mg/kg, 2 lần/ngày, liều dùng cho bệnh nhân có cân nặng từ 15 kg đến 40 kg là 10/2.5 mg/kg, 2 lần/ngày.

+ Điều trị kết hợp Kaletra với Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir, hoặc Nelfinavir

Cần tăng liều dung dich uống Kaletra lên 300/75 mg/m² khi kết hợp với favirenz, nevirapin, amprenavir hay nelfinavir trong điều trị bệnh nhân nhi (bao gồm cả hai trường hợp: bắt đầu sử dụng thuốc và đã sử dụng trước đó) từ 6 tháng đến 18 tuổi, liều tối đa là 533/133 mg (6,5 ml), 2 lần/ngày. Nếu tính theo trong lượng cơ thể, liều khuyến cáo cho bệnh nhi < I5kg là 13/3.25 mg/kg. 2 lần/ngày, liều sử dụng cho bệnh nhi có cân nặng từ >15kg đến <45 kg là 11/2,75 mg/kg,2 lần/ngày.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Kaletra chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm (ví dụ hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, ban đỏ đa dạng) với bất kỳ thành phần nào của thuốc, kể cả ritonavir.

Chống chỉ định dùng Kaletra cùng lúc với các thuốc có độ thanh thai phụ thuộc nhiều vào CYP3A và những thuốc mà sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương đi kèm những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và/hay đe dọa đến tính mạng.

Chống chỉ định dùng Kaletra cùng với các thuốc ức chế CYP3A do nồng độ lopinavir trong máu giảm đáng kế có thể kèm theo nguy cơ giảm đáp ứng virus, kháng thuốc, và kháng chéo. Các thuốc này được liệt kê trong bảng dưới đây:

Nhóm Thuốc	Thuốc	Phân tích nguyên nhân
Làm tăng nồng độ các thuốc sử dụng đồng thời
Các thuốc đổi vận alpha I- adrenoceptor	Alfuzosin	Khả năng tăng nồng độ alfuzosin có thể dẫn tới giảm huyết áp nghiêm trọng.
Các thuốc kháng khuẩn	Rifampin	Có thể dẫn tới mất đáp ứng virus và có thể kháng Kaletra hoặc các thuốc ức chế protease hoặc các thuốc chống virus sử dụng kết hợp khác (Xem phần Tương tác thuốc)
Các dẫn xuất nấm cựa gà	Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin Methylergonovin	Ngộ độc nấm cựa gà cấp, bao gồm co thắt mạch máu và thiếu máu cục bộ và các tế bào khác.
Thuốc nhu động đường tiêu hóa	Cisaprid	tăng nguy cơ loạn nhịp tim.
Thuốc có nguồn gốc dược liệu	Cỏ St John`s wort (Hypericum perforatum)	Có thể dẫn tới mất đáp ứng virus và có thể kháng Kaletra hoặc các thuốc ức chế protease.
Các thuốc ức chế enzym HMG-CoA	Lovastatin, Simvastatin	Tăng nguy cơ các bệnh về cơ kể cả ly giải cơ vân.
Thuốc ức chế enzym PDE5	Sildenafila khi sử dụng điều trị tăng áp lực động mạch phổi	An toàn và hiệu quả chưa được thiết lập khi sử dụng sildenafil voiws kaletra. Tăng khả năng xuất hiện các tác dụng không mong muốn liên quan đến sildenafil như tầm nhìn bất thường, trạng thái cương kéo dài, hạ huyết áp, ngất (Xem phần Cảnh báo và Thận trọng).
Các thuốc an thần	Pizmozid	Nguy cơ loạn nhịp tim
Thuốc giảm đau, an thần Thuốc ngủ	Triazolam Thuốc uống Midazolamb	Tác dụng giảm đau an thần kéo dài hoặc suy hô hấp
a  xem phần Tương tác thuốc khi sử dụng cùng với sildenafil, bệnh nhân có cương cứng bất thường b xem phần Tương tác thuốc khi sử dụng midazolam tiêm.

 

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG

+ Tương tác thuốc- các thuốc ức chế CY P3A

Kaletra là một chất ức chế CYP3A P450 isoform. Bắt đầu điều trị bằng Kaletra cho các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A hoặc bắt đầu sử dụng các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A cho các bệnh nhân đang điều trị bằng Kaletra có thể làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc này. Nồng độ huyết tương cao hơn của các thuốc sử dụng đồng thời có thể tăng hay kéo dài các tác dụng điều trị hoặc tác dụng không mong muốn của các thuốc này, dẫn tới các tác động nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc tư vong. Phải cân nhắc khả năng tương tác thuốc trước khi hoặc trong khi điều trị với Kaletra. Khuyến cáo xem lại các thuốc khác đang được bệnh nhân sử dụng, kiểm tra các tác dụng không mong muốn của bệnh nhân trong khi điều trị với Kaletra (xem phần Chồng chỉ định. Tương tác thuốc)

+ Độc tính đối với trẻ sinh non

Dung dịch uống Kaletra chứa các tá dược alcohol (42,4% v/v) và propylen glycol (15,3% w/v). Cùng với propylen glycol, ethanol ức chế cạnh tranh sự chuyển hóa của propylen glycol, dẫn tới tăng nồng độ. Khả năng chuyển hóa propylen glycol giảm ở trẻ sinh non, dẫn tới sự tích tụ và nguy cơ tăng các tác dụng không mong muốn của propylen glycol đối với trẻ sinh non. Báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường có một số trường hợp đe dọa tính mạng do độc tính với tim (block nhĩ thất, nhịp tim chậm, bệnh cơ tim), nhiễm acid lactic, suy thận cáp, rối loạn hệ thần kinh trung ương và biến chứng hô hấp, chủ yếu ở trẻ sinh non sử dụng dung dịch uống, lopinavir/ritonavir.

Không được dùng dung dịch uống Kaletra cho trẻ sinh non giai đoạn đầu ngay sau khi sinh do có thế gây độc. Chưa thiết lập được an toàn và hiệu quà của dung dịch uống Kaletra cho các đối tượng bệnh nhân này. Tuy nhiên, nếu lợi ích của việc sử dụng dung dịch uống Kaletra điều trị nhiễm HIV cho bệnh nhi ngay sau khi sinh lớn hơn các nguy cơ tiềm năng, trẻ phải được theo dõi chặt chẽ về các mức độ tăng khả năng thẩm thấu/nồng độ thẩm thấu, creatinin huyết thanh, các độc tính liên quan tới dung dịch uống Kaletra như: tăng thẩm thấu, có hoặc không nhiễm acid lactic, độc tính thận, rối loạn thần kinh trung ương (bất tỉnh, hôn mê, ngừng thở), co giật, nhược trương, loạn nhịp tim, thay đổi ECG, và tan máu. Phải tính đến số lượng alcohol và propylen glycol từ tất cả các loại thuốc sử dụng cho trẻ nhỏ để tránh ngộ độc từ các tá dược này (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Quá liều).

+ Viêm tụy

Người ta đã quan sát thấy viêm tụy ở những bệnh nhân dùng Kaletra, bao gồm những bệnh nhân có tăng triglycerid rõ rét. ĐÃ quan sát thấy tử vong ở một số trường hợp. Mặc dù mối quan hệ nhân-quả với Kaletra chưa được thiết lập, nhưng việc tăng rõ rệt triglycerid là yếu tố nguy cơ của viêm tụy (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Bệnh nhân nhiễm HIV-l giai đoạn nặng có thể có nguy cơ cao tăng triglycerid và viêm tụy, và bệnh nhân có tiền sử viêm tụy có nguy cơ bị tái phát trong khi điều trị bằng Kaletra.

Nên cân nhắc đến viêm tụy khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng (buồn nôn, nôn, đau bụng) hoặc các xét nghiệm cận lâm sàng bất thường (nồng độ amylase hoặc lipase trong huyết thanh tăng). Cần tiến hành đánh giá những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng trên, nên ngừng sử dụng Kaletra nếu bệnh nhân được chẩn đoán viêm tụy.

+ Suy gan

Các xét nghiệm phù hợp nên được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị với lopinavir/ritonavir và theo đồi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị. Bệnh nhân mắc viêm gan B hay C hay tăng men gan trước khi điều trị có thể tăng nguy cơ làm men gan tăng cao thêm khi sử dụng Kaletra.

Có những báo cáo hậu thị trường về suy chức năng gan, kể cả tử vong. Những trường hợp này thường xảy ra ở bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn nặng dùng nhiều thuốc cùng lúc trên nền một viêm gan mạn hay xơ gan. Mối quan hệ nhân-quả với điều trị Kaletra chưa được thiết lập.

Tăng hoạt độ transaminase kèm theo có/hoặc không tăng nồng độ bilirubin đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm đơn HIV-I đơn thuần và ở bệnh nhân điều trị dự phòng sau 7 ngày sử dụng lopinavir/ritonavir phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Một số trường hợp rối loạn chức năng gan nghiêm trọng cũng đã được ghi nhận; tuy nhiên chưa thấy được mối liên hệ nhân quả với điều trị lopinavir/ritonavir.

Phải làm các xét nghiệm thích hợp trước khi bắt đầu điều trị với Kaletra, bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ trong quá trinh điều trị. Phải cân nhắc theo dõi tình trạng tăng AST/ALT ở các bệnh nhân viêm gan mạn hay xơ gan, đặc biệt trong những tháng đầu điều trị (xem phần sử dụng cho các đối tượng bệnh nhân đặc biệt)

+ Đái tháo đường/Tăng đường huyết

Bệnh đái tháo đường mới khởi phát, làm nặng hơn bệnh đái tháo đường tồn tại từ trước và tăng đường huyết đã được báo cáo trong các giám sát giai đoạn hậu thị trường ở những bệnh nhân nhiễm HIV-I điều trị bằng ức chế protease. Một số bệnh nhân cần bắt đầu hay điều chỉnh liều insulin hay các thuốc uống hạ đường huyết để điều trị các tình trạng bệnh lý này. Trong một số trường hợp, nhiễm toan ceton do đái tháo đường đã xảy ra. Ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị ức chế protease, tình trạng tăng đường huyết vẫn tồn tại dai dẳng ở một số trường hợp. Do các tình trạng bệnh lý này được báo cáo một cách tự nguyện trong thực hành lâm sàng, nên không thể ước tính được tần suất xuất hiện của chúng và mỗi quan hệ nhân-quả giữa việc điều trị thuốc ức chế protease và các tình trạng bệnh lý này chưa được thiết lập.

+ Kéo dài khoảng PR

Lopinavir/ritonavir kéo dài khoảng PR trên một số bệnh nhân. Đã có báo cáo blốc nhĩ-thất độ 2 hay 3. Phải thận trọng khi sử dụng Kaletra cho bệnh nhân có bệnh về cấu trúc tim và những bất thường hệ thống dẫn truyên tín hiệu, bệnh tim thiếu máu cục bộ hay bệnh cơ tim, vì các bệnh nhân này có thể tăng nguy cơ các bất thường tim mạch.

Chưa đánh giá được ảnh hưởng lên khoảng PR khi sử dụng Kaletra cùng với các thuốc gây kéo dài khoảng PR (bao gồm các thuốc chẹn kênh can xi, các thuốc ức chế beta-adrenergic, digoxin và atazanavir). Do vậy, thận trọng khi sử dụng Kaletra cùng với các thuốc này, đặc biệt các thuốc chuyển hóa qua CYP3A. Nên theo dõi lâm sàng (xem phần Đặc tính dược học).

+ Kéo dài khoảng QT

Trong các nghiên cứu hậu mãi đã có báo cáo về kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh, mặc dù mỗi quan hệ nhân quả của Kaletra chưa được thiết lập. Tránh sử dụng cho bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh, bệnh nhân thiếu kali máu, tránh sứ dụng cùng với các thuốc kéo khoảng QT (xem phần Đặc tính dược học).

+ Hội chứng phục hồi miễn dịch

Đã có các báo cáo về hội chứng phục hồi miễn dịch ở bệnh nhân nhiễm HIV điều trị phối hợp kháng retrovirus, bao gồm Kaletra. Trong giai đoạn đầu điều trị phối hợp kháng retrovirus thì hệ thống miễn dịch có đáp ứng, bệnh nhân có thể xuất hiện phán ứng viêm đối với các nhiễm trùng cơ hội không có triệu chứng hoặc còn sót lại (như nhiễm Mycobacterium avium, cytome galovirs, viêm phổi.

Pneumoeystis /iroveci, lao) mà có thể cần phải đánh giá và điều trị thêm. Cũng đã có báo cáo về các rối loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves, viêm đa cơ, hội chứng Guillain-Barré) xảy ra trong khi phục hồi miễn dịch, tuy nhiên, thời gian bắt đầu khác nhau, và có thể xảy ra nhiều tháng sau thời điểm bắt đầu điều trị.

+ Tái phân bố mỡ

Tái phân bổ/tích tụ mỡ trong cơ thể bao gồm chứng béo phì trung tâm, tích tụ mỡ vùng đốt sống cổ (bướu trâu), mất mỡ ngoại vi, biến dạng mặt, ngực to và “biểu hiện dạng hội chứng Cushing" quan sát thấy ở các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng virus. Cơ chế và hậu quả lâu dài của các hiện tượng này hiện nay vẫn chưa biết được. Quan hệ nhân-quả cũng chưa được xác lập.

+ Tăng lipid

Điều trị bằng Kaletra làm tăng nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nên xét nghiệm triglycerid và cholesterol trước khi bắt đầu điều trị bằng Kaletra và định kỳ trong thời gian điều trị. Phải điều trị các rối loạn lipid khi thích hợp về lâm sàng tính đến tương tác thuốc tiềm tàng với Kaletra và các chất ức chế HMG-CoA reductase (xem phần Chống chỉ định và Tương tác thuốc).

