Zidoealth 100 (Zidovudine Tablets, USP 100mg) - Biopharma

RETROVIR 100 MG.

Zidovudine

THUỐC BÁN THEO ĐƠN.

TRÌNH BÀY

Viên nang cứng gelatin với nắp và thân nang màu trắng đục (Thân nang có in chữ GSY JU) chứa 100 mg zidovudin.

Tá dược.

Vỏ nang: titan dioxit, gelatin, opacode S-1-27794 đen.

Ruột nang: tinh bột ngô, microcrystallin cellulo, natri starch glycollat loại A, magne stearat.

Quy cách đóng gói: Hộp 10 vỉ x 10 viên nang cứng.

CHỈ ĐỊNH

RETROVIR được chỉ định kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong điều trị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch (HIV) ở người lớn và trẻ em.

RETROVIR được chỉ định cho phụ nữ có thai dương tính với HIV và nhũ nhi mới sinh của họ vì thuốc đã cho thấy làm giảm tỷ lệ lây truyền HIV từ mẹ sang con (xem Thai kỳ và Cho con bú).

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Liệu pháp điều trị với RETROVIR nên được khởi đầu bởi một bác sỹ có kinh nghiệm trong điều tri nhiễm HIV.

+ Người lớn và thanh thiếu niên có cân nặng từ 30 kg trở lên

Liều RETROVIR khuyến cáo là 250 hoặc 300 mg x 2 lằn/ngày kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Liều 1.000 mg chia thành các liêu nhỏ đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng trước đây. Hiệu quả của liều thấp hơn 1000 mg/ngày trong điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn chức năng thần kinh liên quan đến HIV chưa được biệt đến.

Để đảm bảo dùng toàn bộ liều, nên nuốt viên nang nguyên vẹn mà không mở ra. Với những bệnh nhân không nuốt được viên nang, có thể mở viên nang và trộn phần bột thuốc vào một lượng nhỏ thức ăn bán lỏng hoặc chất lỏng, sau đó dùng ngay lập tức.

+ Trẻ em

Để đảm bảo dùng toàn bộ liều, nên nuốt viên nang nguyên vẹn mà không mở ra. Với những bệnh nhân không nuốt được viên nang, có thể mở viên nang và trộn phần bột thuốc vào một lượng nhỏ thức ăn bán lỏng hoặc chất lỏng, sau đó dùng ngay lập tức.

+ Trẻ em có cân nặng từ 8 kg đến dưới 14 kg

Liều RETROVIR khuyến cáo là 1 viên nang 100 mg x 2 lần/ngày.

+ Trẻ em có cân nặng từ 14 kg đến 21 kg

Liều RETROVIR khuyến cáo là 1 viên nang 100 mg dùng buổi sáng và 2 viên nang 100 mg dùng buổi tối.

+ Trẻ em có cân nặng trên 21 kg đến dưới 30 kg

Liều RETROVIR khuyến cáo là 2 viên nang 100 mg x 2 lần/ngày.

Các dữ liệu hiện có không đủ để đưa ra liều khuyến cáo cụ thể cho trẻ có cân nặng dưới 4 kg (xem Lây truyền từ mẹ sang con và Dược động học bên dưới).

+ Người cao tuổi

Dược động học của Zidovudin chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân trên 65 tuổi và không có dữ liệu cụ thể. Tuy nhiên, vì nhóm tuổi này nên được quan tâm đặc biệt do những thay đổi liên quan đến tuổi tác như suy giảm chức năng thận và sự biến đổi các thông số huyết học, nên có sự kiểm tra bệnh nhân thích hợp trước và trong khi dùng RETROVIR.

+ Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nặng, liều hàng ngày thích hợp là 300 tới 400 mg. Các thông số huyết học và đáp ứng lâm sàng có thể dẫn đến cần điều chỉnh liều sau đó. Thẩm phân máu và phúc mạc không ảnh hưởng đáng kể đến sự thải trừ RETROVIR trong khi làm tăng thải trừ chất chuyển hóa glucuronit. Với những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối đang được duy trì bằng thẩm phân máu hoặc phúc mạc, liều khuyến cáo là 100 mg mỗi 6 đến 8 giờ (xem Dược động học).

+ Suy gan

Dữ liệu ở bệnh nhân xơ gan cho thấy tích lũy zidovudin có thể xảy ra ở bệnh nhân suy gan do sự giảm glucuronit hóa. Có thể cần chỉnh liều, nhưng vì dữ liệu còn hạn chế nên chưa thể đưa ra khuyến cáo chính xác. Nếu việc kiểm tra nồng độ zidovudin huyết tương không khả thi, bác sỹ cần theo dõi các dấu hiệu không dung nạp và điều chỉnh liều và/hoặc tăng khoảng cách giữa các liều thích hợp.

+ Điều chỉnh liều ở bệnh nhân có tác dụng không mong muốn về huyết học

Có thể cần giảm liều hoặc ngưng dùng RETROVIR ở những bệnh nhân có nồng độ haemoglobin giảm xuống còn khoảng 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) tới 9 g/dl (5,59 mmol/l) hoặc lượng bạch cầu trung tính giảm xuống còn từ 0,75 x 10/1 đến 1,0 x 10/1 (xem Chống chỉ định, Cảnh báo và Thận trọng).

+ Liều phòng ngừa sự lây truyền từ mẹ sang con

Liều RETROVIR dưới đây đã cho thấy có hiệu quả (xem Thai kỳ và Cho con bú).

+ Nghiên cứu ACTG 076

Liều RETROVIR khuyến cáo cho phụ nữ có thai (trên 14 tuần mang thai) là 500 mg/ngày (100 mg x 5 lần/ngày) dùng đường uống cho tới khi bắt đầu chuyển dạ và sinh con, nên dùng RETROVIR đường tĩnh mạch với liều 2mg/kg cân nặng trong hơn 1 giờ, tiếp theo truyền tĩnh mạch liên tục 1 mg/kg/giờ cho đến khi dây rốn được kẹp chặt.

