Tenofovir 300 - Dược phẩm Sa Vi Savipharm

Thành phần

Tenofovir disoproxil fumarat ...................... 300 mg.

Tá dược vừa đủ ....................................... 1 viên.

(Lactose monohydrat, tinh bột pregelatinized, croscarmelose natri, cellulose vi tinh thể, magnesium stearat, povidon K30, Opadry II light green).

Dược lực học

Cơ chế tác dụng: Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng virus dùng đường uống, có cấu trúc acylic nucleosid phosphonat diester tương tự như adenosin monophosphat. Thuốc bị thủy phân thành tenotovir và chịu tiếp phản ứng phosphoryl hóa bởi các enzym của tế bào để chuyển thành dạng tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ngăn chặn hoạt tính của enzym sao chép ngược của HIV-1 (Human immunodeficiency virus type 1)và enzym polymerase của HBV (Hepatitis B virus) bằng sự cạnh tranh với cơ chất có trong virus deoxyadenosin 5'-triphosphat và sau khi kết hợp vào ADN nhờ đoạn cuối của chuỗi ADN. Tenofovir diphosphat có hoạt tính ngăn chặn chủ yếu enzym ADN-polymerase α, β của động vật có vú và enzym của chuỗi tổ hợp gen ADN-polymerase γ.

Hoạt tính kháng virus HIV: Hoạt tính kháng virus của tenofovir trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm trên lâm sàng mầm HIV-1 cô lập đã xác nhận là do dòng tế bào nguyên bào lympho, khởi đầu là các đại thực bào đơn nhân và tế bào lympho huyết ngoại biên. Giá trị EC50 (50% nồng độ hiệu quả) của tenotovir nằm trong khoảng từ 0,04µM đến 8,5µM.

Hoạt tính kháng siêu vi HBV của tenofovir được xác nhận ở phần HepG2.2.2.15 của dòng tế bào. Giá trị EC50 của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,14µM đến 1,5µM, với trị CC50 (50% nồng độ độc tế bào) > 100µM. Trong các nghiên cứu nuôi cấy tế bào kết hợp hoạt tính kháng siêu vi của tenofovir với các nucleosid kháng HBV ngăn chặn enzym sao chép ngược như emtricitabin, entecavir, lamivudin và telbivudin, không thấy có hoạt tính đối nghịch xảy ra.

Dược động học

Đặc tính dược động học của tenofovir disoproxil fumarat được đánh giá trên các người tình nguyện khoẻ mạnh và các cá nhân nhiễm HIV-1. Đặc tính dược động học của cả hai nhóm này là tương đương nhau.

Hấp thu: Tenofovir là một diester tan trong nước. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir khoảng 25%. Liều uống 300mg tenofovir cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 cho nồng độ thuốc trong huyết thanh tối đa đạt được trong vòng 1 ± 0,4 giờ. Trị số nồng độ Cmax (the maximum concentration) và AUC (the area under the curve) là 0,30 ± 0,09µg/ml và 2,29 ± 0,69µg/ml, tương ứng. Dược động học của tenofovir tỷ lệ thuận với liều trong phạm vi liều từ 75 đến 600mg và không bị ảnh hưởng bởi liều lặp lại.

Phân phối: Thử nghiệm in vitro về gắn kết của tenofovir với huyết tương người và gắn kết với protein cho các giá trị thấp hơn 0,7 và 7,2%, tương ứng và nồng độ tenofovir nằm trong khoảng từ 0,01 đến 25µg/ml. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định là 1,3 ± 0,6 l/kg và 1,2 ± 0,4 l/kg sau khi uống một liều tenotovir 1,0mg/kg và 3,0mg/kg.

Chuyển hóa và bài tiết: Các nghiên cứu in vitro sử dụng tenotovir disoproxil hoặc tenofovir với cơ chất của các enzym CYP (Cytochrome P450 enzyme). Sau liều uống, có khoảng 70 - 80% tenotovir được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không thay đổi sau 72 giờ. Sau khi uống một liều tenofovir 300mg (150mg x 2 viên), thời gian bán thải của tenofovir khoảng 17 giờ. Sau khi uống liên tiếp các liều 300mg (150mg x 2 viên) một lần hằng ngày, có khoảng 32 ± 10% liều uống được bài tiết vào nước tiểu sau 24 giờ.