+ Chứng máu khó đông

Có các báo cáo về việc tăng chảy máu, kể cả khối tụ máu tự phát ở da và tụ máu khớp ở các bệnh nhân bị bệnh ưa chảy máu týp A và B được điều trị bằng các chất ức chế protease. Ở một số bệnh nhân đã dùng bồ sung yếu tố VIII. Ở trên 50% trường hợp báo cáo, điều trị bằng các chất ức chế protease vẫn được tiếp tục hoặc bắt đầu lại. Quan hệ nhân quả hay cơ chế hoạt động giữa các chất ức chế protease và các biến cố này chưa được xác lập.

+ Kháng thuốc/kháng chéo

Do khả năng kháng chéo giữa các thuốc ức chế protease chưa được nghiên cứu đầy đủ đối với bệnh nhân điều trị bằng Kaletra, chưa biết được tác dụng điều trị của Kaletra lên hoạt động của các thuốc ức chế protease dùng tiếp theo (xem phần Đặc tính dược học).

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Các tác dụng không mong muốn được đề cập chi tiết trong các phần khác như sau:

Kéo dài khoảng PR, kéo dài khoảng QT (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Các tương tác thuốc (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Viêm tụy (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Độc tính gan (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Do các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện dưới các điều kiện thay đổi rộng, các tác dụng không mong muốn được quan sát trong các nghiên cứu lâm sàng của thuốc không thể so sánh trực tiếp với đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng của thuốc khác, và có thể không phản ánh các đánh giá quan sát được trong thực tế lâm sàng.

+ Người lớn

Tác dụng không mong muốn xuất hiện trong khi điều trị

Dữ liệu an toàn của Kaletra sử dụng cho người lớn đầu tiên dựa trên nghiên cứu lâm sàng trên 1964 bệnh nhân nhiễm HIV-1. Phản ứng bất lợi thường xảy ra nhất có liên quan tới Kaletra là tiêu chảy, nói chung với mức độ từ nhẹ đến vừa. Trong nghiên cứu 730, tỷ lệ mắc phải tiêu chảy trong 48 tuần điều trị là 60% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày, so với 57% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén, 2 lần/ngày. Nhiều bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày (14 - 4,2%) bị tiêu chảy tại thời điểm ngừng thuốc, so với bệnh nhân dùng Kaletra viên nén, 2 lần/ngày (6 - 1,8%). Trong nghiên cứu 730, ngừng thuốc do tác dụng không mong muốn là 4,8% bệnh nhân bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày, so với 3% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén, 2 lần/ngày. Trong nghiên cứu 802, tỷ lệ mắc phải tiêu chảy trong 48 tuần điều trị là 50% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày, so với 39% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 2 lần/ngày. Tiêu chảy mức độ trung bình đến nặng xảy ra trên 14% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày, so với 11% bệnh nhân dùng Kaleta viên nén, 2 lần/ngày. Tại thời điềm ngừng thuốc, 19 bệnh nhân (6,3%) dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày, so với 11 bệnh nhân (3,7%) dùng Kaletra viên nén, 2 lần/ngay. Ngừng thuốc do tác dụng không mong muốn xảy ra trên 4.3% bệnh nhân bệnh nhân dùng Kaletra viên nén 1 lần/ngày, so với 7% bệnh nhân dùng Kaletra viên nén, 2 lần/ngày. Trong nghiên cứu 863, tỷ lệ ngừng thuốc ngẫu nhiên do tác dụng không mong muốn là 3,4% bệnh nhân dùng Kaletra. 3,7% bệnh nhân dùng nelfinavir. Tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn trong khi điều trị mức độ vừa đến nghiêm trọng ≥ 2% bệnh nhân điều trị liệu pháp kết hợp tới 48 tuần (nghiên cứu 863 và nghiên cứu 730) và tới 360 tuần (nghiên cứu 720) được trình bày trong bảng 4 (bệnh nhân chưa từng điểu trị); và tới 48 tuần (nghiên cứu 888 và 802), 84 tuần (nghiên cứu 957), 144 tuần (nghiên cứu 765) được trình bày trong bảng 5 (bệnh nhân đã từng điều trị bằng thuốc ức chế protease).

Bảng 2. Tỷ lệ phần trăm các bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn trong khi điều tri¹ ở mức độ vừa hoặc nặng được báo cáo ở ≥ 2% số bệnh nhân trưởng thành chưa từng điều trị bằng thuốc kháng retrovirus.

	Nghiên cứu 863 (48 tuần)		Nghiên cứu 730 (48 tuần)		Nghiên cứu 720 (360 tuần)
	Kaletra 400/100mg 2 lần/ngày + d4T + 3TC (n=326)	Kaletra 750mg 3 lần/ngày + d4T + 3TC (n=327)	Kaletra 800/200mg 1 lần/ngày + TDT + FTC (n=333)	Kaletra 400/100mg 2 lần/ngày + TDT + FTC (n=331)	Kaletra 2 lần/ngày + d4T + 3TC (n=100)
Rối loạn nội tiết
Giảm năng tuyến sinh dục	0%	0%	0%	0%	2%
Các rối loạn đường tiêu hóa
Tiêu chảy	16%	17%	17%	15%	28%
Buồn nôn	7%	5%	7%	5%	16%
Nôn	2%	2%	3%	4%	6%
Đau bụng	4%	3%	1%	1%	11%
Khó tiêu	2%	<1%	0%	0%	6%
Đầy hơi	2%	1%	1%	1%	4%
Các rối loạn chung và tại vị trí dùng thuốc
Suy nhược	4%	3%	<1%	<1%	9%
Tình trạng nhiễm trùng
Viêm phế quản	0%	0%	0%	<1%	2%
Đang nghiên cứu
Giảm cân	1%	<1%	0%	<1%	2%
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Chán ăn	1%	< 1%	< 1%	1%	2%
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Đau cơ	1%	1%	0%	0%	2%
Rối loạn hệ thần kinh
Đau đầu	2%	2%	2%	2%	6%
Chứng dị cảm	1%	1%	0%	0%	2%
Rối loạn tâm thần
Mất ngủ	2%	1%	1%	0%	3%
Trầm cảm	1%	2%	0%	0%	0%
Giảm khả năng tình dục	< 1%	< 1%	0%	< 1%	2%
Rối loạn da và tổ chức dưới da
Phát ban	1%	2%	< 1%	1%	5%
Rối loạn mạch
Rối loạn mạch máu	0%	0%	0%	0%	3%
1 Bao gồm các tác dụng không mong muốn có thể, chắc chắn liên quan đến thuốc đang nghiên cứu 2 Bao gồm các số liệu về các tác dụng không mong muốn từ nhóm I (200/100mg, 2 lần/ngày [N=6] và nhôm II | (400/100 mg, 2 lần/ngày [N=35] và 400/200 mg, 2 lần/ngày [N=33]). Trong các nhóm liều, buồn nôn mức độ vừa hoặc nặng có mối liên quan chắc chắn/có thể với Kaletra xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở liễu 400/200 mg so với liều 400/100 mg trong nhóm II Định nghĩa: d4T=Stavudin: 3TC=Lamivudin; TDF=Tenofovir Disoproxil Fumarat: FTC=Emiricitabin

 

Bảng 3. Tỷ lệ phần trăm các bệnh nhân bị các tác dụng không mong muốn xuất hiện trong khi điềutrị với mức độ vừa hoặc nặng được báo cáo ở ≥ 2% sô bệnh nhân trưởng thành đã từng điều trị bằng thuốc ức chế protease.

 

	Nghiên cứu 888 (48 tuần)			Nghiên cứu 95 72 và nghiên cứu 7653 (84-144 tuần)	Nghiên cứu 802 (48 tuần)
	Kaletra 400/100mg 2 lần/ngày + NVP + NRTIs (N=148)		Thuốc ức chế protease được nhà nghiên cứu chọn lựa + NVP + NRTIs (N=140)	Kaletra 2 lần/ngày + NNRTI + NRTIs (N=127)	Kaletra 400/100mg 1 lần/ngày + NRTIs (N=300)	Kaletra 400/100mg 1 lần/ngày + NRTIs (N=299)
Rối loạn đường tiêu hóa
Tiêu chảy	7%		9%	23%	14%	11%
Buồn nôn	7%		16%	5%	3%	7%
Nôn	4%		12%	2%	2%	3%
Đau bụng thất thường	2%		2%	4%	2%	<1%
Đau bụng trên thất thường	N/A		N/A	N/A	1%	2%
Khó tiêu	1%		1%	2%	1%	<1%
Đầy hơi	1%		2%	2%	1%	1%
Khó nuốt	2%		1%	0%	0%	0%
Rối loạn chung
Suy nhược	3%		6%	9%	<1%	<1%
Sốt	2%		1%	2%	0%	<1%
Ớn lạnh	2%		0%	0%	0%	0%
Đang nghiên cứu
Giảm cân	0%		1%	3%	<1%	<1%
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Chán ăn	1%		3%	0%	0%	1%
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Đau cơ	1%		1%	2%	0%	0%
Rối loạn hệ thần kinh
Đau đầu	2%		3%	2%	<1%	0%
Chứng dị cảm	0%		1%	2%	0%	0%
Rối loạn thần kinh
Trầm cảm		1%	2%	3%	<1%	0%
Chứng mất ngủ		0%	2%	2%	0%	<1%
Rối loạn da và tổ chức dưới da
Phát ban	2%		1%	2%	0%	0%
Rối loạn mạch
Tăng huyết áp	0%		0%	2%	0%	0%
1Bao gồm các tác dụng không mong muốn có thể hoặc chắc chắn liên quan đến thuốc đang nghiên cứu. 2Bao gồm số liệu về các tác dụng không mong muốn từ những bệnh nhân dùng liều 400/100mg. 2 lần/ngày (n=29) hay 533/133 mg. 2 lần/ngày (n=28) trong 84 tuần. Bệnh nhân dùng Kaletra phối hợp với NRTIs và efavirenz. 3Bao gồm số liệu về các tác dụng không mong muốn từ những bệnh nhân dùng liều 400/100mg, 2 lần/ngày (n=36) hay 400/200 mg, 2 lần/ngày (n=34) trong 144 tuần. Bệnh nhân dùng Kaletra phối hợp với NRTIs và nevirapin. Định nghĩa: NVP=Nevirapin; NRTI=Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTI=Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors

 

+ Các tác dụng không mong muốn ít gặp:

Các tác dụng không mong muốn xuất hiện trong khi điều trị xảy ra ở <2% bệnh nhân người lớn dùng Kaletra ở tất cá các thử nghiệm lâm sàng pha Il/IIl và ít nhất là có mức độ vừa phải được liệt kê theo hệ thống cơ quan trong cơ thể như sau:

+ Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết

Thiếu máu, giảm bạch cầu. bệnh hạch bạch huyệt, giảm bạch câu trung tính, lách to.

+ Rối loạn tim

Đau thắt ngực, Rung nhĩ, nhồi máu cơ tim, đánh trong ngực, hở van tim, block nhĩ thất

+ Rối loạn tai và mê đạo

Tăng thính lực, Ù tai và chóng mặt.

+ Rối loạn nội tiết

Hội chứng Cushing, thiểu năng tuyến giáp.

+ Rối loạn mắt

Thị giác bất thường, rối loạn mắt.

+ Rối loạn đường tiêu hóa

Bụng khó chịu, trướng bụng, đau bụng dưới, táo bón, viêm tá tràng, khô miệng, viêm ruột, viêm ruột non, viêm ruột kết chảy máu, ợ hơi, viêm thực quản, đại tiện không tự chủ, viêm dạ dày, viêm loét dạ dày, viêm đại tràng chảy máu, loét miệng, viêm miệng, viêm tụy, viêm nha chu, viêm tiểu-kết tràng.

+ Rối loạn chung và tại vị trí dùng thuốc

Đau ngực, đau ngực sau xương ức, tương tác thuốc, phù, phì đại, phù mặt, mệt mỏi, phù ngoại biên, suy nhược.

+ Rối loạn gan-mật

Viêm đường mật, viêm túi mật, viêm gan, gan to, hoàng đản, gan nhiễm mỡ, đau gan.

+ Rối loạn hệ thống miễn dịch

Dị ứng thuốc, dị ứng, hội chứng phục hồi miễn dịch.

+ Nhiễm trùng

Nhiễm khuẩn, viêm phế quản phổi, viêm mô tế bào, viêm da, nhọt, viêm dạ dày-ruột, hội chứng cúm, nhọt, viêm tai giữa, viêm họng, viêm tuyến nước bọt, viêm mũi, viêm xoang, nhiễm virus.

+ Đang nghiên cứu

Nồng độ thuốc tăng, dung nạp glucose giảm, tăng cân.

+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Giảm cảm giác thèm ăn, thiếu vitamin, mất nước, đái tháo đường, tăng cảm giác thèm ăn, nhiễm toan lactate, u mỡ, béo phì.

+ Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Đau khớp, bệnh khớp, đau lưng, yếu cơ, viêm xương khớp mãn tính, hoại tử xương, đau đầu chi.

+ Các khối u tân sinh lành tính, ác tính và không đặc hiệu

Nang, u tân sinh và u tân sinh lành tính ở da.

+ Rồi loạn hệ thần kinh

Mắt trí nhớ, mất điều hòa, nhồi máu não, co giật, chóng mặt, loạn vận động, bệnh não, hội chứng ngoại tháp, liệt mặt, tăng trương lực, chứng migraine, bệnh thần kinh, viêm dây thần kinh ngoại biên, ngủ gà, mất vị giác, run ray.

+ Rối loạn tâm thần

Mơ bất thường, kích động, lo âu, lãnh cảm, lú lẫn, bất thường về cảm xúc, căng thẳng, suy nghĩ bất thường.

+ Rối loạn hệ tiết niệu

Sỏi thận, viêm thận, bất thường nước tiểu.

+ Rối loạn hệ sinh sản

Xuất tinh bất thường, ngực to, cương cứng bắt thường, chứng vú to ở nam giới, bất lực.

+ Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thắt

Hen, ho nhiều, khó thở, phù phổi.