Nhũ nhi mới sinh nên cho uống RETROVIR dạng dung dịch với liều 2 mg/kg cân nặng mỗi 6 giờ, khởi đầu trong vòng 12 giờ sau sinh, và tiếp tục tới 6 tuần tuổi. Nên sử dụng xi-lanh với kích thước hợp lý để đảm bảo liều lượng chính xác cho trẻ. Trẻ sơ sinh không uống được nên được truyền tĩnh mạch RETROVIR trong hơn 30 phút với liều 1,5 mg/kg cân nặng mỗi 6 giờ.

+ Nghiên cứu của trung tâm kiểm soát bệnh tật Thái Lan (CDC)

Liều RETROVIR khuyến cáo cho phụ nữ có thai từ tuần thứ 36 của thai kỳ là 300 mg RETROVIR uống 2 lần/ngày cho tới khi bắt đầu chuyển dạ, và uống 300 mg RETROVIR mỗi 3 giờ từ khi chuyển dạ cho tới khi sinh

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định RETROVIR cho những bệnh nhân đã biết quá mẫn với zidovudin, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Không dùng RETROVIR cho bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp bất thường (thấp hơn 0,75x 10⁹/1) hoặc nồng độ haemoglobin thấp bất thường (dưới 7,5 g/dl hoặc 4,65 mmol/l) (xem Cảnh báo và Thận trọng).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG

Nên cảnh báo cho bệnh nhân về việc sử dụng đồng thời với các thuốc tự dùng khác (xem Tương tác).

Bệnh nhân nên được tư vấn rằng liệu pháp này chưa được chứng minh giúp phòng ngừa lây truyền HIV sang người khác qua quan hệ tình dục hoặc đường máu. Nên tiếp tục áp dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

RETROVIR không chữa khỏi nhiễm HIV và bệnh nhân vẫn có nguy cơ phát triển các bệnh liên quan đến suy giảm miễn dịch, bao gồm nhiễm trùng cơ hội và ung thư. Trong khi nguy cơ nhiễm trùng cơ hội cho thấy có giảm, dữ liệu về sự phát triển ung thư, bao gồm u lymphô, còn hạn chế. Dữ liệu sẵn có ở bệnh nhân điều trị HIV tiến triển cho thấy nguy cơ phát triển u lymphô là tương tự với những bệnh nhân không được điều trị. Chưa rõ nguy cơ phát triển u lymphô ở những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn sớm được điều trị lâu dài.

Phụ nữ mang thai đang cân nhắc dùng RETROVIR trong thai kỳ để phòng ngừa lây truyền HIV sang con nên được tư vấn rằng trong một vài trường hợp sự lây truyền vẫn xảy ra dù được điều trị.

Tác dụng không mong muốn về huyết học: Thiếu máu (thường không quan sát thấy trong vòng 6 tuần điều trị với RETROVIR nhưng đôi khi xảy ra sớm hơn), giảm bạch cầu trung tính (thường không quan sát thấy trong vòng 4 tuần điều trị nhưng đôi khi xảy ra sớm hơn) và giảm bạch cầu (thường thứ phát sau giảm bạch cầu trung tính) có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc HIV có triệu chứng tiến triển được điều trị bằng RETROVIR. Những biểu hiện này xảy ra thường xuyên hơn khi dùng liều cao (1200 - 1500 mg/ngày) và khi bệnh nhân có dự trữ tủy xương thấp trước khi điều trị, đặc biệt bệnh nhân mắc HIV tiến triển.

Cần theo dõi các thông số huyết học cẩn thận. Với những bệnh nhân mắc HIV có triệu chứng tiến triển, khuyến cáo cứ 2 tuần xét nghiệm máu ít nhất một lần trong vòng 3 tháng điều trị đầu và sau đó ít nhất một lần mỗi tháng. Ở những bệnh nhân HIV giai đoạn sớm (khi dự trữ tủy xương thường còn tốt), tác dụng không mong muốn về huyết học ít khi xảy ra. Tùy thuộc vào thể trạng bệnh nhân, có thể ít tiến hành xét nghiệm máu hơn, ví dụ 1 lần trong 1 tới 3 tháng.

Nếu nồng độ haemoglobin giảm xuống trong khoảng 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) và 9 g/dl

(5,59 mmol/l) hoặc số lượng bạch cầu trung tính giảm còn khoảng 0,75 x 10⁹/l và 1,0 x 10⁹/l thì nên giảm liều hàng ngày cho tới khi có dấu hiệu phục hồi tủy xương; hoặc thay vào đó có thể làm tăng hồi phục bằng cách ngưng dùng RETROVIR tạm thời (2 - 4 tuần). Thường thấy phục hồi tủy xương trong vòng 2 tuần sau đó và có thể bắt đầu điều trị lại với liều RETROVIR đã giảm. Ở những bệnh nhân thiếu máu nặng, điều chỉnh liều không loại bỏ được nhu cầu cần truyền máu (xem Chống chỉ định).

Nhiễm toan latic/ gan to nặng với nhiễm mỡ: Nhiễm toan lactic và gan to nhiễm mỡ nặng, kể cả các trường hợp tử vong, đã được báo cáo khi sử dụng thuốc kháng retrovirus tương tự nucleosit đơn trị liệu hoặc kết hợp, bao gồm zidovudin. Phần lớn những trường hợp này xảy ra ở phụ nữ.

Những biểu hiện lâm sàng có thể gợi ý nhiễm toan lactic bao gồm mệt mỏi, chán ăn và giảm cân đột ngột không rõ nguyên nhân, triệu chứng bệnh tiêu hóa và đường hô hấp (khó thở, nhịp thở nhanh).

Nên thận trọng khi dùng RETROVIR cho bất cứ bệnh nhân nào, đặc biệt với những người đã biết có yếu tố nguy cơ về bệnh gan. Nên ngừng điều trị với RETROVIR ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm gợi ý nhiễm toan lactic hoặc nhiễm độc gan (bao gồm gan to và nhiễm mỡ ngay cả khi không có tăng men gan đáng kể).

