Topflovir

Thành phần

Cho 1 viên nén bao phim:

Tenofovir disoproxil fumarat ……..…………………300mg.

Tá dược:  Avicel 102, Lycatab PGS , Croscarmelos Natri, Lactose 200 mesh, Povidon K30, Eratab, Aerosil R200, Acid stearic, Natri starch glycolat, Magnesi stearat, Opadry 85G50548 Blue,  Ethanol 96%...…………...………. vđ 1 viên.

Dược lực học

Tenofovir là một nucleotid ức chế enzym phiên mã ngược, được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (ít nhất là 1 thuốc khác) trong điều trị nhiễm HIV typ I ở người trưởng thành. Thuốc được dùng theo đường uống dưới dạng disoproxil fumarat ester.

Tenofovir disoproxil fumarat là một muối của tiền dược tenofovir disoproxil được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir rồi thành tenofovir diphosphat do được phosphoryl hóa trong tế bào. Chất này ức chế enzym phiên mã ngược của virus HIV-1 và ức chế enzym polymerase của ADN virus viêm gan B, do tranh chấp với cơ chất tự nhiên là deoxyadenosin 5- triphosphat và sau gắn vào ADN sẽ chấm dứt kéo dài thêm chuỗi ADN.

Đối với HIV in vitro, nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% (CE50) các chủng hoang dã trong phòng thí nghiệm HIV-1 là từ 1 – 6 micromol/lít trong dòng tế bào lympho. Tenofovir cũng có tác dụng đối với HIV-2 in vitro, với nồng độ ức chế 50% là 4,9 micromol/lít trong các tế bào MT4. Các chủng HIV-1 nhạy cảm giảm đối với tenofovir disoproxil fumarat có thể tạo ra in vitro, và cũng tìm thấy trong lâm sàng khi điều trị bằng thuốc này. Các chủng này đều có một đột biến K65R. Có thể kháng chéo tenofovir với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược khác.

Đối với virus viêm gan B, hoạt tính kháng virus in vitro của tenofovir của tenofovir đã được đánh giá trong dòng tế bào HepG 222.15. Nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% là 0,14 – 1,5 micromol/lít, nồng độ gây độc tế bào 50% là > 100 micromol/lít.

Chưa thấy có virus viêm gan B nào kháng thuốc tenofovir disoproxil fumarat.

Dược động học

Sau khi uống, tenofovir hấp thu nhanh trong vòng 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng của thuốc là 25%, nhưng sẽ tăng lên nhanh khi ăn nhiều acid béo.

Tenofovir phân bố vào trong các tế bào của cơ thể, đặc biệt là trong gan và thận.

Tỷ lệ gắn protein huyết tương của thuốc thấp, khoảng 7%. Thời gian bán thải thuốc khoảng 12 đến 18 giờ.

Tenofovir bài tiết chủ yếu theo đường nước tiểu bởi quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Tenofovir được loại bỏ bởi sự thẩm tách máu.

Phải dùng thận trọng ở người có tổn thương thận, người có bệnh gan to và phải giảm liều.

Các nghiên cứu dược động học chưa được thực hiện ở người cao tuổi (trên 65 tuổi) và trẻ em dưới 12 tuổi.

HIV-1: Đối với trẻ vị thành niên (độ tuổi từ 12 đến <18 tuổi) với trọng lượng cơ thể  35 kg. Nồng độ đỉnh tenofovir trong huyết tương Cmax và AUCtau tương ứng là 0,38 ± 0,13 mg/ml và 3,39 ± 1,22 gh/ml. Nồng độ đỉnh tenofovir trong huyết tương đạt được khi uống 300mg tenofovir disoproxil fumarat ở trẻ vị thành niên tương tự như nồng độ đạt được ở người lớn sau khi uống cùng hàm lượng.