+ Rối loạn da và tổ chức dưới da

Trứng cá, rụng tóc, khô da, eczema (chàm), viêm da tróc vảy, phù mặt, ban dạng dát sần, rối loạn về móng, ngứa, viêm da tiết bã mất màu da, rạn nứt da, loét da và ra mồ hôi, mặt sưng, rồi loạn móng, mất màu da, viêm mạch.

+ Rồi loạn mạch

Huyết khối tĩnh mạch sâu, hạ huyết áp tư thế đứng, giãn tĩnh mạch, viêm mạch máu.

+ Các bất thường xét nghiệm

Tỷ lệ bệnh nhân điều trị phối hợp bao gồm Kaletra có những bắt thường về xét nghiệm ở độ 3-4 được trình bảy ở Bảng 4 (bệnh nhân chưa điều trị trước đó) và Bảng 5 (bệnh nhân đã từng điều trị).

Bảng 4. Các bất thường xét nghiệm độ 3 - 4 được báo cáo ở ≥ 2% bệnh nhân người lớn chưa từng điêu trị bằng thuốc kháng retrovirus

		Nghiên cứu 863 (48 tuần)		Nghiên cứu 720     (360 tuần)	Nghiên cứu 730 (48 tuần)
Biến số	Giới hạn1	Kaletra 400/100mg 2 lần/ngày + d4T + 3TC (N=326)	Nelfinavir 750mg 3 lần/ngày + d4T + 3TC (N=327)	Kaletra   2lần/ngày + d4T + 3TC (N=100)	Kaletra    1lần/ngày + d4T + 3TC (N=333)	Kaletra    2 lần/ngày + TDF + FTC (N=331)
Sinh hóa	Cao
Glucose	>250 mg/dL	2%	2%	4%	0%	<1%
Acid Uric	> 12 mg/dL	2%	2%	5%	<1%	1%
SGOT/AST2	> 180 U/L	2%	4%	10%	1%	2%
SGPT/ALT2	> 215 U/L	4%	4%	11%	1%	1%
GGT	> 300 U/L	N/A	N/A	10%	N/A	N/A
Cholesterol toàn phần	> 300 U/L	9%	5%	27%	4%	3%
Triglycerid	> 750 mg/dL	9%	1%	29%	3%	6%
Amylase	> 2 x ULN	3%	2%	4%	N/A	N/A
Lipase	> 2 x ULN	N/A	N/A	N/A	3%	5%
Sinh hóa
Thanh thải creatinin tinh dược	<50 ml/min	N/A	N/A	N/A	2%	2%
Huyết học
Bạch cầu trung tính	0.75 x 109/L	1%	3%	5%	2%	1%
1 ULN= Giới hạn trên mức bình thường; N/A=Không có 2 Tiêu chí cho nghiên cứu 730 đã là > 5x ULN (AST/ALT)

 

Bảng 5. Các bất thường xét nghiệm độ 3 - 4 được báo cáo ở ≥ 2% bệnh nhân người lớn đã từng điều trị bằng thuốc ức chế protease.

		Nghiên cứu 888 (48 tuần)		Nghiên cứu 9572 và nghiên cứu 7653 (84-144 tuần)	Nghiên cứu 802 (48 tuần)
Biến số	Giới hạn1	Kaletra 400/100mg 2 lần/ngày + NVP + NRTIs (N=148)	Thuốc ức chế protease do nhà nghiên cứu chọn lựa + NVP + NRTIs (N=140)	Kaletra 2 lần/ngày + NNRTI + NRTIs (N=127)	Kaletra 800/200mg 1 lần/ngày + NRTIs (N=300)	Kaletra 400/100mg 2 lần/ngày + NRTIs (N=299)
Sinh hóa	Cao
Glucose	>250 mg/dL	1%	2%	5%	2%	2%
Total Bilirubin	>3.48 mg/dL	1%	3%	1%	1%	1%
SGOT/AST4	>180 U/L	5%	11%	8%	3%	2%
SGPT/ALT4	>215 U/L	6%	13%	10%	2%	2%
GGT	>300 U/L	N/A	N/A	29%	N/A	N/A
Total Cholesterol	>300 mg/dL	20%	21%	39%	6%	7%
Triglycerid	>750 mg/dL	25%	21%	36%	5%	6%
Amylase	>2 x ULN	4%	8%	8%	4%	4%
Lipase	>2 x ULN	N/A	N/A	N/A	4%	4%
Creatinin phosphokinase	>4 x ULN	N/A	N/A	N/A	4%	1%
Sinh hóa	Thấp
Thanh thải creatinin tinh dược	50 ml/min	N/A	N/A	N/A	3%	3%
Inorganic Phosphorus	<1,5 ml/dL	1%	0%	2%	1%	<1%
Huyết học	Thấp
Neutrophils	<0.75 x 109 /L	1%	2%	4%	3%	4%
Hemoglobin	<80 g/L	1%	1%	1%	1%	2%
1ULN: Giới hạn trên của mức bình thường; N/A = Không có 2 Bao gồm số liệu về xét nghiệm lâm sang từ những bệnh nhân dùng liều 400/100mg, 2 lần/ngày (n=29) hay 533/133mg, 2 lần/ngày (n=28) trong 84 tuần. Bệnh nhân dùng kaletra phối hợp với NRTIs và efavirenz. 3 Bao gồm số liệu về xét nghiệm lâm sàng từ những bệnh nhân dùng liều 400/100mg, 2 lần/ngày (n=36) hay 400/200 mg, 2 lần/ngày (n=34) trong 144 tuần. Bệnh nhân dùng Kaletra phối hợp với NRTIs và nevirapin 4 Tiêu chỉ cho nghiên cứu 802 đã là > 5xULN (AST/ALT)

 

+ Bệnh nhi - Kinh nghiệm ng hiên cứu lâm sàng

Dung dịch uống Kaletra với liều tăng tới 300/75 mg/m² trên 100 bệnh nhi từ 6 tháng đến 12 tuổi. Các dữ liệu về tác dụng không mong muốn quan sát được trong thứ nghiệm lâm sàng 940 cũng, tương tự như ở người lớn.

Vị giác khó chịu (22%), nôn (21%), và tiêu chảy (12%) là những tác dụng không mong muốn có liên quan đến thuốc hay được báo cáo nhất ở những bệnh nhi được điều trị phối hợp có Kaletra cho đến 48 tuần trong Nghiên cứu 940. Có tổng, số 8 trẻ bị tác dụng không mong muốn mức độ vừa hoặc nặng ít nhất là có thể liên quan đến Kaletra, bao gồm nhạy cảm (sốt, phát ban, vàng da), nhiễm virus, táo bón, chứng gan to, viêm tụy, nôn, tăng alanin aminotransferase, da khô, ngứa và khó nuốt. Phát ban (báo cáo ở 3%) là tác dụng không mong muốn duy nhất xảy ra trên 7 hoặc nhiều bệnh nhân hơn (N=3).

Dung dịch uống Kaletra với liều 300/75 mg/m² được nghiên cứu trên 31 bệnh nhi từ 14 ngày tới 6 tháng tuổi. Các dữ liệu về tác dụng không mong muốn quan sát được trong thử nghiệm lâm sàng 1030 cũng tương tự như quan sát được trên trẻ lớn và người lớn. Không có báo cáo về tác dụng không muốn nào trên 10% bệnh nhi. Tác dụng không mong muốn mức độ vừa đến nặng xảy ra trên 2 hoặc nhiều hơn đối tượng nghiên cứu, bao gồm giảm bạch cầu trung tính (N=3), thiếu máu (N=2), kali cao (N=2), và natri thấp (N=2).

Trong nghiên cứu 1038, dung dịch uống Kaletra với liều cao hơn liều khuyến cáo, bao gồm 400/100mg/m² (không kết hợp với NNRTI), và 480/120 (kết hợp với NNRTI), được nghiên cứu trên 26 bệnh nhi từ 7 tới 18 tuổi. Bệnh nhân cũng được dùng thêm saquinavir mesylat vào tuần thứ 4. Phát ban (12%), cholesterol máu bất thường (12%), và triglycerid máu bất thường (12%) là các tác dụng không mong muốn được báo cáo trên 10% đổi tượng nghiên cứu. Tác dụng không mong muốn mức độ vừa đến nặng xảy ra trên 2 hoặc nhiều hơn đối tượng nghiên cứu, bao gồm phát ban (N=3), triglycerid máu bat thường (N=3), kéo dài khoảng QT điện tâm đồ. Cả hai loại đối tượng xuất hiện kéo dài khoảng QT có thêm các yếu tố như điện phân bất thường, sử dụng thuốc phối hợp, đã có bất thường tim mạch trước đây.

+ Các bất thường về xét nghiệm

Tỷ lệ bệnh nhân nhi dùng trị liệu kết hợp có Kaletra có những bất thường về xét nghiệm ở mức độ 3 - 4 được trình bày ở Bảng 6.

Bảng 6. Các bất thường về xét nghiệm độ 3 - 4 được báo cáo ở ≥ 2% bệnh nhân nhi trong nghiên cứu 940.

Biến số	Giới hạn1	Kaletra 2 lần/ngày + RTIs (N=100)
Sinh hóa	Cao
Natri	> 149 mEq/L	3%
Bilirubin toàn phần	≥ 3,0 x ULN	3%
SGOT/AST	> 180 U/L	8%
SGPT/ALT	> 215 U/L	7%
Cholestrol toàn phần	> 300 mg/dL	3%
Amylase	> 2.5 x ULN	7%
Sinh hóa	Thấp
Natri	< 130 mEq/L	3%
Huyết học	Thấp
Số lượng tiểu cầu	< 50 x 109/L	4%
Bạch cầu trung tính	< 0.40 x 10 9/L	2%
1 ULN = Giới hạn trên mức bình thường 2 Xác định bệnh nhân amylase dộ 3-4 bằng việc tăng amylase tụy.

 

+ Kinh nghiệm hậu mãi

Các tác dụng không mong muốn dưới đây được báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường. Do các tác dụng này được tình nguyện báo cáo từ cỡ mẫu chưa được biết, không thể đoán chính xác tần suất xuất hiện hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với sử dụng Kaletra.

Cơ thể: đã có báo cáo về phân phối lại/tích tụ mỡ cơ thể.

Tim mạch: nhịp chậm, block AV mức độ 1, mức độ 2, mức độ 3, kéo dài khoảng QTc xoắn đỉnh (xem phần Cảnh báo và thận trong)

Da và các phần liên quan: hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), hội chứng Stevens-Johnson và ban đỏ đa dạng.

TƯƠNG TÁC THUÓC

Tham khảo thêm thông tin về tương tác thuốc trong phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng.

+ Tương tác thuốc do Kaletra ảnh hưởng tới các thuốc khác

Lopinavir/ritonavir là một chất ức chế CYP3A và có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc chuyển hóa ban đầu qua CYP3A.

Các thuốc chuyển hóa chủ yếu hoặc có tỷ lệ chuyển hóa ban đầu qua CYP3A cao dường như đều tăng AUC rất nhiều (> 3 lần) khi sử dụng cùng Kaletra. Như vậy, chống chỉ định sử dụng đồng thời Kaletra với các thuốc phụ thuộc nhiều vào CYP3A cho sự thanh thải và cho các liên quan đến nồng độ trong máu kèm theo tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Cần điều chỉnh liều hoặc theo dõi thêm khi sử dụng phối hợp với các C YP3A khác. Thêm vào đó, Kaletra cảm ứng glucuronidatrion.

+ Tương tác thuốc do các thuốc khác ảnh hướng tới lopinavir

Lopinavirfritonavir là một chất ức chế CYP3A, do vậy, các thuốc cảm ứng CYP3A có thể làm giảm nồng độ lopinavir huyết thanh và giảm tác dụng điều trị của Kaletra. Trong nghiên cứu tương tác thuốc Kaletra/ketoconazol, mặc dù không thấy sự tương tác, sử dụng đồng thời Kaletra và các thuốc ức chế CYP3A có thể tăng nồng độ lopinavirhuyết thanh.

Các tương tác thuốc đã được thiết lập và các tương tác thuốc tiầm năng khác.

Bảng 7 cung cấp danh sách các tương tác thuốc đã được thiết lập hoặc các tương tác thuốc tiềm năng quan trọng có ý nghĩa lâm sàng.

Sự điều chỉnh liều dùng hoặc cách dùng có thể được khuyển cáo dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc hoặc tương tác được dự báo.