Tenofovir được bài tiết bằng cơ chế kết hợp lọc cầu thận và bài tiết chọn lọc qua ống thận. Điều này có thể tạo sự bài tiết cạnh tranh với các thuốc khác là thuốc cũng được bài tiết theo đường thận.

Chỉ định

Nhiễm HIV-1 ở người lớn trên 18 tuổi: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Dự phòng cho các cán bộ y tế phải tiếp xúc với các bệnh phẩm (máu, dịch cơ thể...) có nguy cơ lây nhiễm HIV: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Viêm gan B mạn tính ở người lớn trên 18 tuổi có chức năng gan còn bù, có chứng cứ virus tích cực nhân lên, tăng ALT kéo dài, viêm gan hoạt động và/hoặc có mô xơ gan được chứng minh bằng tổ chức học.

Chống chỉ định

Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Suy thận nặng.

Bệnh nhân có bạch cầu đa trung tính bất thường (< 0,75 x 109/lít) hoặc nồng độ hemoglobin bất thường (< 75g/lít).

Liều lượng – Cách dùng

Cách dùng: Uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ. Thuốc hấp thu tốt nhất khi no và khi thức ăn có nhiếu chất béo.

Liều dùng:

Người lớn:

Điều trị nhiễm HIV-1: Liều thường dùng là 300mg tenofovir disoproxil fumarat (1 viên Sa vi Tenofovir 300), một lần mỗi ngày.

Dự phòng nhiễm HIV do nguyên nhân nghề nghiệp:

Uống 1 viên Sa vi Tenofovir 300 mỗi ngày, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (như lamivudin hoặc emtricitabin) cho phác đồ cơ bản 2 thuốc. Nếu phác đồ điều trị rộng hơn được chỉ định, có thể kèm theo thuốc ức chế HIV-protease (PI) hay thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleosid (NNRTI).

Dự phòng nên bắt đầu càng sớm càng tốt khi tiếp xúc với những nguyên nhân nghề nghiệp (tốt nhất là trong vòng vài giờ hơn là vài ngày) và tiếp tục dùng trong 4 tuần tiếp theo nếu có sự dung nạp thuốc.

Dự phòng nhiễm HIV không do nguyên nhân nghề nghiệp:

Liều thường dùng ở người lớn là 1 viên Sa vi Tenofovir 300 một lần mỗi ngày, dùng kèm với ít nhất 2 thuốc kháng retro-virus khác, nhằm để dự phòng nhiễm HIV cho những người có nguy cơ lây nhiễm HIV cao không do nguyên nhân nghề nghiệp.

Dự phòng nên bắt đầu càng sớm càng tốt khi tiếp xúc với những nguyên nhân không do nghề nghiệp (tốt nhất là trong vòng 72 giờ) và tiếp tục dùng trong 28 tuần.

Điều trị Viêm gan siêu vi B:

Uống 2 viên mỗi ngày hoặc theo sự chỉ dẫn của bác sĩ điều trị.

Thời hạn điều trị thích hợp chưa được khảo sát

Những trường hợp đặc biệt:

Điều chỉnh liều với người suy thận và người thẩm phân máu

Với người suy thận từ trung bình đến nặng, cần điều chỉnh liều dùng dựa trên độ thanh thải creatinin cơ bản < 50ml/phút theo khuyến cáo ghi trong bảng 1.

Bảng 1. Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin

	Độ thanh thải creatinin (ml/phút)a			Bệnh nhân thẩm phân máu
	≥ 50	30 - 49	10 - 29
Khoảng cách dùng của liều 300mg khuyến cáo	Mỗi 24 giờ	Mỗi 48 giờ	Mỗi 72 đến 96 giờ	Mỗi 7 ngày hoặc 12 giờ sau thẩm phân có cải thiệnb
a Tính toán dựa trên thể trọng cơ thể. b Bình thườngmỗi tuần thẩm phân 3 lần, mỗi lần khoảng 4 giờ. Tenofovir 300mg được sử dụng ngay sau đợt thẩm phân.