Bệnh nhân suy thận

Các thông số dược động học của tenofovir đã được xác định sau khi uống một liều duy nhất tenofovir disoproxil fumarat 300 mg với 40 bệnh nhân người lớn không nhiễm HIV, không nhiễm HBV bị suy thận với mức độ khác nhau, được xác định theo cơ sở thanh thải creatinin (CrCl) (chức năng thận bình thường khi CrCl > 80 ml/phút; nhẹ với CrCl = 50-79 ml/phút; vừa phải với CrCl = 30-49 ml/phút và nghiêm trọng với CrCl = 10-29 ml/phút). So với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh tenofovir trong huyết tương tăng từ 2.185 (12%) ngh/ml, tăng tương ứng 3.064 (30%) ngh/ml, 6.009 (42%) ngh/ml và 15.985 (45%) ngh/ml ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa và nặng. Cần khuyến cáo liều ở bệnh nhân suy thận, nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn và nồng độ Cmin thấp hơn ở bệnh nhân suy thận so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Ở những bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCl <10 ml / phút) đòi hỏi phải chạy thận nhân tạo, nồng độ đỉnh trong hyết tương của tenofovir tăng lên đáng kể trong 48 giờ, đạt được một nồng độ Cmax trung bình 1.032 ng/ml và AUC0-48h là 42.857 ngh / ml.

Do đó cần khuyến cáo sửa đổi thời gian dùng thuốc tenofovir ở bệnh nhân người lớn có độ thanh thải creatinin <50 ml / phút hoặc ở những bệnh nhân phải chạy thận giai đoạn cuối.

Dược động học của tenofovir ở những bệnh nhân không chạy thận nhân tạo có độ thanh thải creatinin <10 ml / phút chưa được nghiên cứu.

Dược động học của tenofovir ở bệnh nhi suy thận chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân suy gan

Một liều 300 mg duy nhất của tenofovir disoproxil fumarat được dùng cho bệnh nhân người lớn không nhiễm HIV, không HBV bị suy gan với mức độ khác nhau được xác định theo phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). Dược động học tenofovir đã không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân bị suy gan, cho thấy rằng không cần thiết điều chỉnh liều ở các đối tượng này. Ở người bình thường, nồng độ đỉnh tenofovir trong huyết tương Cmax và AUC0- là 223 (34,8%) ng / ml và 2050 (50,8%) ng  h / ml, so với 289 (46,0%) ng / ml và 2.310 (43,5%) ng  h / ml ở những bệnh nhân suy gan vừa phải, và 305 (24.8%) ng / ml và 2740 (44,0%) ng  h / ml ở những bệnh nhân suy gan nặng.

Chỉ định

Phối hợp với thuốc kháng virus khác để điều trị nhiễm HIV – 1 ở người lớn hoặc trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

Điều trị nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính ở người lớn.

Điều trị nhiễm viêm gan B mạn tính ở trẻ nhỏ từ 12 tuổi trở lên có bệnh lý gan còn bù với bằng chứng về bệnh lý miễn dịch hoạt động như sự nhân lên của virus, tăng dai dẳng ALT, trên giải phẫu bệnh có viêm cấp hoặc xơ hóa.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với tenofovir hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Cách dùng - liều dùng - Topflovir:

Liều dùng

Điều trị nhiễm HIV: Liều tenofovir disoproxil fumarat dùng cho người lớn là 300mg, ngày 1 lần. Phải dùng kết hợp với thuốc kháng virus khác.

Phòng nhiễm HIV cho người lớn bị phơi nhiễm với HIV-1: Phải dùng tenofovir kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Phải dùng thật sớm, trong vòng vài giờ sau khi phơi nhiễm. Liều tenofovir disoproxil fumarat là 300 mg/ngày và trong 4 tuần nếu được dung nạp tốt.

Viêm gan B mạn tính: Liều khuyến cáo: Uống tenofovir disoproxil fumarat viên 300 mg, ngày uống 1 viên. Thời gian ngừng thuốc tối ưu hiện nay chưa rõ. Có thể ngừng:

Ở người bệnh có AgHBe (+), không xơ gan: Điều trị ít nhất 6 – 12 tháng sau khi xác định có uyết thanh chuyển đổi Hbe (AgHBe (-), không phát hiện được ADN của virus viêm gan B và có kháng Hbe) hoặc tới khi có huyết thanh chuyển đổi HBs hoặc khi thấy thuốc mất tác dụng. Tỷ lệ ALT huyết thanh và ADN của virus viêm gan B phải được kiểm tra đều đặn sau khi ngừng điều trị để phát hiện bất cứ một tái phát nào muộn.