(xem phần Đặc tính dược học)

Bảng 7: Các tương tác thuốc

Nhóm thuốc sử dụng phối hợp: Tên thuốc	Tác dụng lên nồng độ Lopinavir hoặc thuốc phối hợp	Khuyến cáo lâm sàng
Các thuốc kháng HIV-1
Các thuốc ức chế men sao chép ngược khôgn có nguồn gốc Nucleosid (NNRTIs)
Efavirenz * Nevirapin*	↓ lopinavir	Khuyến cáo tăng liều Kaletra trên tất cả các bệnh nhân. Kaletra không nên dùng phác đồ 1 lần/ngày khi kết hợp với efavirenz hoặc nevirapin. (xem phần Liều dùng và cách dùng, Đặc tính dược học)
Delavirdin	↑ lopinavir	Chưa xác định được liều thích hợp cho phối hợp này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn.
Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược có nguồn gốc nucleosid/nucleo 3 lần/ngày (NRTIs)
Didanosin		Didanosin được khuyến cáo dùng lúc đói; do đó, nên dùng didanosin trước 1 giờ hay sau 2 giờ dùng Kaletra (uống trong, bữa ăn).
Tenofovir	↑ tenofovir	Kaletra làm tăng nồng độ tenofovir. Cơ chế của tương tác này chưa được biết rõ. Những bệnh nhân đang dùng Kaletra và tenofovir nên được theo dõi những tác dụng không mong muốn do tenofovir gây ra.
Abacavir Zidovudin		Kaletra kích ứng quá trình glucuronyl hóa, do đó có khả năng làm giảm nồng độ zidovudin và abacavir trong huyết tương. Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này chưa được biết rõ.
Thuốc ức chế protease HIV-1
Amprenavir*	↑ amprenavir ↓ lopinavir	Không nên sử dụng Kaletra phác đồ ngày 1 lần phối hợp với amprenavir
Foamprenavir/ritonavir	↓ amprenavir ↓ lopinavir	Tăng tỷ lệ tác dụng không mong muốn khi sử dụng phối hợp các thuốc này. Chưa xác định được liều thích hợp cho phối hợp này đề đảm bảo hiệu quả và tính an toàn
Indinavir*	↑ indinavir	Giảm liều indinavir tới 600mg, 2 lần/ngày khi sử dụng phối hợp với Kaletra 400/100 mg, 2 lần/ngày (xem phần Đặc tính dược học). Kaletra liều 1 lần/ngày chưa được nghiên cứu khi phối hợp với indinavir.
Nelfinavir*	↑ nelfinavir ↑ chất chuyển hóa M8 của nelfinavir ↓ lopinavir	Không nên dùng Kalera liều 1 lần/ngày khi phối hợp với nelfinavir (xem phần Đặc tính dược học).
Ritonavir*	↑ lopinavir	Chưa xác định được liều thích hợp cho phối hợp này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn.
Saquinavir*	↑ saquinavir	Liều saquinavir là 1000mg, 2 lần/ngày, khi dùng phối hợp với Kaletra 400/100mg, 2 lần/ngày. Kaletra liều 1 lần/ngày chưa được nghiên cứu khi phối hợp với saquinavir.
Tipranavir	↓ lopinavir AUC và Cmin	Không nên dùng Kaletra với tipranavir (500mg, 2 lần/ngày), phối hợp với ritonavir (200mg. 2 lần/ngày).
Thuốc kháng HIV CCR5 Maraviroc	↑ maraviroc	Nồng độ maraviroc huyết tương sẽ tăng khi sử dụng đồng thời với Kaletra. Khi sử dụng phối hợp, liều dùng của maraviroc phải giảm tới 150 mg, 2 lần/ngày
Các thuốc khác
Thuốc chống loạn nhịp Amiodaron Bepridil Lidocain (systemic) Quinidin	↑ nồng độ thuốc chống loạn nhịp	Nồng độ các thuốc này có thể tăng khi dùng chung với Kaletra. Cần hết sức thận trọng và nên theo dõi nồng độ điều trị (nếu có thể được) khi sử dụng các thuốc chống loạn nhịp này cùng với Kaletra.
Thuốc điều trị ung thư Vincristin Vinblastin Dasatinib Nilotinib	↑ nồng độ thuốc điều trị ung thư	Nồng độ các thuốc này khi dùng chung với lopinavir/ritonavir dẫn đến khả năng tăng các tác dụng không mong muốn liên quan đến các thuốc chống ung thư này. Khi sử dụng Kaletra cùng với vincrisin và vinblastin, cân nhắc dừng tạm thời điều trị các thuốc kháng virus chứa ritonavir nếu bệnh nhân có các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng về máu và đường tiêu hóa. Nếu phải ngừng điều trị thuốc kháng virus trong thời gian dài, phải xét đến bắt đầu chế độ điều trị được sửa đổi không bao gồm các thuốc ức chế CYP3A hoặc P-gp inhibitor. Việc giảm liều hoặc điều chỉnh liều tạm thời nilotinib và dasatinib có thề cần thiết cho các bệnh nhân cần sử dụng phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A mạnh như Kaletra. Tham khảo hướng dẫn kê toa của nilotinib và dasatinib về hướng dẫn liều sử dụng.
Thuốc chống đông Warfarin		Nồng độ warfarin có thể bị ảnh hưởng. Cần theo dõi chỉ số INR (chỉ số bình thường hóa quốc tế).
Thuốc chống co giật Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin	↓ lopinavir ↓ phenytoin	Kaletra có thể giảm hiệu lực do nồng độ lopinavir huyết tương giảm khi sử dụng đồng thời với các thuốc chống co giật này, phải cẩn trọng khi sử dụng phối hợp. Không nên sử dụng Kaletra phác đồ 1 lần/ngày khi sử dụng phối hợp với carbamazepin, phenobarbital, hoặc phenytoin. Sử dụng phối hợp Kaletra và phenytoin có thể làm giảm nồng độ phenytoin ở trạng thái ổn định. Nồng độ phenytoin nên được theo dõi khi dùng chung Kaletra.
Thuốc chống trầm cảm
Bupropion	↓ bupropion ↓Chất chuyển hóa hoạt động hydroxybupropion	Sử dụng đồng thời bupropion với Kaletra có thế làm giảm nồng độ huyết tương của bupropion và chất chuyển hóa hydroxybupropion. Bệnh nhân dùng đồng thời Kaletra và bupropion phải được kiếm tra chặt chẽ đáp ứng lâm sàng với bupropion.
Trazodon	↑ trazodon	Dùng cùng lúc ritonavir và trazodon có thể làm tăng nồng độ của trazodon. Đã quan sát thấy các tác dụng không mong muốn nôn, hoa mắt, hạ huyết áp và ngất. Nếu dùng trazodon với một chất ức chế CYP3A4 như ritonavir, nên cẩn thận trong việc phối hợp và nên xem xét dùng liều thấp trazodon.
Thuốc kháng sinh Clarithromycin	↑ clarithromycin	Với những bệnh nhân suy thận, nên xem xét giảm liều clarithromycin ●Bệnh nhân có độ thanh thải CLUCR từ 30 tới 60 ml/phút, nên giảm liều clarithromycin 50%. ●Bệnh nhân có độ thanh thải CLCR < liều clarithromycin 75%. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
Thuốc chống nấm Ketoconazol* Intraconazol Voriconazol	↑ ketoconazol ↑ intraconazol ↓ voriconazol	Không sử dụng ketoconazol và itraconazol liều cao (>200 mg/ngày) Chưa nghiên cứu về sử dụng phối voriconazol với Kaletra. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy rằng dùng cùng lúc với ritonavir 100 mg mỗi 12 giờ sẽ làm giảm AUC ở trạng thái ổn định của voriconazol xuống trung bình khoảng 39%; do đó, nên tránh dùng lopinavir/ritonavir và voriconazol cùng lúc, trừ khi đánh giá được mức độ lợi ích/nguy cơ để chấp nhận cho bệnh nhân dùng voriconazol. Một nghiên cứu cho thấy rằng dùng cùng lúc với ritonavir 100 mg mỗi 12 giờ sẽ làm giảm AUC ở trạng thái ổn định của voriconazol xuống trung bình khoảng 39%; do đó, nên tránh dùng lopinavir/ritonavir và voriconazol cùng lúc, trừ khi đánh giá được mức độ lợi Ích/nguy cơ để chấp nhận cho bệnh nhân dùng voriconazol. Nếu không, phải cân nhắc liệu pháp thay thế điều trị nấm cho các bệnh nhân này.
Thuốc điều trị Gout Colchicin	↑ colchicin	Không dùng Kaletra phối hợp với colchicin cho bệnh nhân suy gan, suy thận. Phối hợp sử dụng colchicin cho bệnh nhân đang dùng Kaletra 0,6mg (1viên) x 1 liều, tiếp theo là 0,3 mg (nửa viên) 1 giờ sau. Liều nhắc lại không được sớm hơn 3 ngày. Phối hợp sử dụng colchicin phòng bệnh gout cho bệnh nhân đang dùng Kaleta: nếu chế độ liều ban đầu của colchicin là 0,6 mg, 2 lần/ngày, liều phải được giảm tới 0,3 mg, 1 lần/ngày. Nếu chế độ liều ban đầu của colchicin là 0.6 mg, 1 lần/ngày, liều phải được giảm tới 0,3 mg, 1 lần/cách ngày. Phối hợp sử dụng colchicin điều trị sốt Địa trung hải (nhiễm khuẩn do bruxenla gây ra) cho bệnh nhân đang dùng Kaletra: Liều tối đa hàng ngày là 0.6 mg (có thể là 0.3 mg. 2 lần/ngày)
Thuốc kháng khuẩn
Rifabutin*	↑rifabutin và chất chuyển hóa của rifabutin	Khuyến cáo giảm liều rifabutin ít nhất 75% của liều thông thường là 300mg/ngày (ví dụ, liều tối da là 150mg, cách ngày, hoặc 3 lần/tuần). Kiểm tra chặt chẽ tác dụng không mong muốn của bệnh nhân dùng thuốc phối hợp. Có thể cần giảm liều cho các liều rifabutin tiếp theo.
Rifampin	↓ lopinavir	Có thể dẫn đến mất đáp ứng về virus học và khá năng kháng với Kaletra hay nhóm thuốc ức chế protease hay các thuốc kháng retrovirus khác. Một nghiên cứu đánh giá dùng phối hợp rifampin 600 mg, 1 lần/ngày, với Kaletra 800/200mg, 2 lần/ngày hoặc Kalera 400/100 mg + ritonavir 300mg, 2 lần/ngày. Kết quả đánh giá dược động học và an toàn không cho phép liều khuyến cáo trên. 9 đối tượng nghiên cứu (28%) tăng ALT/AST, trong đó, 7 (21%) ngừng nghiên cứu sớm theo protocol. Dựa trên thiết kế nghiên cứu, không thể xác định tần số hoặc cường độ của đánh giá ALT/AST quan sát được có cao hơn các dữ liệu được thấy khi chỉ dùng đơn độc. rifampin (xem phần Đặc tính dược học).
Thuốc điều trị ký sinh trùng Atovaquon	↓ atovaquon	Tác dụng trên lâm sàng chưa biết. Tuy nhiên, có thể cần tăng liều atovaquon
Các thuốc Benzodiazepin Midazolam sử dụng đường tiêm	↑ midazolam	Midazolam được chuyển hóa bởi CYP3A4. Tăng nồng độ midazolam được cho rằng cao hơn đáng kể với sử dụng đường uống, so với dùng đường tiêm. Do không được dùng Kalera cùng với midazolam dạng uống (xem phần Chồng chỉ định) Trường hợp phối hợp Kaleta với midazolam sử dụng đường tiêm, cần kiểm tra lâm sàng chặt chẽ về suy hô hấp và/hoặc an thần kéo dài, phải cân nhắc điều chỉnh liều dùng.
Thuốc chẹn kênh canxi Dihydropyridin, Felodipin Nifedipin Nicardipin	↑ nồng độ các thuốc chẹn dihydropyridin can xi	Cẩn trọng và theo dõi lâm sàng khi dùng phối hợp
Thuốc tránh thai ethinyl estradiol*	↓ ethinyl estradiol	Do các thuốc tránh thai steroid có thể bị ảnh hưởng khi sử dụng với Kaletra, trong trường hợp sử dụng đồng thời Kaletra với thuốc tránh thai có chứa ethinyl oestradiol (bất kỳ cách thức tránh thai nào: uống hay miếng dán lên da) nên sử dụng, thêm các biện pháp tránh thai non-hormon khác.
Thuốc Corticosteroid Dexamethason	↓ lopinavir	Cẩn trọng khi sử dụng, có thể giảm hiệu lực Kaletra do nồng độ lopinavir huyết tương giảm khi bệnh nhân sử dụng đồng thời Kaletra và dexamethason.
Disulfiram/metronidazol		Dung dịch Kaletra uống có chứa cồn, có thể gây ra phản ứng giống disulfiram khi dùng chung với disulfiram hay các thuốc khác gây ra phản ứng này như là metronidazol
Thuốc đổi vận Endothelin Receptor Bosentan	↑bosentan	Sử dụng bosentan cho bệnh nhân đang dùng Kalera: bệnh nhân đã dùng Kaletra được I0 ngày, bắt đầu liều bosentan 62,5mg, 1 lần/ngày hoặc dùng cách ngày tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân. Sử dụng Kalera cho bệnh nhân đang dùng bosentan: ngừng dùng bosentan ít nhất 36 giờ trước khi bắt đầu dùng Kaletra. Sau khi dùng Kaletra ít nhất 10 ngày, dùng lại bosentan với liều 62,5mg, 1 lần/ngày hoặc cách ngày, tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân.
Thuốc ức chế HMG-CoA Reductase Cyclosporin Tacrolimus Rapamycin	↑ atorvastatin ↑ rosuvastatin	Sử dụng atorvastatin cẩn trọng và với liều cần thiết thấp nhất Tính liều rosuvastatin cẩn thận và dùng liều cần thiết thấp nhất, không sử dụng rosuvastatin quá l0mg/ngày.
Thuốc ức chế miễn dịch Cyclosporin Tacrolimus Rapamycin	↑ nồng độ thuốc ức chế miễn dịch	Theo dõi nồng độ điều trị của các thuốc ức chế miễn dịch khi dùng phối hợp với Kaletra.
Thuốc hít steroid Fluticason	↑ fluticason	Có thể làm tăng nồng độ fluticason huyết tương khi sử dụng phối hợp fluticason propionate và Kaletra. Tác dụng toàn thân của corticosteroid bao gồm hội chứng Cushing và ức chế tuyến thượng thận đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng đồng thời ritonavir với fluticason propionat đường xông hít hoặc xịt. Vì vậy không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra với fluticason propionate trừ khi Iợi ích điều trị hơn hẳn nguy cơ tác dụng toàn thân của corticosteroid
Thuốc đổi vận Betaγ adrenoceptor kéo dài Salmeterol	↑ salmeterol	Sử dụng salmeterol cùng Kaletra có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn về tim mạch lên quan đến saltemerol như kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh nhịp nhanh xoang. Do vậy, khuyến cáo không sử dụng Kaletra cùng salmeterol
Thuốc giảm đau gây nghiện Methadon* Fentanyl	↓methadon ↑ fentanyl	Có thể cần tăng liều methadon khi sử dụng phối hợp với Kaletra Fentanyl Nồng độ fentanyl tăng. Kiểm soát chặt chẽ tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn (bao gồm suy hô hấp có thể gây tử vong) khi sử dụng phối hợp fentanyl và Kaletra.
Thuộc ức chế PDE5: Sildenafil, Tadalafil Vardenafil	↓ sildenafil ↑ tadalafil ↑ vardenafil	Đặc biệt thận trọng khi kê toa sildenafil, tadalafil, hoặc vardenafil cho bệnh nhân đang sử dụng Kaletra. Phối hợp dùng Kaletra với sildenafil, tadalafil, hoặc vardenafil về căn bản làm tăng nồng độ của các thuốc này, và có thể làm tăng các tác dụng không mong muốn của các thuốc ức chế PDE5 bao gồm hạ huyết áp, ngất, thay đổi tầm nhìn và cương cứng kéo dài. Điều trị tăng áp động mạch phổi: chống chỉ định sử dụng phối hợp sildenafil với Kaletra trong điều trị tăng áp động mạch phổi do chưa thiết lập được liều dùng hiệu quả và an toàn (xem phần Chống chỉ định). Khuyến cáo điều chỉnh liều khi sử dụng tadalafil với Kaletra như sau: - Sử dụng tadalafil cho bệnh nhân đang dùng Kaletra: Khi bệnh nhân dùng Kaletra ít nhất 1 tuần, bắt đầu dùng tadalafil 20mg, 1 lần/ngày. Tăng liều tới 40mg, 1 lần/ngày tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân. - Sử dụng Kaletra cho bệnh nhân đang dùng tadalafil: trong khi bắt đầu dùng Kaletra, không sử dụng tadalafil, ngừng sử dụng tadalafil ít nhất 24 giờ trước khi bắt đầu dùng Kaletra Sau khi dùng Kaletra 1 tuần, sử dụng lại tadalafil 20mg. 1 lần/ngày, tăng tới 40mg, 1 lần/ngày tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân. Sử dụng thuốc ức chế PDE5 cho bệnh nhân cương dương bất thường: khuyến cáo không dùng quá liều sau: - Sildenafil: 25 mg mỗi 48 giờ - Tadalafil: 10 mg mdi 72 giờ - Vardenafil: 2.5 mg every 72 hours Kiểm soát chặt chẽ các tác dụng không mong muốn khi sử dụng phối hợp
* xem phần Đặc tính dược học về mức độ tương tác.