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân thiểu năng thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80 ml/phút). Dược động học của tenofovir disoproxil fumarat (Sa vi Tenofovir) không được cải thiện khi bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút và không thẩm phân máu; do vậy không có liều khuyến cáo đối với các bệnh nhân này.

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mỏi cơ, nhức đầu.

Tiêu hóa: Tiêu chảy, chướng hơi, mất cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm phosphat huyết.

Hóa sinh: Làm tăng kết quả xét nghiệm ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), glucose niệu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ). Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.

Viêm tụy.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phải ngừng thuốc nếu có các biểu hiện tổn thương gan, thận, nhiễm toan.

Lưu ý khi sử dụng

Bệnh nhân nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ:

Đã có báo cáo về tử vong khi các bệnh nhân kể trên dùng các hoạt chất “tương tự Nucleosid” gồm cả tenotovir, uống chung với các thuốc kháng retrovirus khác. Phần lớn các trường hợp này xảy ra đối với nữ giới, do béo phì và do dùng lâu dài các hoạt chất tương tự nucleosid. Đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc này cho bệnh nhân có các yếu tố đã biết gây nguy cơ bệnh về gan.

Trước khi dùng thuốc tenofovir, bệnh nhân cần được xét nghiệm trước về độ nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ.

Viêm gan trầm trọng sau khi gián đoạn điều trị:

Điều trị không liên tục viêm gan siêu vi B (HBV), kể cả với tenofovir, có thể gây ra viêm gan trầm trọng biểu hiện trên cận lâm sàng và trên xét nghiệm xảy ra ít nhất 7 tháng sau khi ngưng. Nên thực hiện lại việc điều trị khi thích hợp.

Tình trạng gia tăng triệu chứng suy yếu thận:

Tenofovir chủ yếu được bài tiết theo đường thận. Suy yếu thận, bao gồm cả suy thận cấp và hội chứng Fanconi (tổn thương ống thận kèm theo chứng giảm phosphat huyết) đã được báo cáo. Trước khi dùng thuốc, cần kiểm tra độ thanh thải creatinin và phospho huyết thanh thường xuyên cho bệnh nhân có nguy cơ thiểu năng thận.

Tenofovir dùng chung với các thuốc gây độc thận (như amphotericin B, toscarnet, kháng viêm không steroid...) làm gia tăng triệu chứng suy yếu thận.

Sử dụng kết hợp với các thuốc chống ARV/antiretroviral) khác:

Không dùng chung tenofovir với các thuốc khác trong thành phần có chứa tenofovir disoproxil tumarat hoặc adetovir dipivoxil.

Sử dụng cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV:

Do nguy cơ tăng sự đề kháng HIV-1, tenofovir chỉ được dùng cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV như một phần của chế độ điều trị ARV thích hợp. Cần thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV-1 cho bệnh nhân nhiễm HBV trước khi sử dụng tenofovir.

Sụt giảm tỷ trọng khoáng của xương (BMP):

Cần kiểm tra theo dõi tỷ trọng khoáng của xương ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gẫy xương hoặc tình trạng tiền loãng xương (osteopenia: thiếu xương). Tuy vậy, dù việc bổ sung calci và vitamin D chưa được nghiên cứu; nhưng việc uống bổ sung calci và vitamin D là có ích cho bệnh nhân.

Đã có báo cáo về tình trạng mềm xương (osteomalacia) kèm theo phù ở đầu gần ống thận khi dùng kết hợp efavirenz và lamivudin với tenofovir. Tác động trên xương của tenotovir chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính.

Tái phân bố chất béo (mỡ):

Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1, tỷ lệ tái phân bố/tích tụ mỡ trong cơ thể, gồm béo phì trung tâm, tích tụ mỡ ở đốt sống cổ (buffalo hump: gù cổ trâu), gây hủy hoại vùng mặt và vùng biên, vú phát triển (to) đã quan sát được ở bệnh nhân điều trị kết hợp với thuốc ARV.