Tái phân bố mỡ: Tái phân bố/ tích lũy mỡ trong cơ thể, bao gồm béo phì trung tâm, bướu mỡ phía sau cổ (gù trâu), teo tay chân, teo mặt, vú to, tăng nồng độ Iipid huyết thanh và glucose huyết đã xảy ra riêng biệt hoặc đồng thời ở một vài bệnh nhân được điều trị các thuốc kháng retrovirus kết hợp (xem Tác dụng không mong muốn).

Trong khi tất cả các thuốc thuộc nhóm PI và NRTI có liên quan với một hoặc nhiều các tác dụng không mong muốn nêu trên, dẫn tới một hội chứng chung thường được xem là loạn dưỡng mỡ thì các số liệu cho thấy có sự khác nhau về nguy cơ của mỗi thuốc trong từng nhóm điều trị.

Ngoài ra, hội chứng loạn dưỡng mỡ là do nhiều nguyên nhân gây nên, ví dụ bệnh cảnh của HIV, tuổi cao và thời gian điều trị bằng thuốc kháng retrovirus đều đóng vai trò quan trọng, có thể hiệp đồng tác dụng.

Hiện chưa biết hậu quả lâu dài của các biến cố này.

Nên đánh giá các dấu hiệu thực thể của sự tái phân bố mỡ khi khám lâm sàng. Nên cân nhắc định lượng lipid huyết thanh và glucose huyết. Nên kiểm soát rối loạn lipid một cách thích đáng trên lâm sàng.

Hội chứng phục hồi miễn dịch (IRIS): Tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc kháng retrovirus (ART) ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng sẽ có thể xuất hiện phản ứng viêm đối với các bệnh nhiễm trùng cơ hội không triệu chứng hoặc chưa hết hẳn và gây ra những tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm các triệu chứng nặng hơn. Thường thấy những phản ứng này trong vài tuần hoặc vài tháng đầu điều trị với ART. Các ví dụ liên quan là viêm võng mạc do nhiễm cytomegalovirus, nhiễm mycobacteria toàn thân và/hoặc khu trú, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (P.carinii). Bất cứ triệu chứng viêm nào cũng phải được đánh giá ngay lập tức và khởi đầu điều trị khi cần thiết. Các rồi loạn tự miễn (như bệnh Graves', viêm đa cơ và hội chứng Guillain-Barre) cũng đã được báo cáo có xảy ra trong thời gian phục hồi miễn dịch, tuy nhiên, thời điểm khởi phát thay đổi nhiều hơn, có thể xảy ra vài tháng sau khởi đầu điều trị và đôi khi có biểu hiện không điển hình.

Bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan C: Tăng thiếu máu do ribavirin đã được báo cáo khi zidovudin được sử dụng kết hợp trong liệu trình điều trị HIV mặc dù cơ chế chính xác vẫn cần được làm sáng tỏ. Do đó, không nên dùng phối hợp ribavirin và zidovudin và nên cân nhắc thay thế zidovudin trong liệu pháp ART kết hợp nếu liệu pháp này đã được thiết lập. Điều này đặc biệt quan trọng với bệnh nhân đã biết có tiền sử thiếu máu do zidovudin.

TƯƠNG TÁC

Zidovudin được thải trừ chủ yếu bằng liên kết ở gan thành một chất chuyển hóa glucoronide bất hoạt. Những hoạt chất được thải trừ chủ yếu bởi chuyển hóa ở gan đặc biệt qua con đường glucuronit hóa có thể có khả năng ức chế chuyển hóa zidovudin. Những tương tác liệt kê dưới đây không được cho là đầy đủ mà chỉ đại diện cho nhóm thuốc phải thận trọng khi dùng cùng.

Atovaquon: zidovudin không ảnh hưởng đến dược động học của atovaquon. Tuy nhiên, các dữ liệu dược động học cho thấy atovaquon làm giảm tỷ lệ chuyển hóa zidovudin thành chất chuyển hóa glucuronit (AUC ở trạng thái ổn định của zidovudin tăng 33% và nồng độ đỉnh trong huyết tương của glucuronit giảm 19%). Với liều zidovudin 500 hoặc 600 mg/ngày, kết hợp atovaquon trong liệu trình 3 tuần để điều trị PCP cấp tính sẽ dẫn tới tăng tỷ lệ các tác dụng không mong muốn do nồng độ zidovudin trong huyết tương cao hơn. Cần rất thận trọng khi theo dõi bệnh nhân điều trị kéo dài với atovaquon.

Clarithromycin: viên nén clarithromycin làm giảm hấp thu zidovudin. Có thể tránh ảnh hưởng này bằng cách uống zidovudin và clarithromycin cách nhau ít nhất 2 giờ.

Lamivudin: đã thấy tăng C_max (28%) vừa khi dùng zidovudin kết hợp với lamivudin, tuy nhiên sự phơi nhiễm toàn thân (AUC) thay đổi không đáng kể. Zidovudin không ảnh hưởng đến dược động học của lamivudine.

Phenytoin: đã có báo cáo về nồng độ phenytoin trong máu thấp ở một vài bệnh nhân dùng RETROVIR, trong khi một bệnh nhân có nồng độ cao đã được ghi nhận. Những báo cáo này gợi ý nên kiểm tra nồng độ phenytoin cẩn thận & bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc.

Probenecid: Dữ liệu hạn chế cho tháy probenecid làm tăng thời gian bán hủy trung bình và AUC của zidovudin bằng cách giảm glucuronit hóa. Thải trừ qua thận của glucuronit (và có thể cả zidovudin) giảm khi có mặt probenecid.

Rifampicin: Dữ liệu hạn chế cho thấy dùng kết hợp zidovudin và rifampicin làm giảm AUC của zidovudin khoảng 48% ± 34%. Tuy nhiên, chưa biết ý nghĩa lâm sàng của điều này.