 

+ Các tương tác thuốc không có ý nghĩa lâm sàng

Các nghiên cứu cho thấy không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa Kaletra với desipramin (CYP2D6 probe),pita vastatin, pravastatin, stavudin, lamivudin, omeprazol, or ranitidin.

Dựa trên các nghiên cứu chuyển hóa đã được biết, không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa Kaletra và dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin, erythromycin, hoặc fuconazol.

CÁC NHÓM BỆNH NHÂN ĐẶC BIỆT

+ Phụ nữ có thai

Phụ nữ có thai được phân loại category C.

Dữ liệu trên người Hiện chưa có nghiên cứu có kiểm soát được thiết kế, hợp lý về việc sử dụng thuốc Kaletra trên phụ nữ có thai, chỉ sử dụng Kaletra cho phụ nữ có thai khi đánh giá được lợi ích so với nguy cơ đối với bào thai.

Chương trình theo đối phụ nữ có thai sử dụng thuốc kháng virus: cho tới tháng 1 năm 2011, chương trình theo dõi phụ nữ có thai sử dụng thuốc kháng virus đã nhận được báo cáo của 2458 trường hợp điều trị với thuốc chứa lopinavir (738 trường hợp dùng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ, 1720 trường hợp dùng thuốc từ 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ). Dị tật bẩm sinh là 16 trong 738 (2.2%) trẻ (có mẹ sử dụng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ), và 41 trên 1720 (2,4%) trẻ (có mẹ sử dụng thuốc trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ). Tỷ lệ khuyết tật trẻ sơ sinh trong quần thể chung tại Mỹ là 2,7%. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh sau khi sử dụng lopinavir ở bất kỳ giai đoạn thai kỳ nào ngang bằng với tỷ lệ dị tật bẩm sinh quan sát được trong quần thể chung. Không có trường hợp dị tật bẩm sinh liên quan tới nguyên nhân gây ra bởi thuốc.

Dữ liệu trên động vật. Không thấy có các bất thường liên quan đến điều trị khi dùng lopinavir/ritonavir ở cho chuột cống hay thỏ đang có thai. Ở chuột cống, với liều gây độc cho chuột mẹ, quan sát thấy có các độc tính cho phôi thai và sự phát triền của thai nhi (mất thai sớm, giảm khả năng sống của thai nhi, giảm cân trọng thai nhi, tăng tỷ lệ biến dị khung xương và làm chậm quá trình cốt hóa xương). Dựa vào các chỉ số AUC đo được cho thấy rằng ở chuột cống mức độ phơi nhiễm với thuốc ở liều cao là khoảng 0.7 lopinavir và 1,8 lần đối với ritonavir khi so với mức độ phơi nhiễm với thuốc ở người với liều điều trị (400/100 mg, 2 lần/ngày).

Trong một nghiên cứu ở chuột cống giai đoạn chu sinh và sau sinh, độc tính lên quá trình phát triển xảy ra với liều 40/20 mg/kg/ngày (giảm khả năng sống sót của chuột con trong khoảng thời gian từ lúc sinh đến ngày thứ 21 sau sinh). Ở thỏ, không quan sát thấy có độc tính cho phôi thai và sự phát triển của thai nhi. Dựa vào các chỉ số AUC do được cho thấy rằng ở thỏ mức độ phơi nhiễm với thuốc là khoảng 0.6 lần đối với lopinavir và 1.0 lần đối với ritonavir khi so với mức độ phơi nhiễm với thuốc ở người với liều điều trị (400/100 mg, 2 lần/ngày).

+ Phụ nữ cho con bú

Nghiên cứu trên chuột cho thấy lopinavir được bài tiết qua sữa. Hiện chưa rõ thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Theo nguyên tác, người mẹ nhiễm HIV nên được khuyến cáo không cho con bú dưới bất kỳ hình thức nào để tránh lây nhiễm HIV, cũng như tránh các tác dụng không mong muốn lên trẻ bú mẹ.

BỆNH NHÂN NHI

Dược động học, an toàn, hiệu quả của Kaletra cho bệnh nhi dưới 14 ngày tuổi chưa được thiết lập. Chưa đánh giá phác đồ Kaletra sử dụng ngày 1 lần cho bệnh nhân nhi.

Một nghiên cứu tìm liều dùng, nhãn mở, đa trung tâm đã được thực hiện để đánh giá dược động học, khả năng chịu được thuốc, an toàn và hiệu quả của dung dịch uống Kaletra (lopinavir/ritonavir 80//20mg/ml), với liều 300/75 mg/m², 2 lần/ngày, sử dụng cùng hai loại thuốc NRYIs, sử dụng cho bệnh nhân nhi ≥ 14 ngày tuổi và < 6 tháng tuổi.

Dược động học của Kaletra 300/75 mg/m² lần/ngày và 230/57.5 mg/m²2 lần/ngày đã được nghiên cứu trên tổng số 53 bệnh nhân nhi từ 6 tháng đến 12 tuổi. Chưa có đánh giá Kaletra liều 1 lần/ngày ở bệnh nhân nhi.

Trị số AUC, Cmax và Cmin trung bình của Jopinavir ở trạng thái ổn định tương ứng là 72,6 ± 31,1 mcg*h/ml: 8,2 ± 2.9 và 3,4 ± 2,1 mcg/ml sau khi dùng Kaletra 230/57,5 mg/m² 2 lần/ngày không có nevirapin (n=12) và tương ứng là 85,8 ± 36,9 meg*h/ml: 10.0 ± 3.3 và 3.6 ± 3,5 mcg /ml sau khi dùng Kaletra 300/75 mg/m² 2 lần/ngày có nevirapin (n=12). Phác đồ nexirapin là 7mg/kg 2 lần/ngày (từ 6 tháng đến 8 tuổi) hoặc 4 mg/kg 2 lần/ngày (> 8 tuổi). Các kết quả cho thấy trẻ dưới 6 tháng tuổi nói chung có AUC), thấp hơn trẻ có số tuổi nhiều hơn (6 tháng tới 12 tuổi); tuy nhiên, mặc dù lopinavir quan sát được thấp, tác dụng kháng virus đã được mô tả như đã được phản ánh bằng tỷ lệ bệnh nhân đạt được HIV-I RNA <400 copies/ml tại tuần thứ 24 (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược học lâm sàng, Các nghiên cứu).

Hiệu lực và an toàn của bệnh nhi > 6 tháng tuổi được mô tả trong thử nghiệm lâm sàng trên 100 bệnh nhân. Đây là thử nghiệm nhãn mở, đa trung tâm đánh giá về dược động học, khả năng chịu thuốc, an toàn và hiệu lực của dung dịch uống Kaletra (lopinavir/ritonavir 80/20mg/ml) trên 100 bệnh nhi độ tuổi 6 - 12 tuổi, bao gồm cả bệnh nhân chưa được điều trị và bệnh nhi đã từng được điều trị. Việc lựa chọn liều dùng cho bệnh nhi 6 tháng tới 12 tuổi được dựa trên kết quả sau đây. Phác đồ sử dụng dung dịch uống Kaletra 230/57,5 mg/m², 2 lần/ngày không có nevirapin và 300/75 mg/m², 2 lần/ngày có nevirapin ở bệnh nhi cho thấy nồng độ lopinavir trong huyết tương cũng giống như ở bệnh nhân người lớn dùng phác đồ 400/100mg 2 lần/ngày (không có nevirapin), (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược học lâm sàng, Các nghiên cứu).

Tiếp theo là thử nghiệm đa trung tâm, nhãn mở đánh giá dược động học, khả năng chịu được thuốc, an toàn và hiệu quá khi sử dụng liều cao Kaleta có hoặc không sử dụng đồng thời điều trị NNRTI (Nhóm 1: 400/100 mg/m², 2 lần/ngày + ≥ 2 NRTIs; Nhóm 2: 480/120 mg/m², 2 lần/ngày. +≥ 1 NRTI + 1 NNRT1) cho bệnh nhi và trẻ vị thành niên từ 2 tới 18 tuổi, các bệnh nhi này đã không điều trị thành công trong điều trị trước đó. Chiến lược này nhằm đánh giá liệu Kaletra có thể khắc phục được kháng chéo thuốc ức chế protease với liều sử dụng cao hơn liều dùng đã được phê duyệt. Liều cao Kaletra cho thấy dữ liệu an toàn giống như những gì quan sát được trong nghiên cứu trước; sự thay đổi trong HIV-I RNA thấp hơn dự đoán; ba (3) bệnh nhân có HIV-I RNA <400 copies/ml ở tuần 48. Sự tăng tế bào CD4+ đếm được đã được ghi nhận ở 8 bệnh nhân, những bệnh nhân duy trì điều trị đến 48 tuần (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược lý học lâm sàng).

+ Người cao tuổi

Các nghiên cứu lâm sàng của Kaletra đã không đủ số lượng bệnh nhân ≥ 65 tuổi để xác định liệu bệnh nhân cao tuổi có đáp ứng khác với bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Nói chung, cần cẩn thận khi sử dụng và kiểm soát chặt chẽ Kaletra khi dùng cho người cao tuổi do bệnh nhân cao tuổi thường kèm theo suy giảm chức năng gan, thận, hoặc chức năng tim mạch; và có các bệnh khác hoặc đang dùng các thuốc điều trị khác.

+ Suy gan

Về cơ bản, Kaletra chuyển hóa qua gan; do vậy, cẩn trọng khi sử dụng Kaletra cho bệnh nhân suy gan do nồng độ lopinavir có thể tăng (xem phần Cảnh báo và Thận trọng, Đặc tính dược học).

QUÁ LIỀU

Đã có báo cáo về quá liều dung dịch uống Kaletra. Một trong những báo cáo này mô tả tử vong do shock liên quan đến tim mạch ở trẻ 2.1 kg, đã dùng 6,5 ml dung dịch uống Kaletra chín ngày trước đó (520 mg lopinavir, gấp khoảng 10 lần liều thuốc khuyến cáo). Các biến cố đã được báo cáo khi vô tình sử dụng quá liều ở trẻ sinh non: blok nhĩ thất toàn bộ, bệnh tim không rõ nguyên nhân, nhiễm acid lactic và suy thận cấp (xem Cảnh báo và Thận trọng).

Các nhân viên y tế phải được biết Kaletra dung dịch uống là dung dịch đậm đặc, phải đặc biệt chú ý tính chính xác liều dùng của Kaletra, sao chép lại đơn thuốc, cung cấp các thông tin để giảm thiểu nguy cơ cho thuốc sai và quá liều. Lưu ý này đặc biệt quan trọng khi sử dụng thuốc cho trẻ nhỏ và trẻ lớn.

Dung dịch uống Kaletra chứa 42.4% alcohol và 15.3% propylen glycol. Trẻ sử dụng thuốc nhiều hơn liều khuyến cáo có thẻ dẫn tới ngộ độc cấp và có thể tử vong.

Kinh nghiệm xử lý quá liều Kaletra ở người còn rất ít. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Kaletra. Nên xử trí quá liều Kaletra bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi có chỉ định cần loại bỏ lượng thuốc chưa hấp thu qua niêm mạc ruột bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cũng có thể giúp

loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu. Kaletra gắn mạnh với protein vì vậy thẩm tích có thể không hiệu quả trong việc loại bỏ đáng kể thành phần có hoạt tính. Tuy nhiên, thẩm tích có thể loại bỏ cả alcohol và propylen glycol trong trường hợp dùng quá liều Kaletra dung dịch uống.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Lopinavir là thuốc kháng virus.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các đặc tính dược động học của lopinavir khi dùng cùng với ritonavir đã được đánh giá ở những người lớn tình nguyện khỏe mạnh và ở bệnh nhân nhiễm HIV; không quan sát thấy có sự khác biệt giữa hai nhóm. Về cơ bản, lopinavir dược chuyển hóa hoàn toàn qua CYP3A. Ritonavir ức chế quá trình chuyển hóa của lopinavir, do đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương. Qua các nghiên cứu, dùng Kaletra 400/100 mg, 2 lần/ngày nồng độ trung bình của lopinavir trong huyết tương ở trạng thái ổn định cao gấp 15-20 lần so với ritonavir ở bệnh nhân nhiễm HIV. Nồng độ ritonavir trong huyết tương ít hơn 7% so với nồng độ có được sau khi dùng ritonavir liều 600 mg, 2 lần/ngày. Trỉ số EC₅₀ kháng virus của lopinavir trên in vitro thấp hơn của ritonavir khoảng 10 lần. Do do, hoạt tính kháng virus của Kaletra là do lopinavir.