Triệu chứng tái lập miễn nhiễm:

Triệu chứng tái lập miễn nhiễm đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 khi điều trị bằng ARV, trong đó có tenofovir. Trong suốt quá trình tiên khởi khi điều trị ARV kết hợp, việc phục hồi hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể dẫn đến đáp ứng dễ bị viêm tấy hoặc nhiễm trùng cơ hội (như lây nhiễm Mycobacterium avium, cytomegalovirus..., lao)

Sử dụng cho nhóm người đặc biệt

Sử dụng cho trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu.

Sử dụng cho người già: Các nghiên cứu cận lâm sàng không bao gồm đủ số lượng người từ 65 tuổi trở lên, để xác định sự khác biệt đáp ứng tương tự như nhóm người ít tuổi hơn. Nhìn chung, lựa chọn liều cho bệnh nhân lớn tuổi cần cẩn thận vì khả năng suy giảm các chức năng gan, thận hoặc tim và các bệnh đi kèm hoặc các thuốc điều trị khác.

Sử dụng cho người suy yếu chức năng thận:

Khuyến cáo về thay đổi khoảng cách sử dụng tenofovir tuỳ theo độ thanh thải creatinin < 50ml/phút của từng bệnh nhân hoặc bệnh nhân thẩm phân máu (xem mục Liều lượng và cách dùng).

Tương tác thuốc

Didanosin:

Do xảy ra các tác dụng không mong muốn, việc dùng chung với didanosin phải thận trọng và được theo dõi chặt chẽ. Phải ngưng dùng didanosin khi có các tác dụng phụ này. Khi dùng chung, nồng độ Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC) của didanosin gia tăng đáng kể. Cơ chế tương tác này hiện chưa rõ. Nồng độ didanosin càng cao, càng dễ xảy ra tác động phụ, bao gồm cả viêm tuyến tuỵ và viêm dây thần kinh. Ở bệnh nhân cân nặng > 60kg, liều didanosin có thể giảm còn 250mg khi dùng chung với tenofovir. Không có khuyến cáo giảm liều didanosin ở người cân nặng < 60kg.

Atazanavir:

Atazanavir làm tăng nồng độ tenofovir khi dùng chung. Cơ chế này chưa rõ. Bệnh nhân dùng atazanavir và tenofovir có biểu hiện tác dụng không mong muốn kết kợp. Khi đó nên tạm ngưng dùng tenofovir. Tenofovir làm giảm AUC và Cmax của atazanavir khi dùng chung. Khi dùng phối hợp với tenofovir, nên dùng 300mg atazanavir cùng với 100mg ritonavir. Không dùng atazanavir đơn độc với tenofovir mà phải dùng kèm thêm ritonavir.

Liponavir + Ritonavir:

Hỗn hợp Liponavir + Ritonavir làm tăng nồng độ tenofovir khi dùng chung. Bệnh nhân điều trị ở chế độ này có biểu hiện tác dụng phụ kết hợp. Khi đó nên ngưng dùng tenofovir để tránh tác dụng phụ kết hợp.

Thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận:

Khi tenofovir được bài thải chủ yếu qua đường thận, việc dùng chung với các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir huyết thanh và/hoặc làm tăng nồng độ của các thuốc được bài tiết qua thận khác. Trong điều trị viêm gan siêu vi B, tenofovir không được dùng chung với Adefovir dipivoxil.

Quá liều – Xử trí

Kinh nghiệm cận lâm sàng còn hạn chế về các liều cao hơn liều điều trị 300mg. Trong một nghiên cứu với liều uống 600mg tenofovir disoproxil fumarat cho 8 bệnh nhân uống trong 28 ngày. Kết quả: không có các tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra được báo cáo. Hậu quả của các liều dùng cao hơn hiện chưa được biết. Nếu có quá liều, bệnh nhân biểu hiện bằng chứng ngộ độc, cần tiến hành điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Tenofovir được dễ dàng thẩm tách máu với hệ số chiết tách gần 54%. Với liều uống 300mg tenofovir disoproxil fumarat, sau 4 giờ thầm tách máu đã loại bỏ gần 10% của liều dùng.

Bảo quản

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ phòng (dưới 30ºC). Tránh ánh sáng.