Stavudin: Zidovudin có thể ức chế sự phosphoryl hóa nội bào của stavudin khi hai thuốc được dùng đồng thời. Do đó không khuyến cáo dùng stavudin kết hợp với RETROVIR Thuốc khác: Các thuốc khác bao gồm, nhưng không giới hạn, aspirin, codein, morphin, methadon, indomethacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, clofibrat, dapson và isoprinosin có thể biến đổi chuyển hóa của zidovudin bằng cách ức chế cạnh tranh sự glucuronit hóa hoặc trực tiếp ức chế chuyển hóa microsom ở gan. Nên lưu ý cẩn thận những tương tác có thể xảy ra trước khi sử dụng những thuốc này kết hợp với RETROVIR, đặc biệt khi điều trị mãn tính.

Sử dụng kết hợp, đặc biệt khi điều trị cấp tính, với các thuốc có khả năng gây độc tính trên thận hoặc gây ức chế tủy (ví dụ pentamidin dùng toàn thân, dapson, pyrimethamin, co-trimoxazol, amphotericin, flucytosin, ganciclovir, interferon, vincristin, vinblastin và doxorubicin) có thể tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn của RETROVIR. Nên thận trọng hơn khi theo dõi chức năng thận và các thông số huyết học khi cần kết hợp điều trị với bất kỳ thuốc nào ở trên và, nếu cần thiết, nên giảm liều của một hoặc nhiều thuốc.

Vì một vài bệnh nhân dùng RETROVIR có thể tiếp tục bị nhiễm trùng cơ hội, nên xem xét sử dụng đồng thời liệu pháp kháng sinh dự phòng. Các thuốc dự phòng này bao gồm cotrimoxazol, aerosolised pentamidin, pyrimethamin và aciclovir. Dữ liệu còn hạn chế từ các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy sự gia tăng đáng kể nguy cơ tác dụng không mong muốn của RETROVIR với những thuốc này.

THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của RETROVIR lên khả năng sinh sản của nữ giới. Ở đàn ông, zidovudin không ảnh hưởng đến số lượng, hình thái và khả năng di chuyển của tinh trùng.

Thai kỳ

Đã biết zidovudin có truyền qua nhau thai ở người (xem Dược động học). Vì các dữ liệu về việc sử dụng RETROVIR trên phụ nữ có thai còn hạn chế, chỉ nên cân nhắc dùng RETROVIR trước 14 tuần mang thai khi lợi ích mong đợi cho mẹ vượt trội nguy cơ với thai nhỉ (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Đã có báo cáo về việc tăng nồng độ lactat huyết thanh nhẹ và thoáng qua, có thể do rối loạn chức năng ty thể, ở trẻ sơ sinh và nhũ nhỉ phơi nhiễm với các thuốc ức chế men sao chép ngược nucleosit (NRTI) trong thai kỳ hoặc khi sinh nở. Vẫn chưa rõ mối liên quan trên lâm sàng của sự tăng thoáng qua lactat huyết thanh. Rất hiếm có báo cáo về chậm phát triển, co giật và các bệnh thần kinh khác. Tuy nhiên, mối liên quan nhân quả giữa những biến cố này với phơi nhiễm NRTI trong thai kỳ và khi sinh nở vẫn chưa được biết rõ. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến khuyến cáo hiện hành về sử dụng liệu pháp kháng retrovirus ở phụ nữ có thai để phòng ngừa lây nhiễm HIV từ mẹ sang con.

Lây nhiễm từ mẹ sang con

Trong nghiên cứu ACTG 076 dùng RETROVIR ở phụ nữ mang thai sau 14 tuần của thai kỳ, với những trị liệu tiếp nói cho trẻ mới được sinh ra, đã thấy giảm đáng kể tỷ lệ lây truyền HIV từ mẹ sang con (tỷ lệ lây nhiễm 23% ở nhóm giả dược so với 8% nhóm RETROVIR). Nên bắt đầu uống RETROVIR từ giữa tuần thứ 14 và 34 của thai kỳ kéo dài cho đến khi bắt đầu chuyển dạ. Trong thời gian chuyển dạ và sinh con, RETROVIR được dùng đường tĩnh mạch. Trẻ mới sinh được cho uống RETROVIR tới 6 tuần tuổi. Trẻ không thể dùng dạng uống thì có thể dùng đường tĩnh mạch.

Trong nghiên cứu CDC ở Thái Lan năm 1998, RETROVIR đơn trị liệu dùng đường uống từ tuần thứ 36 của thai kỳ đến khi sinh, đã làm giảm đáng kể tỷ lệ lây truyền HIV từ mẹ sang con (tỷ lệ lây nhiễm 19% ở nhóm giả dược so với 9% nhóm RETROVIR). Không bà mẹ nào trong nghiên cứu này cho con bú.

Chưa biết liệu có hậu quả lâu dài nào đối với thai nhi và nhũ nhi phơi nhiễm với zidovudin. Dựa trên những phát hiện về tính gây ung thư và đột biến trên động vật, chưa loại trừ nguy cơ gây ung thư trên người (xem Dữ liệu an toàn tiễn lâm sàng). Vẫn chưa biết mối liên quan của những phát hiện này đối với cả trẻ bị lây hoặc không lây mà phơi nhiễmvà zidovudin.Tuy nhiên, phụ nữ mang thai cân nhắc sử dụng RETROVIR trong thai kỳ nên được cảnh báo về những phát hiện này.