Hình 1 biểu diễn nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định của lopinavir và ritonavir sau khi dùng Kaletra liều 400/100 mg 2 lần/ngày cùng với thức ăn trong 3 tuần từ một nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân người lớn nhiễm HIV (n=19).

Hình 1. Nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định với khoảng tin cậy (Cl) 95% ở các bệnh nhân người lớn nhiễm HIV (n=19).

+ Hấp thu

Trong một nghiên cứu dược động học ở các bệnh nhân nhiễm HIV (n=19), dùng đa liều Kaletra 400/100 mg 2 lần/ngày cùng với thức ăn trong 3 tuần cho thấy nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) trung bình + SD của lopinavir là 9,8 ± 3,7 mcg/ml, đạt được khoảng 4 giờ sau khi dùng. Nồng độ trung bình ở phần thấp nhất của đường cong trạng thái ổn định trước khi dùng liều buổi sáng là 7,1 ± 2.9 mcg/ml và nồng độ tối thiểu trong một khoảng liều là 5,5 ± 2/7 mcg/ml. AUC của lopinavir sau khoảng thời gian dùng 12 giờ là 92,6 ± 36,7 mcg*giờ/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối của lopinavir khi dùng cùng lúc với ritonavir ở người chưa được thiết lập. Trong điều kiện không ăn kiêng (500kcal, 25% chất béo), nồng độ lopinavir tương tự sau khi dùng Kaletra với các dạng viên nang và dung dịch.

Trong điều kiện ăn kiêng, cả AUC và Cmax trung bình của lopinavir khi dùng Kaletra dạng dung dịch thấp hơn 22% so với dạng viên nang.

Nồng độ lopinavir và ritonavir trong huyết tương sau khi dùng 2 viên nén Kaletra 200/50 mg là tương đương với 3 viên nang Kaletra 133,3/33,3mg với chế độ ăn ít ảnh hưởng đến dược động học.

+ Ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu khi dùng đường uống

Kaletra dạng viên nang mềm và dung địch có tính tương đương sinh học trong những điều kiện không ăn kiêng (thức ăn có lượng chất béo vừa phải). Dùng Kaletra viên nang mềm liều duy nhất 400/100 mg với chế độ ăn chất béo vừa phải ( 500-682 kcal, 23-25% calo từ chất béo) làm tăng AUC và C_max của lopinavir lên trung bình 48% và 23% khi so sánh với chế độ ăn kiêng. Đối với Kaletra dung dịch uống, tăng tương ứng AUC và C_max của lopinavir là 80% và 54%. So sánh với chế độ ăn kiêng, dùng Kaletra với chế độ ăn nhiều chất béo (872 kcal, 56% từ chất béo) làm tăng AUC và C_max lopinavir lên khoảng 97% và 43% đối với viên nang mềm; 130% và 56% đối với dung dịch uống. Để làm tăng tính khả dụng sinh học và giảm thiểu tính biến đối về dược động học nên dùng Kaletra với thức ăn.

+ Phân bố

Ở trạng thái ổn định khoảng 98-99% lopinavir gắn kết với protein huyết tương. Lopinavir gan với cả alpha- I-acid glycoprotein (AAG) và albumin; tuy nhiên, thuốc có ái lực cao hơn đối với AAG. Ở trạng thái ổn định, sự gắn kết lopinavir với protein vẫn hằng định ở nồng độ quan sát được sau khi dùng Kaletra 400/100 mg 2 lần/ngày, giống nhau ở người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân bị nhiễm HIV.

+ Chuyển hóa

Các thí nghiệm in vitro với microsom gan người cho thấy rằng lopinavir chủ yếu qua con đường chuyển hóa oxy hóa. Lopinavir được chuyển hoá chủ yếu bởi hệ thống cytochrom P450 ở gan, hầu như hoàn toàn qua CYP3A isozym. Ritonavir là một chất ức chế CYP3A mạnh, nó ức chế sự chuyển hoá của lopinavir và do đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương. Nghiên cứu lopinavir bằng chất đồng vị phóng xạ ¹⁴C ở người cho thấy 89% hoạt tính phóng xạ trong huyết tương sau khi dùng liều đơn 400/100 mg Kaletra là do thuốc gốc. Ít nhất có 13 chất chuyến hoá oxy hóa của lopinavir đã được xác định ở người. Ritonavir gây kích ứng các enzym chuyển hóa, dẫn đến kích ứng chuyển hóa chính nó. Nồng độ lopinavir trước khi dùng liều tiếp theo giảm theo thời gian khi dùng nhiều liều, ổn định sau khoảng 10-16 ngày.

+ Thải trừ

Sau khi dùng ¹⁴C-lopinavir/ritonavir liều 400/100 mg, khoảng 10,4 ± 2,3% và 82,6 ± 2,5% liều ¹⁴C lopinavir có thể tìm thấy trong nước tiểu và phân sau 8 ngày, một cách tương ứng. Lopinavir dạng không chuyển hóa chiếm khoảng 2,2% và 19,8% của liều dùng tương ứng trong nước tiểu và phân. Sau khi dùng nhiều liều, dưới 3% cùa liều Lopinavir bị đào thải ở dạng không đổi qua nước tiểu.

Độ thanh thải biểu kiến (CL/F) của lopinavir dạng uống là 5,98 ± 5,75 L/giờ (giá trị trung bình ± SD, n=19).

+ Liều dùng ngày một lần

Dược động học cùa Kaletra dùng 1 lần/ngày dược nghiên cứu ở bệnh nhân nhiễm HIV chưa điều trị thuốc kháng virus. Kaletra 800/200mg dùng cùng với emtricitabin 200mg và tenofovir DF 300mg là một phần của phác đồ dùng một lần trong ngày. Dùng nhiều liều Kaletra 800/200mg 1 lần/ngày trong 4 tuần cùng với thức ăn (n=24) tạo ra nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) trung bình ± SD của lopinavir là 11,8 ± 3,7 mcg/ml, đạt được khoảng 6 giờ sau khi dùng. Nồng độ trung bình phần thấp nhất của đường cong ở trạng thái ổn định trước khi dùng liều buổi sáng là 3,2 ± 2,1 mcg/ml và nồng độ tối thiểu trong khoảng thời gian liều dùng là 1,7 ± 1.6 mcg/ml. AUC của lopinavir sau khoảng thời gian dùng 24 giờ là 154,1 ± 61,4 mcg*h/ml.

Dược động học cua Kaletra cùng được đánh giá trong sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã từng được điều trị. Sự thể hiện của Lopinavir (C_max, AUC_0-24, C_trough) với phác đồ Kaletra sử dụng 1 lần/ngày cho bệnh nhân đã từng được điều trị, so với phác đồ dùng 1 lần/ngày trên bệnh nhân chưa từng điều trị.

+ Ảnh hưởng lên điện tâm đồ

Khoảng QTcF được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm chứng chéo với giả dược và kiểm chứng chủ động (moxifloxacin 400 mg, 1 lần/ngày) trên 39 người lớn khỏe mạnh, với 10 lần đo trong khoảng 12 giờ vào ngày thứ 3. Sự khác biệt tối đa trung bình (giới hạn trên khoảng tin cậy 95%) của QTeF so với giả dược là 5.3 (8,1) msec đối với lopinavir/ritonavir 400/100 mg, 2 lần/ngày và 15,2(18,0) msec đối với lopinavir/ritonavir 800/200 mg, 2 lần/ngày. Kaletra 800/200mg, 2 lần/ngày có kết quả ở ngày thứ 3, C_max trung bình cao gấp khoảng 2 lần C_max quan sát được ở phác đồ liều 1 lần/ngày hoặc 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định đã được duyệt.

Kéo dài khoảng PR cũng được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng Kaletra trong cùng một nghiên cứu vào ngày thứ 3. Sự khác biệt tối đa trung bình (giới hạn trên khoảng tin cậy 95%) của kéo dài khoảng PR so với giả được là 24,9 (21,5; 28.3) msec đối với lopinavir/ritonavir 400/100 mg, 2 lần/ngày và 31,9 (28,5; 35,3) msec đối với lopinavir/ritonavir 800/200 mg, 2 lần/ngày (xem phần Cảnh báo và Thận trọng)

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

+ Giới tính, chủng tộc và tuổi

Không quan sát thấy có khác biệt dược động học nào liên quan đến giới tính ở bệnh nhân người lớn. Không quan sát thấy có khác biệt dược động học quan trọng trên lâm sàng nào liên quan đến chủng tộc. Dược động học của lopinavir chưa được nghiên cứu trên bệnh nhận lớn tuổi.

+ Bệnh nhân nhi

Dược động học cua Kaletra 300/75 mg/m, 2 lần/ngày và 230/57,5 mg/m² 2 lần/ngày đã được nghiên cứu trên tổng số 53 bệnh nhân trong nghiên cứu 940, bệnh nhi có độ tuổi từ 6 tháng đến 12 tuổi. Phác đồ 230/57,5 mg/m² 2 lần/ ngày không có nevirapin và 300/75 mg/m² 2 lần/ngày có nevirapin ở bệnh nhi cho thấy nồng độ lopinavir trong huyết tương cũng giống như ở bệnh nhân người lớn dùng, phác đồ 400/100mg 2 lần/ngày (không có nevirapin), trị số AUC, C_max, và C_min trung bình của lopinavir ở trạng thái ổn định tương ứng là 72,6 ± 31.1 mcg*h/ml; 8,2 ±2,9 và 3,4 ± 2.1 mcg/ml sau khi dùng Kaletra 230/57,5 mg/m² 2 lần/ngày không có nevirapin (n= 12) và tương ứng là 85,8 ± 36.9 mcg*h/ml: 10.0 ± 3.3 và 3,6 ± 3,5 mcg /ml sau khi dùng Kaletra 300/75 mg/m² 2 lần/ngày có nevirapin (n=12). Phác đồ nevirapin là 7mg/kg 2 lần/ngày (từ 6 tháng đến 8 tuổi) hoặc 4 mg/kg 2 lần/ngày (> 8 tuổi).

Dược động học của dung dịch uống Kaletra khoảng 300/75 mg/m², 2 lần/ngày cũng đã được đánh giá trên trẻ khoảng 6 tuần tuổi (n=9) và từ 6 tuần tới 6 tháng tuổi (n=18) trong nghiên cứu 1030. Trị số AUC₁₂ , C_max và C₁₂; trung bình của lopinavir ở trạng thái ổn định tương ứng là 43.4 ± 14,8 mcg*h/ml; 5,2 ± 1,8 và 1,9 ± 1,1 mcg /ml ở trẻ khoảng 6 tuần tuổi và tương ứng là 74,5 ± 37.9 mcg*h/ml; 9.4 ± 4.9 và 3,1 ± 1,8 mcg/ml ở trẻ từ 6 tuần tới 6 tháng tuổi sau khi sử dụng dung dịch uống Kaletra với liều khoảng 300/75 mg/m². 2 lần/ngày, không dùng phối hợp điều trị NNRTI.

Dược động học của dung dịch uống Kaletra và viên nang Kaletra (Nhóm 1: 400/100 mg/m², 2 lần/ngày +2 NRTIs; Nhóm 2: 480/120 mg/m², 2 lần/ngày + ≥ 1 NRTI + 1 NNRTI) đã dược đánh giá trên bệnh nhi và trẻ vị thành niên từ 2 tới 18 tuổi, các bệnh nhi này đã không điều trị thành công trong điều trị trước đó (n=26) trong nghiên cứu 1038. Liều Kaletra 400/100 và 480/120 mg/m² có kết quả thể hiện lopinavir cao, vì phần lớn bệnh nhân có AUC₁₂ của lopinavir trên 100 mcg*h/ml; cả hai nhóm đối tượng nghiên cứu cũng đạt được nồng độ lopinavir trung bình tối thiểu cao. Chưa có đánh giá về Kaletra phác đồ 1 lần/ngày trên bệnh nhân nhi.

+ Suy thận

Dược động học của lopinavir trên bệnh nhân suy thận chưa được nghiên cứu; tuy nhiên do độ thanh thải qua thận cuả lopinavir là không đáng kể nên giảm độ thanh thải toàn thân là không đáng kể ở bệnh nhân suy thận.

+ Suy gan

Lopinavir chủ yếu bị chuyển hóa và đào thải bởi gan. Dùng nhiều liều lopinavirritonavir 400/100mg 2 lần/ngày ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HCV bị suy gan từ nhẹ đến trung bình (n=12) thì AUC của lopinavir tăng 30% và C_max tăng 20% so với bệnh nhân nhiễm HIV có chức năng gan bình thường. Hơn nữa, sự kết gắn protein huyết tương của lopinavir ở người suy gan nhẹ và trung bình thấp hơn so với nhóm chứng (99,09 so với 99,31%). Cẩn trọng khi sử dụng Kaletra cho bệnh nhân suy gan. Kaletra chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

+ Tương tác giữa các thuốc

Trên in vitro, Kaletra là thuốc ức chế P450 isoform CYP3A. Sử dụng đồng thời Kaletra và các thuốc chuyển hóa ban đầu bởi CYP3A có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của các thuốc, dẫn tới có thể làm tăng hoặc kéo dài hiệu lực điều trị và tác dụng không mong muốn của các thuốc này (xem phần Chống chỉ định và Tương tác thuốc).

Kaletra không ức chế CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2EI, CYP2B6 hoặc CYP1A2 ở các nồng độ tương ứng với điều trị lâm sàng.

Trên in vivo. Kaletra cho thấy gây kích ứng chuyển hóa chính nó và làm tăng sự chuyển dạng sinh học của một số thuốc được chuyển hóa qua các men cytochrom P450 và quá quá trình glucuronyl hóa.