Ở người bệnh có AgHBe (-), không xơ gan: Điều trị phải kéo dài cho tới khi huyết thanh chuyển đổi HBs hoặc khi thấy thuốc không còn tác dụng. Trong trường hợp điều trị kéo dài trên 2 năm nên được đánh giá lại đều đặn để xác định xem theo đuổi điều trị như vậy có phù hợp với người bệnh không.

Nếu ngừng tenofovir disoproxil fumarat ở người bệnh bị viêm gan B mạn tính đồng thời có nhiễm HIV, phải theo dõi người bệnh chặt chẽ để phát hiện tất cả các dấu hiệu nặng lên của viêm gan.

Không có dữ liệu để khuyến cáo liều cho bệnh nhân trên 65 tuổi.

Trẻ vị thành niên

HIV-1: Trong thanh thiếu niên từ 12 đến <18 tuổi và cân nặng  35 kg, liều khuyến cáo của tenofovir disoproxil fumarat là 300 mg (một viên) mỗi ngày.

Sự an toàn và hiệu quả của tenofovir disoproxil fumarate đối với trẻ em bị nhiễm HIV-1 dưới 12 tuổi chưa được xác định. Không có dữ liệu có sẵn.

Viêm gan B: Trong thanh thiếu niên từ 12 đến <18 tuổi và cân nặng  35 kg, liều khuyến cáo của tenofovir disoproxil fumarat là 300 mg (một viên) mỗi ngày một lần, uống với thức ăn. Thời gian tối ưu điều trị hiện vẫn chưa biết.

Sự an toàn và hiệu quả của tenofovir disoproxil fumarate ở trẻ em bị viêm gan B mạn tính ở độ tuổi từ 2 đến <12 tuổi hoặc cân nặng <35 kg chưa được thành lập. Không có dữ liệu có sẵn.

Bệnh nhân suy thận

Nên giảm liều tenofovir disoproxil fumarat bằng cách điều chỉnh khoảng cách thời gian dùng thuốc ở bệnh nhân suy thận dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân:

Suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50-80 ml / phút): Dùng liều thông thường 1 lần/ngày.

Suy thận vừa (độ thanh thải creatinine 30-49 ml / phút): Dùng cách nhau mỗi 48 giờ.

Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml / phút): Dùng cách nhau mỗi 72 đến 96 giờ.

Bệnh nhân thẩm phân máu: Dùng mỗi liều cách nhau 7 ngày hoặc sau khi thẩm phân 12 giờ.

Không khuyến cáo dùng thuốc với những bệnh nhân không chạy thận nhân tạo có độ thanh thải creatinin <10 ml / phút.

Việc sử dụng tenofovir disoproxil fumarate không được khuyến cáo ở những bệnh nhi bị suy thận.

Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Cách dùng

Thuốc có thể uống vào lúc no hay lúc đói.

Thuốc phải uống đúng giờ, các lần uống cách đều nhau. Nếu quên uống thì phải uống ngay. Nhưng nếu đã đến gần lúc uống thuốc thì thôi, không uống gộp 2 liều một lúc hoặc uống thêm liều. Nếu bệnh nhân bị nôn trước khi uống 1 giờ thì cần phải uống lại liều, nếu bệnh nhân bị nôn sau 1 giờ thì không phải uống lại liều.

Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc

Trong sử dụng

Phải ngừng tenofovir disoproxil fumarat  khi thấy nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to dần hoặc gan nhiếm mỡ, hoặc bị nhiễm toan chuyển hóa hoặc do acid lactic không rõ nguyên nhân. Phải rất thận trọng khi dùng tenofovir cho người có bệnh gan to, hoặc có nguy cơ khác về bệnh gan. Đặc biệt phải hết sức thận trọng đối với bệnh có kèm thêm viêm gan C đang dùng interferon alpha và ribavirin. Nếu người bệnh có thêm viêm gan B, khi ngừng tenofovir, có thể có nguy cơ bệnh viêm gan nặng lên. Phải theo dõi sát chức năng gan ít nhất vài tháng ở người bệnh này. Phải dùng tenofovir thận trọng ở người có tổn thương thận và phải giảm liều. Chức năng thận và phosphat huyết thanh phải được giám sát trước khi bắt đầu điều trị, cách 4 tuần 1 lần làm xét nghiệm trong năm đầu điều trị, và sau đó cứ 3 tháng 1 lần đối với người có bệnh có bệnh sỏi có tổn thương thận. Nếu nồng độ phosphat huyết thanh giảm nhiều hoặc thanh thải creatinin dưới 50ml/phút, chức năng thận phải đánh giá trong vòng 1 tuần, và phải điều chỉnh khoảng cách cho các liều, hoặc phải ngừng thuốc.

Phải theo dõi các bất thường về xương, vì tenofovir có thể làm giảm mật độ xương, phải theo dõi xương ở người có bệnh sỏi bị gãy xương, hoặc có nguy cơ loãng xương (giảm khối lương xương).

Thuốc có chứa lactose. Những trường hợp bệnh hiếm gặp có rối loạn dung nạp galactose theo di truyền, suy giảm lactase hoặc không hấp thu glucose – galactose không nên dùng thuốc này.

Đối với phụ nữ có thai và cho con bú

Đối với phụ nữ có thai:

Dữ liệu nghiên cứu cho thấy tenofovir không gây dị dạng thai hoặc độc tính trên thai. Có thể sử dụng tenofovir trên phụ nữ có thai nếu cần thiết.

Đối với phụ nữ cho con bú:

Thuốc được bài tiết qua sữa ở người. Không nên dùng trên phụ nữ cho con bú. Tuy nhiên, theo nguyên tắc chung khi nhiễm HBV hoặc HIV – 1, người mẹ được khuyến cáo không cho con bú để hạn chế lây nhiễm.

Đối với người lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu cụ thể về ảnh hưởng lên khả năng lái máy móc, tàu xe. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được cảnh báo rằng tác dụng không mong muốn như chóng mặt có thể xảy ra.

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác

Tenofovir không được dùng cùng với adefovir dipivoxil.

Tenofovir làm giảm nồng độ atazanavir sulfat trong huyết tương.

Tenofovir làm tăng nồng độ didanosin trong huyết tương. Nếu dùng đồng thời với didanosin thì phải uống tenofovir trước khi uống didanosin 2 giờ hoặc sau khi uống didanosin 1 giờ.

Tenofovir làm giảm nồng độ lamivudin trong huyết tương.

Indinavir dùng đồng thời tenofovir: Làm tăng nồng độ tenofovir và làm giảm nồng độ indinavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với lopinavir và ritonavir: Tăng nồng độ tenofovir trong huyết tương, giảm nồng độ lopinavir và nồng độ đỉnh ritonavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với thuốc được thải chủ yếu qua thận (aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir): Có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tenofovir hoặc của thuốc kia do tranh chấp đường đào thải.

Các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir trong huyết thanh.

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mỏi cơ, nhức đầu.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, chướng hơi, mất cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm phosphat huyết.

Hóa sinh: Làm tăng kết quả xét nghiệm ALT, AST, glucose niệu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, ỉa chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ). Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.

Viêm tụy.

Quá liều và cách xử trí

Triệu chứng: Nếu quá liều xảy ra bệnh nhân cần phải được theo dõi về các dấu hiệu độc tính (như phần Tác dụng không mong muốn).

Xử trí: Các điều trị hỗ trợ được thực hiện theo yêu cầu. Tenofovir có thể được đào thải bằng lọc máu. Tốc độ thanh thải trung bình qua lọc máu là 134ml/phút. Không rõ tenofovir có được đào thải bằng lọc màng bụng hay không.