Cho con bú: Các chuyên gia y tế khuyến cáo rằng néu có thể phụ nữ nhiễm HIV không cho con bú nhằm tránh lây truyền HIV. Sau khi dùng liều đơn 200 mg RETROVIR trên phụ nữ nhiễm HIV, nồng độ trung bình của zidovudin trong sữa mẹ và huyết thanh tương đương nhau. Do đó, khuyến cáo những bà mẹ dùng RETROVIR không cho con bú vì zidovudin và virus đều truyền vào sữa mẹ

ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VAN HANH MAY MOC

Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của RETROVIR lên khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Hơn nữa, tác dụng bất lợi lên những hoạt động này không thể được phỏng đoán từ đặc tính dược lý của hoạt chất. Tuy nhiên, khi cân nhắc khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân, nên ghi nhớ tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và hồ sơ tác dụng không mong muốn của RETROVIR.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Hồ sơ tác dụng không mong muốn tương tự nhau ở người lớn và trẻ em. Những biến cố sau đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với RETROVIR.

Quy ước dưới đây được sử dụng để phân loại tác dụng không mong muốn: rất phổ biến (> 1/10), phổ biến (> 1/100, < 1/10), không phổ biến (> 1/1.000, < 1/100), hiếm (> 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm (< 1/10.000).

Rối loạn hệ máu và bạch huyết

Phổ biến: Thiếu máu (có thể cần truyền máu), giảm bạch cầu trung tính và bạch cầu Những biểu hiện này xảy ra thường xuyên hơnở liều cao hơn (1200 - 1500 mg/ngày) và ở bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển (đặc biệt khi dự trữ tủy xương thấp trước khi điều trị), và đặc biệt ở bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 dưới 100/mm³. Có thể cần giảm liều hoặc ngừng sử dụng (xem Cảnh báo và Thận trọng). Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cũng tăng lên ở những bệnh nhân có lượng bạch cầu trung tính, nồng độ haemoglobin và vitamin B₁₂ huyết thanh thấp khi bắt đầu điều trị với RETROVIR.

Không phổ biến: Giảm tiểu cầu và giảm ba dòng tế bào máu (kèm giảm sản tủy).

Hiểm: Bất sản đơn thuần dòng hồng cầu.

Rất hiếm: Thiếu máu bất sản.

+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Phổ biến: Tăng lactat máu.

Hiếm: Nhiễm toan lactic (xem Cảnh báo và Thận trọng), chán ăn.

Tái phân bố/ tích lũy mỡ trong cơ thể (xem Cảnh báo và thận trọng). Tỷ lệ mắc phải nhưng biến cố này phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm việc dùng đồng thời các thuốc kháng retrovirus riêng biệt.

+ Rối loạn tâm thần

Hiếm: Lo lắng và trầm cảm.

+ Rồi loạn hệ thần kinh

Rất phổ biến: Đau đầu.

Phổ biến: Chóng mặt.

Hiểm: Mất ngủ, dị cảm, buồn ngủ, mất trí nhớ, co giật.

+ Rối loạn tim mạch

Hiếm: Bệnh cơ tim.

+ Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Không phổ biến: Khó thở.

Hiếm: Ho.

+ Rối loạn tiêu hóa

Rất phổ biến: Buồn nôn.

Phổ biến: Nôn, đau bụng và tiêu chảy.

Không phổ biến: Đầy hơi.

Hiếm: Thay đổi sắc tố niêm mạc miệng, rối loạn vị giác và khó tiêu. Viêm tụy.

+ Rối loạn gan mật

Phổ biến: Tăng men gan và bilirubin trong máu.

Hiểm: Rối loạn gan như gan to nặng với nhiễm mỡ.

+ Rối loạn da và mô dưới da

Không phổ biến: Phát ban và ngứa.

Hiếm: Rối loạn sắc tố da và móng, mày đay và ra mồ hôi.

+ Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Phổ biến: Đau cơ.

Không phổ biến: Bệnh cơ.

+ Rối loạn thận và tiết niệu

Hiếm: Tiểu nhiều lần.

+ Rối loạn hệ sinh sản và vú

Hiếm: Nữ hóa tuyến vú.

+ Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc

Phổ biến: Mệt mỏi.

Không phổ biến: Sốt, suy nhược và đau nhức toàn thân.

Hiếm: Ớn lạnh, đau ngực và hội chứng giống cúm.

Dữ liệu hiện có từ những nghiên cứu có đối chứng giả dược và nhãn mở cho thấy tỷ lệ buồn nôn và các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng được báo cáo khác giảm đều đặn theo thời gian trong vài tuần đầu điều trị với RETROVIR.

Tác dụng không mong muốn khi dùng RETROVIR để phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con

Trong thử nghiệm có đối chứng giả dược (ACTG 076), RETROVIR dung nạp tốt ở phụ nữ có thai ở liều khuyến cáo cho chỉ định này. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng và những bắt thường trong xét nghiệm là tương tự nhau giữa nhóm dùng RETROVIR và giả dược.

Trong cùng nghiên cứu này, nồng độ haemoglobin ở nhũ nhi phơi nhiễm với RETROVIR cho chỉ định này hơi thấp hơn trẻ ở nhóm giả dược, nhưng không cần truyền máu. Thiếu máu được hồi phục trong vòng 6 tuần sau khi hoàn tất trị liệu với RETROVIR. Những tác dụng không mong muốn trên lâm sàng và bất thường trong xét nghiệm là tương tự giữa nhóm RETROVIR và nhóm giả dược. Vẫn chưa biết hậu quả lâu dài của việc phơi nhiễm với RETROVIR ở thai nhi và nhũ nhi.

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

QUÁ LIỀU

Không thấy dấu hiệu hoặc triệu chứng cụ thể nào sau khi quá liều cấp tính RETROVIR, ngoại trừ những biểu hiện được coi là tác dụng không mong muốn như mệt mỏi, đau đầu, nôn, và đôi khi có báo cáo về rối loạn huyết học. Theo báo cáo về một bệnh nhân dùng RETROVIR không rõ liều lượng, nồng độ zidovudin trong máu cao gấp 16 lần nồng độ điều trị thông thường, nhưng không có di chứng ngắn hạn về lâm sàng, hóa sinh và máu được xác định.

Nên kiểm tra bệnh nhân cẩn thận tìm dấu hiệu nhiễm độc (xem Tác dụng không mong muốn) và tiến hành điều trị hỗ trợ cần thiết.