Kaletra được chuyển hóa bởi CYP3A. Các thuốc gây kích ứng hoạt tính CYP3A làm tăng độ thanh thải lopinavir, kết quả là làm giảm nồng độ lopinavir huyết tương. Mặc dù chưa thấy có vấn đề gì khi dùng cùng với ketoconazol, dùng Kaletra cùng lúc với các thuốc khác ức chế CYP3A có thể làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương.

Các nghiên cứu tương tác thuốc được tiến hành với Kaletra và các thuốc khác có thể dùng với nhau và một số thuốc thường được dùng để thử tương tác dược động học. Tác động của việc dùng cùng lúc với Kaletra lên AUC, C_max và C_min; được tóm tắt ở Bảng 8 (Tác dụng của các thuốc khác lên lopinavir) và Bảng 9 (Tác dụng của Kaletra lên các thuốc khác). Ảnh hưởng cuả các thuốc khác lên ritonavir không được đưa ra vì nói chung chúng tương quan với các điều được quan sát thấy với lopinavir (nếu nồng, độ lopinavir giảm, nồng độ ritonavir cũng giảm), trừ khi sự khác biệt được ghi chú phía dưới bảng. Các thông tin liên quan đến khuyến cáo lâm sàng xin xem trong phần Tương tác thuốc.

Bảng 8. Tương tác thuốc: Các thông số dược động học đối với lopinavir khi có mặt các thuốc khác dùng cùng lúc về các khuyến cáo liều dùng hay liều lượng thay thế

 

Thuốc dùng cùng	Liều thuốc dùng cùng (mg)	Liều kaletra (mg)	n	Tỷ lệ (có/không có thuốc khác) các thông số dược động học của lopinavir (90% Cl); Không tác dụng = 1,00
				Cmax		AUC		Cmin
Amprenavir	750 2 lần/ngày, 10 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 21 ngày	12	0,72 (065;0/79)		0,62 (0.56;0/70)		0,43 (0.34;0.56)
Efaviren1 2	600 mỗi buổi tối trước khi đi ngủ, 9 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 9 ngày	11 7*	0,97 (0,78; 1,22)		0,81 (0,64; 1,03)		0,61 (0,38; 0,97)
	600 mỗi buổi tối trước khi đi ngủ, 9 ngày	Viên nén 500/125 2 lần/ngày, 10 ngày	19	1,12 (1,02; 1,23)		1,06 (0,96; 1.17)		0,90 (0.78; 1,04)
	600 mỗi buổi tối trước khi đi ngủ, 9 ngày	Viên nén 600/150 2 lần/ngày, 10 ngày	23	1,36 (1,28;1/44)		1,36 (128;144)		1,32 (1.21: 144)
Fosamprenavir3	700 2 lần/ngày, 14 ngày ritonavir 2 lần/ngày, 14 ngày	Viên nén 400/100 2 lần/ngày, 14 ngày	18	1,30 (0,85; 1,47)		1,37 (0,80; 1.55)		1,52 (0,72; 1,82)
Ketoconazol	200 liều duy nhất	Viên nén 400/100 2 lần/ngày, 16 ngày	12	0,89 (0,80; 0,99)		0,87 (0,75; 100)		0,75 (0,55; 1,00)
Nelfinavir	1000 2 lần/ngày, 10 ngày	Viên nén 400/100 2 lần/ngày, 21 ngày	13	0,79 (0,70; 0,89)		0,73 (0,63; 0,85)		0,62 (0,49;0,78)
Nevirapin	200; 2 lần/ngày, trạng thái ổn định (>1năm)4#	400/100; 2 lần/ngày, trạng thái ổn định (>1năm)	22 19*	0,81 (0,62;1,05)		0,73 (0,53; 0,98)		0,49 (0,28; 0,74)
	7mg/kg hay 4mg/kg 1 lần/ngày, 2 tuần; 2 lần/ngày, 1 tuần5	300/75mg/m2 2 lần/ngày, 3 tuần	12 15*	0,86 (0,64; 1,16)		0,78 (0,56; 1,09)		0,45 (0,25; 0,81)
Omeprazol	40 1 lần/ngày, 5 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 10 ngày	12	1,08 (0,99; 1,17)		1,07 (0,99; 1,15)		1,03 (0,90; 1,18)
		Viên nang 800/200  1 lần/ngày, 10 ngày	12	0,94 (0,88; 1,00)		0,92 (0,86; 0,99)		0,71 (0,57; 0,89)
Pilavastatin6	4mg 1 lần/ngày, 5 ngày	Viên nén 400/100  2 lần/ngày, 16 ngày	23	0,93 (0,88; 0,98)		0,91 (0,86; 0,97)		NA
Pravastatin	20 1lần/ngày, 10 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 14 ngày	12	0,98 (0,89; 1,08)		0,95 (0,85; 1,05)		0,88 (0,77; 1,02)
Rifabutin	150 1 lần/ngày, 10 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 20 ngày	14	1,08 (097;1,19)		1,17 (1,04; 1,31)		1,20 (0,96; 1,65)
Ranitidin	150 1 liều duy nhất	Viên nén 400/100 2 lần/ngày, 10 ngày Viên nén 800/200 1 lần/ngày, 10 ngày	12       10	0,99 (0,95; 1,03) 0,97 (0,95; 1,00)		0,97 (0,93: 1,01) 0,95 (0,91; 0,99)		0,90 (0,85; 0,95) 0,82 (0,74; 0,91)
Rifampin	600 1 lần/ngày, 10 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 20 ngày	22	0,45 (0,40; 0,51)		0,25 (0,21; 0,29)		0,01 (0,01; 0,02)
	600 1 lần/ngày, 14 ngày	Viên nang 800/200 2 lần/ngày, 9 ngày	10	1,02 (0,85; 1,23)		0,84 (0,64; 1,10)		0,43 (0,19; 0,96)
	600 1 lần/ngày, 14 ngày	Viên nang 400/400 2 lần/ngày, 9 ngày8	9	0,93 (0,81; 1,07)		0,98 (0,81; 1,17)		1,03 (0,68; 1,56)
				Chống chỉ định dùng Kalera cùng với rifampin (xem phần Chống chỉ định)
Ritonavir4	100 2 lần/ngày, 3-4 tuần	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 3-4 tuần	8 21*	1,28 (0,94; 1,76)	1,46 (1,04;2,06)		2,16 (1,29;3,62)
Tenofovir4	300 1 lần/ngày, 14 ngày	Viên nang 400/100 2lần/ngày,14 ngày	24	NC+	NC+		NC+
Tipranavir/ritonavir4	500/200 2 lần/ngày, 28 liều#	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 27 liều	21 69	0,53 (0,40; 0,69)10	0,45 (0,32; 0,63)10		0,30 (0,17; 0,51)10 0,48 (0,40; 0,58)11
Tất cả các nghiên cứu tương tác thuộc được tiến hành trên người khỏe mạnh, HIV âm tính trừ khi có chỉ định khác. 1 Dược động học của ritonavir không bị ảnh hưởng khi dùng cùng efavirenz 2 Liên quan tới so sánh là lopinavir/ritonavir, 400/100mg, 2 lần/ngày, không có efavirenz 3 Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hướng dẫn kê toa của fosamprenavir 4 Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân trưởng thành HIV-1 dương tính 5 Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhi từ 6 tháng đến 12 tuổi có HIV-1 dương tính 6 Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hướng dẫn kê toa của pitavastatin và thông tin trong hội nghị khoa học quốc tế về AIDS năm 2011 về tác nhân, điều trị, phòng nhiễm HIV (Morgan và cộng sự, poster#MOPE170)  Điều chỉnh đến 800/200 2 lần/ngày như sau: 533/133 2 lần/ngày x 1 ngày, 667/167 2 lần/ngày x 1 ngày, sau đó 800/200 2 lần/ngày x 7 ngày. So với 400/100 2 lần/ngày x 10 ngày đơn thuần 8 Điều chỉnh đến 400/400 2 lần/ngày như sau: 400/200 2 lần/ngày x 1 ngày, 400/300 2 lần/ngày x 1 ngày. sau đó 400/400 2 lần/ngày x 7 ngày. So với 400/100 2 lần/ngày x 10 ngày đơn thuần 9 Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hướng dẫn kê toa cuả tenofovir 10 Phân tích dược động học tăng liều 11 Nồng độ thuốc đạt được sau khi sử dụng thuốc là 8-16 giờ. * Thiết kế nhóm song song: n cho Kaletra + thuốc sử dụng đồng thời, n với nhóm chỉ dùng Kaletra + NC= không thay đổi # Đối với nghiên cứu nevirapin 200mg 2 lần/ngày, nghiên cứu ritonavir, nghiên cứu tipranavir/ritonavir, Kaletra sử dụng cùng /hoặc không cùng thức ăn. Đối với các nghiên cứu khác. Kaletra được sử dụng cùng thức ăn.

 

Bảng 9. Tương tác thuốc: Các thông số được động học đối với thuốc dùng đồng thời khi có mặt Kaletra về các khuyến cáo liều dùng hay liều lượng thay thế.

 

Thuốc dùng cùng	Liều thuốc dùng cùng (mg)	Liều kaletra (mg)	n	Tỷ lệ (có/không có thuốc khác) các thông số dược động học của lopinavir (90% Cl); Không tác dụng = 1,00
				Cmax	AUC	Cmin
Amprenavir1	750; 2 lần/ngày, 10 ngày, phác đồ phối hợp so với 1200; 2 lần/ngày, 14 ngày đơn thuần	Viên nang 400/100    2 lần/ngày, 21 ngày	11	1,12 (0,91; 1,39)	1,72 (1,41; 2,09)	4,57 (3.51; 5,95)
Desipramin2	100 Liều duy nhất	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 10 ngày	15	0,91 (0,84; 0,97)	1,05 (0,96 ;1,16)	N/A
Efavirenz	600 mỗi buổi tối trước khi đi ngủ, 9 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 9 ngày	11 12*	0,91 (0,72; 1,15)	0,84 (0,62; 1,15)	0,84 (0,58; 1,20)
Ethinyl Estradiol	35 mcg  1 lần/ngày, 21 ngày (Ortho Novum®)	Viên nang 400/100    2 lần/ngày, 14 ngày	12	0,59 (0,52; 0,66)	0,58 (0,54; 0,62)	0,42 (0,36; 0,49)
Fosamprenavir3	700; 2 lần/ngày ritonavir 100; 2lần/ngày, 14 ngày	Viên nang 400/100    2 lần/ngày, 14 ngày	18	0,42 (0,30; 0,81)	0,91 (0,28; 0,49)	0,35 (0,27; 0,46)
Indinavir1	600; 2 lần/ngày, 10 ngày, phác đồ phối hợp, không ăn kiêng so với 800; 3 lần/ngày, 5 ngày, đơn thuần ăn kiêng	Viên nang 400/100    2 lần/ngày, 15 ngày	13	0,71 (0,63; 0,81)	0,91 (0,75; 1,10)	3,47 (2,60; 4,64)
Ketoconazol	200 liều duy nhất	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 16 ngày	12	1,13 (0,91; 1,40)	3,04 (2,44; 3,79)	N/A
Methadon	5 liều duy nhất	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 10 ngày	11	0,55 (0,48; 0,64)	0,47 (0,42; 0,53)	N/A
Nelfinavir1	1000; 2 lần/ngày, phác đồ phối hợp so với 1250; 2 lần/ngày, 14 ngày đơn thuần	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 21 ngày	13	0,93 (0,82; 1,05)	1,07 (0,95; 1,19)	1,86 (1,57; 2,22)
Chất chuyển hóa M8				2,36 (1,91; 2,91)	3,46 (2,78; 4,31)	7,49 (5,85; 9,58)
Nevirapin	200; 1 lần/ngày, 14 ngày; 2 lần/ngày, 6 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 20 ngày	5 6*	1,05 (0,72; 1,52)	1,08 (0,72; 1,64)	1,15 (0,71; 1,86)
Norethindrone	1; 1 lần/ngày, 21 ngày (Ortho Novum®)	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 14 ngày	12	0,84 (0,75; 0,94)	0,83 (0,73; 0,94)	0,68 (0,54; 0,85)
Pitavastatin4	4mg 1 lần/ngày, 5 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 16 ngày	23	0,96 (0,84; 1,10)	0,80 (0,73; 0,87)	N/A
Pravastatin	20 1 lần/ngày, 4 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 14 ngày	12	1,26 (0,87; 1,10)	1,33 (0,91; 1,94)	N/A
Rifabutin	150; 1 lần/ngày, 10 ngày, phác đồ phối hợp so với 300; 1 lần/ngày, 10 ngày đơn thuần	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 10 ngày	12	2,12 (1,89; 2,38)	3,03 (2,79; 3,30)	4,90 (3,18; 5,76)
25-O-desacetyl rifabutin				23,6 (13,7; 25,3)	47,5 (29,3; 51,8)	94 (74,0; 1,22)
Rifabutin + 25-O- desacetyl rifabutin5				3,46 (3,07; 3,91)	5,73 (5,08; 6,46)	9,53 (7,56; 12,01)
Rosuvastatin6		Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 7 ngày	15	4,66 (3,4; 6,4)	2,08 (1,66; 2,6)	1,04 (0,9; 1,2)
Tenofovir7	300 1 lần/ngày, 14 ngày	Viên nang 400/100 2 lần/ngày, 14 ngày	24	NC+	1,32 (1,26; 1,38)	1,51 (1,32; 1,66)
Tất cả các nghiên cứu tương tác thuốc được tiến hành trên người khỏe mạnh. HIV âm tính trừ khi có chỉ định khác 1 Tỷ lệ các thông số cho amprenavir, indinavir, và nelfinavir không được chuẩn hóa theo liều 2 Desipramin là chất nền để đánh giá tác dụng lên chuyển hóa qua trung gian CY P2D6 3 Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hướng dẫn kê toa của fosamprenavir 4 Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hưởng dẫn kê toa của pitavastatin và thông tin trong hội nghị khoa hoc quốc tế về AIDS năm 2011 về tác nhân, điều trị, phòng nhiễm HIV (Morgan và cộng sự, posIer#MOPE 170) 5 Tác dụng lên tổng liều bình thường của thuốc gốc rifabutin và chất chuyển hóa hoạt tính 25-O-desacetyl rifabutin 6 Kiser, và cộng sự, J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):570-8 7 Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hướng dẫn kê toa của tenofovir * Thiết kế nhóm song song: n cho Kaletra + thuốc sử dụng đồng thời, n với nhóm thuốc sử dụng đồng thời N/A = không có. + NC= không thay đổi

 

DƯỢC LỰC HỌC

+ Cơ chế tác dụng

Lopinavir là một chất ức chế HIV protease giúp ngăn chặn sự chia tách của Gag-Pol polyprotein dẫn đến việc tạo ra các virus chưa trưởng thành, không gây nhiễm được.