Thẩm phân máu và phúc mạc dường như có tác dụng hạn chế trong đào thải zidovudin nhưng làm tăng thải trừ của chất chuyển hóa glucuronit.

ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC

Dược lực học

Nhóm tác dụng dược lý - tương tự nucleosit - Mã ATC J05A F01.

Zidovudin là thuốc kháng virus có hoạt tính in vitro cao chống lại retrovirus bao gồm cả virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).

Zidovudin được phosphoryl hóa ở cả tế bào bị nhiễm và không nhiễm thành dẫn xuất monophosphat (MP) bởi thymidin kinase của tế bảo. Sự phosphoryl hóa tiếp theo của zidovudin-MP thành diphosphat (DP), và dẫn xuất triphosphat (TP) được xúc tác bởi thymidylat kinase của tế bào và các kinase không đặc hiệu tương ứng. Zidovudin-TP hoạt động như là chất ức chế và cơ chất cho sự phiên mã ngược của virus. Sự tổng hợp AND tiền virus tiếp theo bị chặn bởi sự gắn kết zidovudin-TP vào chuỗi và dẫn đến kết thúc chuỗi.

Sự cạnh tranh của zidovudin-TP đối với quá trình phiên mã ngược của HIV mạnh hơn khoảng 100 lần đối với chuỗi ADN polymerase alpha của tế bào. Zidovudin đã cho thấy có tác dụng bổ sung hoặc hiệp lực với một vài thuốc kháng HIV, như lamivudin, didanosin, và interferon-g, ức chế sự nhân lên của HIV trong nuôi cấy tế bào.

Đề kháng với chất tương tự thymidin (trong đó có zidovudin) được mô tả rõ và được gây bởi sự tích lũy từng bước của 6 đột biến đặc hiệu trên men sao chép ngược của HIV ở mã 41, 67, 70, 210, 215 và 219. Virus thu được kiểu hình đề kháng với chất tương tự thymidin thong qua kết hợp đột biến ở mã 41 và 215 hoặc bằng cách tích lũy ít nhất 4 trong 6 đột biến nêu trên. Bản thân các đột biến chất tương tự thymidine này không gây đề kháng chéo mức độ cao với bất kỳ nucleosit nào khác, cho phép điều trị tiếp nối bằng những thuốc ức chế men sao chép ngược đã được phê duyệt khác.

Hai kiểu đột biến gây đề kháng đa thuốc, kiểu thứ nhất được đặc trưng bởi đột biến men sao chép ngược HIV ở mã 62, 75, 77, 116 và 151 và kiểu thứ hai liên quan đặc thù với đột biến T69S cùng với một cặp 6-base gắn vào cùng một vị trí, gây ra kiểu hình đề kháng với zidovudin cũng như những thuốc ức chế men sao chép ngược nucleosit được phê duyệt khác. Cả hai kiểu đột biến đề kháng đa nucleosit này giới hạn nghiêm trọng đối với lựa chọn điều trị trong tương lai.

Đã có báo cáo giảm mức độ nhạy cảm in vitro của zidovudin đối với HIV phân lập từ bệnh nhân được điều trị kéo dài với RETROVIR. Những thông tin hiện có chỉ ra rằng với bệnh HIV giai đoạn sớm, tần suất và mức độ giảm nhạy cảm in vitro thấp hơn đáng kể so với bệnh tiến triển.

Mối liên quan giữa tính nhạy cảm in vitro của HIV với zidovudin và đáp ứng lâm sàng với điều trị vẫn đang được nghiên cứu. Xét nghiệm độ nhạy cảm in vitro chưa được chuẩn hóa và do đó kết quả có thể khác nhau tùy theo các yếu tố về mặt phương pháp thử nghiệm.

Các nghiên cứu kết hợp zidovudin với lamividine in vitro cho thấy mẫu phân lập virus đề kháng zidovudin có thể trở nên nhạy cảm với zidovudin khi chúng đồng thời đề kháng với lamividin. Bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng lamivudin kết hợp với zidovudin làm chậm xuất hiện các phân lập đề kháng zidovudin từ những cá thể không điều trị bằng các thuốc kháng retrovirus trước đó.

Zidovudin được sử dụng rộng rãi như là một thành phần trong liệu pháp kết hợp thuốc kháng retrovirus với những thuốc kháng retrovirus cùng nhóm (thuốc ức chế men sao chép ngược nucleosit) hoặc nhóm khác (ức chế protease, ức chế men sao chép ngược không nucleosit).

Dự phòng sau phơi nhiễm (PEP)

Hướng dẫn được quốc tế công nhận (Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát bệnh tật - 6/1998) khuyến cáo rằng trong trường hợp không may bị phơi nhiễm với máu có nhiễm HIV, ví dụ qua vết kim tiêm, nên nhanh chóng sử dụng phối hợp RETROVIR và EPIVIR (trong vòng 1 đến 2 giờ). Đối với các trường hợp có nguy cơ lây nhiễm cao nên kết hợp thêm một chất ức chế protease trong phác đồ. Khuyến cáo dự phòng bằng thuốc kháng retrovirus liên tục trong 4 tuần. Chưa tiến hành các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về dự phòng sau phơi nhiễm và dữ liệu hỗ trợ còn hạn chế. Chuyển đổi huyết thanh có thể vẫn xảy ra mặc dù đã điều trị ngay bằng các thuốc kháng retrovirus.

Dược động học

Hấp thu

Zidovudin được hấp thu tốt ở ruột và ở tất cả các liều được nghiên cứu, sinh khả dụng khoảng 60 đến 70%. Từ một nghiên cứu giai đoạn I, nồng độ huyết tương tối đa (C[ss]max) và tối thiểu (C[ss]min) trung bình ở trạng thái ổn định sau khi uống zidovudin (dạng dung dịch) với liều 5 mg/kg mỗi 4 giờ tương ứng là 7,1 và 0,4 micromol (hoặc 1,9 và 0,1 microgram/ml). Từ một nghiên cứu tương đương sinh học, nồng độ C[ss]max và C[ss]min trung bình sau khi uống viên nang zidovudin mỗi 4 giờ với liều bình thường hóa tới 200 mg tương ứng là 4,5 micromol (hoặc 1,2 microgram/ml) và 0,4 micromol (hoặc 0,1 microgram/ml).

Tương đương sinh học

Ở bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị với zidovudin, viên nén zidovudin 300 mg ở trạng thái ổn định tương đương sinh học với viên nang 250 mg khi điều chỉnh theo liều. Vì động học của zidovudin là không phụ thuộc liều sau khi uống đa liều, RETROVIR viên nén 200 mg có công thức tương tự viên nén 300 mg có thể được coi là tương đương sinh học với viên nang 250 mg sau khi chỉnh liều.

RETROVIR dạng dung dịch uống đã cho thấy tương đương sinh học với viên nang RETROVIR trên bệnh nhân về diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương theo thời gian của zidovudin (AUC). RETROVIR được hấp thu hơi nhanh hơn khi uống dạng dung dịch so với dạng viên nang, với thời gian đạt nồng độ đỉnh trung bình tương ứng là 0,5 và 0,8 giờ. Giá trị C[ss]max trung bình của dạng dung dịch uống và viên nang tương ứng là 5,8 micromol (hoặc 1,55 microgram/ml) và 4,5 micromol (1,2 microgram/mI) với liều bình thường hóa tới 200 mg. Dữ liệu này được xác định khi sử dụng RETROVIR siro uống của Mỹ nhưng có thể được coi tương đương với RETROVIR dạng dung dịch uống

Phân bố

Từ các nghiên cứu với zidovudin dùng đường tĩnh mạch, thời gian bán hủy cuối cùng trung bình là 1,1 giờ, độ thanh thải toàn thân trung bình là 27,1 ml/phút/kg và thể tích phân bồ biểu kiến là 1,6 1/kg.

Ở người lớn, sau khi dùng thuốc 2 tới 4 giờ, tỷ số nồng độ zidovudin dịch não tủy/huyết tương trung bình xấp xỉ 0,5. Dữ liệu cho thấy zidovudin truyền qua nhau thai và được thấy ở dịch màng ối và máu của thai nhi. Zidovudin cũng được tìm thấy trong tinh dịch và sữa mẹ.

Liên kết với protein huyết tương tương đối thấp (34 đến 38%) và không thấy trước tương tác với các hoạt chất khác liên quan đến cạnh tranh vị trí gắn kết.

Chuyển hóa

Dẫn chất 5'-glucuronit của zidovudin là chất chuyển hóa chính ở cả huyết tương và nước tiểu, chiếm khoảng 50 đến 80% của liều dùng được đảo thải qua thận. Chất chuyển hóa của zidovudin dùng đường tĩnh mạch đã được xác định là 3' amino- 3'- deoxythymidin (AMT).

Thải trừ

Độ thanh thải qua thận của zidovudin cao hơn thanh thải creatinin rất nhiều cho thấy thải trừ qua ống thận là chủ yếu

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Trẻ em

Dược động học của zidovudin ở trẻ em trên 5 đến 6 tháng tuổi tương tự như ở người lớn.

Zidovudin được hấp thu tốt ở ruột và ở tất cả các liều nghiên cứu, sinh khả dụng khoảng 60 đến 74%, trung bình là 65%. Nồng độ C[ss]max là 4,45 micromol (1,19 microgram/ml) sau khi uống zidovudin (dạng dung dịch) liều 120 mg/m² bề mặt cơ thể và 7,7 micromol (2,06 microgram/ml) với liều 180 mg/m² bề mặt cơ thể.

Ở trẻ em, tỷ lệ nồng độ Zidovudin dịch não tủy/ huyết tương trung bình nằm trong khoảng từ 0,52 đến 0,85, khi định lượng trong thời gian điều trị bằng đường uống từ 0,5 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc và là 0,87 khi định lượng trong thời gian điều trị bằng đường tĩnh mạch từ 1 đến 5 giờ sau một ca truyền kéo dài 1 giờ. Trong khi truyền tĩnh mạch liên tục, tỷ lệ nồng độ thuốc ở dịch não tủy/ huyết tương ở trạng thai ổn định trung bình là 0,24.

Với liều dùng đường tĩnh mạch, thời gian bán hủy cuối cùng trung bình trong huyết tương và thanh thải toàn thân tương ứng là 1,5 giờ và 30,9 ml/phút/kg. Chất chuyển hóa chính là 5’-glucuronit. Sau liều dùng đường tĩnh mạch, đã tìm thấy 29% liều dùng dưới dạng không đổi trong nước tiểu và 45% được bài tiết dưới dạng glucuronit. Độ thanh thải qua thận của zidovudin cao hơn thanh thải creatinin rất nhiều cho thấy thải trừ qua ống thận là thủ yếu.

Dữ liệu hiện có về dược động học trên trẻ sơ sinh và nhũ nhi cho thấy quá trình glucuronit hóa zidovudin giảm khiến tăng sinh khả dụng, giảm thanh thải và kéo dài thời gian bán hủy ở trẻ nhỏ hơn 14 ngày tuổi nhưng sau đó dược động học dường như tương tự ở người lớn.

Người già

Dược động học của zidovudin ở bệnh nhân trên 65 tuổi chưa được nghiên cứu.

Suy thận

So với người khỏe mạnh, bệnh nhân bị suy thận nặng tiến triển có nồng độ đỉnh của zidovudin trong huyết tương cao hơn 50%. Phơi nhiễm toàn thân (được xác định bởi diện tích dưới đường cong nồng độ zidovudin theo thời gian) tăng 100%; thời gian bán hủy không thay đổi đáng kể. Trong tình trạng suy thận có sự tích lũy đáng kể của chất chuyển hóa chính glucuronit nhưng không gây độc tính. Thẩm phân máu và phúc mạc ảnh hưởng không đáng kể đến việc đào thải zidovudin mặc dù thải trừ của chất chuyển hóa glucuronit tăng (xem Liều lượng và cách dùng).