+ Hoạt tính kháng virus trên in vitro

Hoạt tính kháng virus in vitro của lopinavir chống lại các chủng HIV trong phòng thí nghiệm và các chúng phân lập được trên lâm sàng được đánh giá ở các dòng nguyên bảo lymphô và ở tế bào lymphô máu ngoại vi được gây nhiễm cấp tính. Khi không có huyệt thanh người, nồng độ có tác dụng 50% (ECso) trung bình cuả lopinavir chống lại 5 chủng HIV-1 khác nhau trong phòng thí nghiệm nằm trong khoảng 10-27 nM (0,006- 0,017 mcg/ml, 1 mcg/ml= 1,6 microM) và trong khoảng từ 4 - 11 nM (0.003 - 0.007 mcg/ml) đối với một số chủng HIV-1 phân lập được trên lâm sàng (n = 6). Khi có 50% huyết thanh người, nồng độ trung bình của lopinavir chống lại 5 chủng trong phòng thí nghiệm từ 65-289 nM (0,04-0,18 mcg/ml), yêu hơn 7 đến 11 lần. Những nghiên cứu về hoạt tính khi kết hợp thuốc kháng virus với lopinavir trên in vitro cho thấy tác dụng đổi vận với nelfinavir, tác dụng đồng vận với amprenavir, atazanavir, indinavir, saquinavir va tipranavir. Nồng độ có tác dụng (EC50) trung bình của lopinavir chống lại 3 chủng, HIV-2 khác nhau, từ 12-180 nM (0.008-113 µg/ml).

+ Kháng thuốc

Các chúng HIV-1 phân lập giảm nhạy với lopinavir đã được chọn lọc trên in vitro. Sự có mặt của ritonavir dường như không ảnh hưởng đến sự chọn lọc các virus kháng lopinavir in vitro.

Sự chọn lọc kháng với Kaletra ở những bệnh nhân chưa từng dùng thuốc kháng retrovirus chưa được biết rõ. Trong một nghiên cứu pha III trên 653 bệnh nhân chưa dùng thuốc kháng retrovirus (Nghiên cứu 863), các chủng virus huyết tương phân lập được từ mỗi bệnh nhân điều trị có HIV huyết tương > 400 bản sao/ml ở tuần 24, 32, 40 và/hoặc 48 được phân tích. Trong số 37 bệnh nhân điều trị

Bằng Kaletra được đánh giá. không quan sát thấy bằng chứng kháng Kaletra về cả kiểu gen và kiểu hình (0%). Bằng chứng về kháng kiểu gen với nelfinavir, được xác định bởi sự hiện diện các đột biến D30N và/hoặc L90M trong protease HIV, quan sát được ở 25/76 bệnh nhân (33%). Sự chọn lọc kháng Kaletra ở bệnh nhi chưa từng dùng thuốc kháng retrovirus (Nghiên cứu 940) phù hợp với kết quả quan sát được ở bệnh nhân người lớn (Nghiên cứu 863).

Kháng thuốc với Kaletra đã được thấy xuất hiện ở bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc ức chế protease khác trước khi điều trị bằng Kaletra. Trong các nghiên cứu pha II trên 227 bệnh nhân chưa điều trị kháng virus hay đã dùng các thuốc ức chế protease, các chủng phân lập từ 4/23 bệnh nhân có lượng RNA virus có thể đo được (> 400 bản sao/ml) sau khi điều trị bằng Kaletra trong 12 -100 tuần cho thấy giảm đáng kể độ nhạy với lopinavir khi so với các chủng virus tương ứng phân lập trước điều trị. Ba trong số những bệnh nhân này đã từng nhận đơn trị liệu thuốc ức chế protease (nelfmavir, indinavir, hay saquinavir) và một bệnh nhân nhận đa trị liệu các thuốc ức chế protease (indinavir, saquinavir va ritonavir). Cả 4 bệnh nhân này ít nhất có 4 đột biến liên quan đến kháng thuốc với các ức chế protease ngay trước khi điều trị bằng Kaletra. Sau khi virus hồi phục, các chủng phân lập từ tất cả những bệnh nhân này đều có thêm các đột biến, một số có lien quan đến kháng với thuốc ức chế protease. Tuy nhiên, tại thời điểm này, chưa đủ dữ liệu để xác định là các kiểu đột biến trong các mẫu phân lập từ bệnh nhân điều trị bằng Kaletra có liên quan đến lopinavir hay không. Việc đánh giá các kiểu đột biến này còn đang được nghiên cứu.

+ Kháng chéo

Nghiên cứu tiền lâm sàng.

Có nhiều mức độ kháng chéo khác nhau quan sát được giữa các thuốc ức chế protease. Rất ít thông tin thích hợp về kháng chéo của virus làm giảm nhạy cảm với lopinavir trong khi điều trị bằng Kaletra.

Hoạt tính in vitro của lopinavir đối với các chủng phân lập trên lâm sàng từ những bệnh nhân đã từng điều trị bằng một thuốc ức chế protease được xác định. Các chủng phân lập cho thấy giảm nhạy > 4 lần với nelfinavir (n=13) và saquinavir (n=4), giảm nhạy < 4 lần với lopinavir. Các chủng phân lập giảm nhạy > 4 lần với indinavir (n=16) và ritonavir (n=3) cho thấy giảm nhạy trung bình tương ứng 5,7 lần và 8.3 lần với lopinavir. Các chủng phân lập từ bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng hai hay nhiều hơn các thuốc ức chế protease cho thấy giảm nhạy với lopinavir nhiều hơn như mô tả ở dưới đây.

Các nghiên cứu lâm sàng: Hoạt tính kháng virus của Kaletra ở bệnh nhân đã dùng thuốc ức chế protease

Sự tương quan về lâm sàng với giảm nhạy lopinavir trong nuôi cấy tế bào đã được kiềm tra bằng cách đánh giá đáp ứng virus học với Kaletra trên bệnh nhân đã từng được điều trị ARV trước đó, với xét nghiệm kiểu gen ban đầu ở 3 nghiên cứu và xét nghiệm kiểu hình ban dầu ở 1 nghiên cứu.

Đáp ứng virus học với Kaletra cho thấy bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của ≥ 3 thành phần acid amin sau đây trong men protease ngay trước khi điều trị: LI0F/1/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M361, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T và 184V. Bảng 7 cho thấy đáp ứng virus học sau 48 tuần (RNA HIV <400 bản sao/ml) theo số lượng các đột biến kháng với thuốc ức chế protease nêu trên tại thời điểm trước khi điều trị trong các Nghiên cứu 888. Nghiên cứu 765 và Nghiên cứu 957 (xem bên dưới). Không dùng phác đồ Kaletral lần/ngày cho bệnh nhân có ≥ 3 thành phần trên.

Bảng 10. Đáp ứng virus học (RNA HIV < 400 bản sao/ml) ở tuần thứ 48 dựa vào độ nhạy với Kaletra trước khi điều trị và số đột biến trên protease liên quan với việc giảm đáp ứng với Kaletra¹

Số đột biến với thuốc ức chế protease trước khi điểu trị1	Nghiên cứu 888 (bệnh nhân đã từng dùng 1 ức chế protease2, chưa dùng NNRTI) (n=130)	Nghiên cứu 765 (bệnh nhân đã từng dùng 1 ức chê protease3, chưa dùng NNRTI) (n=56)	Nghiên cứu 957 (bệnh nhân đã từng dùng nhiều ức chế protease4, chưa dùng NNRTI) (n=50)
0-2	76/103 (74%)	34/45 (76%)	19/20 (95%)
3-5	13/26 (50%)	8/11 (73%)	18/26 (69%)
≥ 6	0/1 (0%)	n/a	1/4 (25%)
1Các đột biến được xem xét trong phân tích bao gồm LI0F/U/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M36I, I47V, G48V, 154L/1/V, V82A/C/E/S/T và 184V 2 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir 3 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir 4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir

 

Đáp ứng virus học với Kaletra đối với kiểu hình nhạy với lopinavir ban đầu đã được kiểm tra trong nghiên cứu 957. Trong nghiên cứu này, 56 bệnh nhân chưa từng điều trị bằng NNRTI có RNA HIV > 1000 bản sao/ml mặc dù trước đó có điều trị với ít nhất 2 chất ức chế protease trong số các thuốc nelfinavir, indinavir, saquinavir va ritonavir, ngẫu nhiên nhận 1 trong 2 liều Kaletra phối hợp với efavirenz và các thuốc ức chế men sao chép ngược Nucleosid. Trị số EC₅₀ của lopinavir với 56 chủng virus phân lập ban đầu thay đổi ở trong khoảng từ 0.5 lần đến 96 lần cao hơn so với EC­₅₀ của chủng HIV hoang dã. 55% (31/56) chủng virus phân lập ban đầu giảm nhạy với lopinavir > 4 lần. 31 mẫu phân lập này có độ nhạy với lopinavir giảm trung bình 18 lần. Bảng 8 cho thấy đáp ứng với điều trị bằng độ nhạy ban đầu với lopinavir.

Bảng II: Đáp ứng virus học HIV-1 RNA dựa vào độ nhạy' với lopinavir ở tuần 48

Độ nhạy: ban đầu với lopinavir	HIV-1 RNA < 400 bản sao/ml(%)	HIV-1 RNA < 50 bản sao/ml(%)
< 10 lần	25/27 (93%)	22/27 (81%)
>10 và < 40 lần	11/15 (73%)	9/15 (60%)
> 40 lần	2/8 (25%)	2/8 (25%)
1 Độ nhạy với lopinavir được xác định bằng kỹ thuật tái tổ hợp kiểu hình sử dụng máy Virologic 2 Số lần thay đổi về độ nhạy so với chủng hoang dã

 

DỮ LIỆU VỀ TÍNH AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

+ Độc tính cấp, bán cấp và mạn tính

Những nghiên cứu về độc tính với liều nhắc lại trên động vật gặm nhấm và chó đã xác định những cơ quan đích chính là gan, thận, tuyến giáp, lách và hồng cầu. Những thay đổi ở gan cho thấy sự sưng phồng tế bào với thoái hóa ở phần trung tâm. Trong khi phơi nhiễm gây ra những thay đổi này tương đương với phơi nhiễm trên lâm sàng ở người, nhưng liều cho động vật là gấp trên 6 lần liều khuyến cáo dùng trên lâm sàng. Sự thoái hóa nhẹ ống thận đã được thấy ở chuột nhắt phơi nhiễm với ít nhất 2 lần so với liều khuyến cáo ở người; thận không bị ảnh hưởng ở chuột cống và chó. Thyroxin trong huyết thanh giảm dẫn đến tăng giải phóng TSH gây nên phì đại tế bào nang tuyến giáp của chuột cống. Những thay đổi này có thể phục hồi được khi ngừng thuốc nhưng không thấy ở chuột nhắt và chó. Hồng cầu không đều và hồng cầu biến dạng âm tính với thử nghiệm Coombs được thấy ở chuột cống, nhưng không thấy ở chuột nhắt hay chó. Phì đại lách cùng với chứng mô bào huyết được thấy ở chuột cống nhưng không thấy ở các loài khác.Cholesterol huyết thanh tăng ở những động vật gặm nhấm nhưng không tăng ở chó, trong khi đó triglycerid chỉ tăng ở chuột nhắt.

+ Tính sinh ung thư và sinh đột biến

Các nghiên cứu tính sinh ung thư về lâu dài của lopinavir/ritonavir ở chuột nhắt cho thấy thuốc gây kích ứng quá trình phân chia tế bào, nhưng không gây độc cho hệ gen ở các khối u gan, thường được xem ít có nguy cơ ở người. Các nghiên cứu sinh ung thư ở chuột cống cho thấy thuốc không gây ung thư. Lopinavir không gây đột biến hay làm gây gen trong các thử nghiệm in vitro bao gồm kỹ thuật Ames gây đột biển đảo nghịch ở vi khuẩn, thử nghiệm u bạch huyết ở chuột nhắt, thử nghiệm biến dị nhiễm sắc thể ở tế bào lympho người. Lopinavir/ritonavir không gây đột biến hay làm gay gen trên in vivo bằng kỹ thuật vi nhân ở chuột nhắt.

BẢO QUẢN

Bảo quản dung dịch Kaletra dạng uống ở nhiệt độ 36-46°F (2-8°C) cho đến khi dùng. Tránh để gần nơi có nhiệt độ cao. Đối với bệnh nhân, bảo quản lạnh dung dịch uống Kaletra để giữ cho thuốc ổn định cho đến hạn sử dụng in trên nhãn. Nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng không quá 77°F (25°C) cần dùng thuốc trong vòng 2 tháng.

DẠNG ĐÓNG GÓI

Dung dịch uống Kaletra là chất lỏng có màu vàng nhạt đến màu vàng cam, đóng lọ nhiều liều có màu hổ phách chai 160 ml. Mỗi 5 ml dung dịch chứa 400 mg lopinavir/100 mg ritonavir. Mỗi chai kèm theo một cốc nhỏ chia liều (80mg lopinavir/20 mg ritonavir/ml).

Nhà sản xuất: Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064, U.S.A.