Suy gan

Dữ liệu ở bệnh nhân xơ gan cho thấy có thể xảy ra sự tích lũy zidovudin ở bệnh nhân suy gan do giảm quá trình glucuronit hóa. Có thé cần điều chỉnh liều, nhưng vì chỉ có dữ liệu hạn chế nên không thể đưa ra khuyến cáo cụ thể (xem Liều lượng và Cách dùng).

Thai kỳ

Dược động học của zidovudin đã được khảo sát trong một nghiên cứu trên 8 phụ nữ ở ba tháng cuối thai kỳ. Trong quá trình mang thai, không có bằng chứng về sự tích lũy zidovudin.

Dược động học của zidovudin tương tự như ở người lớn không có thai. Nhất quán với việc truyền zidovudin thụ động qua nhau thai, nồng độ zidovudin ở huyết tương nhũ nhi lúc sinh ra tương đương ở huyết tương mẹ lúc sinh.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Tính gây ung thư, đột biến

Không thấy bằng chứng về đột biến gen trên thử nghiệm Ames. Tuy nhiên, zidovudin có tác dụng gây đột biến nhẹ ở thử nghiệm trên tế bào u lymphô chuột và dương tính trong một thử nghiệm biến nạp tế bào in vitro. Đã thấy tác dụng gây gãy nhiễm sắc thể trong một nghiên cứu in vitro trên tế bào lympho người và nghiên cứu micronucleus in vivo khi dùng liều uống nhắc lại trên chuột cống và chuột nhắt. Không thấy tổn thương nhiễm sắc thể trong nghiên cứu di truyền tế bào in vivo ở chuột cống. Một nghiên cứu trên tế bào lympho máu ngoại vi của 11 bệnh nhân AIDS cho thấy tần suất gãy nhiễm sắc thể cao hơn ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng RETROVIR so với nhóm không được điều trị. Một nghiên cứu thí/điểm cho thấy zidovudin sát nhập với ADN nhân của tế bào bạch cầu người lớn,kể cả phụ nữ mang thai, khi dùng RETROVIR để điều trị nhiễm HIV-1, hoặc để phòng ngừa lây truyền virus từ mẹ sang con. Zidovudin cũng sát nhập với ADN từ tế bào bạch cầu máu dây rốn của trẻ sơ sinh có mẹ dùng zidovudin. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này còn chưa rõ.

Trong nghiên cứu tính gây ung thư của zidovudin dùng đường uống ở chuột cống và chuột nhắt, đã thấy các khối u biểu mô âm đạo xuất hiện muộn. Không thấy các khối u khác lien quan đến zidovudin ở cả hai giới của cả hai loài này. Một nghiên cứu tiếp theo về khả năng gây ung thư âm đạo đã khẳng định giả thuyết rằng khối u âm đạo là kết quả của sự phơi nhiễm tại chỗ kéo dài của biểu mô âm đạo của loài gặm nhắm với zidovudin nồng độ cao ở dạng chưa chuyển hóa trong nước tiểu. Những giá trị phỏng đoán trên người dựa vào những nghiên cứu tính gây ung thư trên bộ gặm nhấm là chưa chắc chắn và do đó ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa rõ.

Hơn nữa đã tiến hành hai nghiên cứu tính gây ung thư qua nhau thai trên chuột nhắt. Một nghiên cứu, thực hiện bởi Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỷ, đã sử dụng zidovudin với liều dung nạp tối đa cho chuột nhắt có thai từ ngày thứ 12 đến 18 của thai kỳ. Một năm sau khi sinh, đã thấy tăng tần suất xuất hiện khối u ở phổi, gan và cơ quan sinh sản của con cái thế hệ sau đã bị phơi nhiễm với liều cao nhất (420 mg/kg/kỳ cân nặng).

Trong nghiên cứu thứ hai, đã sử dụng zidovudin cho chuột nhắt với liều lên tới 40 mg/kg cho phơi nhiễm bắt đầu trước sinh từ ngày phôi thai thứ 10, kéo dài trong 24 tháng. Những phát hiện liên quan đến điều trị này giới hạn bởi những khối u biểu mô âm đạo xuất hiện muộn, với tần suất và thời điểm khi xuất hiện tương tự như trong nghiên cứu khả năng gây ung thư khi cho uống liều chuẩn. Như vậy, nghiên cứu thứ hai cũng không cung cấp thêm bằng chứng cho rằng zidovudin gây tác dụng như là chất gây ung thư truyền qua nhau thai.

Kết luận lại dữ liệu về khả năng gây ung thư qua nhau thai trong nghiên cứu đầu tiên cho thấy một nguy cơ mang tính giả thuyết, trong khi đó đã chứng minh được rõ rằng dùng zidovudin trong thai kỳ giảm nguy cơ truyền HIV từ mẹ sang con.

Độc tính sinh sản

Nghiên cứu trên chuột cống và thỏ mang thai dùng zidovudin cho thấy có sự tăng tỷ lệ thai chết lưu. Một nghiên cứu khác trên chuột cống cho thấy liều gần với liều gây chết trung bình đường uống đã làm tăng tỷ lệ phôi thai bất thường. Không có bằng chứng gây quái thai ở liều nghiên cứu thấp hơn.

Trong nghiên cứu trên chuột cống, zidovudin không gây suy giảm khả năng sinh sản của con đực hay cái.

HẠN DÙNG

5 năm kể từ ngày sản xuất.

BẢO QUẢN

Dưới 30°C.

Bảo quản ở nơi khô ráo và tránh ánh sáng.

ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM.

ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG.

NẾU CẦN THÊM THÔNG TIN XIN HỎI Ý KIỀN BÁC SỸ.

SẢN XUẤT BỞI S.C. EUROPHARM S.A. Wo 2 Panselelor Street, 500419 Brasov, Romania.