Copegus (Ribavirin 200mg) - Canada

MÔTẢ

Nhóm dược lý / điều trị: Thuốc chống vi rút tác động trực tiếp.

Dạng liều dùng: Copegus.

Được cung cấp dưới dạng viên nén bao phim hình oval dùng đường uống. Viên thuốc màu hồng nhạt, một mặt có chữ ROCHE, mặt kia có chữ RIB 200.

Đường dùng: Đường uống.

Thành phân định tính và định lượng.

Hoạt chất chính: Mỗi viên nén có chứa 200mg ribavirin.

Chỉ định điều trị

Copegus được chỉ định phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a trong điều trị viêm gan C mạn tính ở người trưởng thành và những người này có HCV-RNA huyết thanh dương tính, bao gồm cả những bệnh nhân bị xơ gan còn bù.

Tham khảo hướng dẫn sử dụng của các thuốc peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a để biết thêm thông tin.

Liều lượng và cách dùng

Copegus được dùng phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a. Liều chính xác và thời gian điều trị phụ thuộc vào thuốc interferon dùng cùng.

Xin tham khảo phần hướng dẫn sử dụng của peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a để biết thêm thông tin về liều và thời gian điều trị khi Copegus được dùng phối hợp với một trong hai thuốc này.

Phối hợp với Pegasvs (peginterferon α-2a)

Liều hàng ngày và thời gian điều trị của Copegusphối hợp với Pegasys thay đổi tùy từng cá nhân dựa vào kiểu gen vi rút và cân nặng của bệnh nhân (xem Bảng 1). Liều hàng ngày của Copegus được chia làm hai lần (sáng và tối) uống trong khi ăn.

Viêm gan C mạn

Bảng 1 Liều khuyến cáo của Copegus phối hợp với peginterferon α-2a cho những bệnh nhân HCV

Kiểu gen	Liều Copegus dùng hàng ngày	Thời gian điều trị	Số viên 200mg
Kiểu gen 1, 4*	< 75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg	48 tuần 48 tuần	5 (2 viên buổi sáng: 3 viên buổi tối) 6 (3 viên buồi sáng; 3 viên buổi tối)
Kiểu gen 2, 3	800 mg (không tính đến cân nặng)	24 tuần	4 (2 viên buổi sáng; 2 viên buổi tối)

 

*Nhìn chung, bệnh nhân bị nhiễm kiểu gen 4 được xem là khó điều trị và số liệu nghiên cứu hạn chế (N=49) thích hợp với liều lượng như nhóm kiểu gen 1.

Đồng Nhiễm HIV - HCV

Liều khuyến cáo của Copegus, phối hợp với 180 mcg peginterferon α-2a là 800 mg ribavirin dùng hàng ngày trong 48 tuần, không tính đến kiểu gen. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp điều trị kết hợp với Copegus liều lớn hơn 800 mg dùng hàng ngày hoặc thời gian điều trị đưới 48 tuần chưa được nghiên cứu.

Có thể dự đoán trước tính đáp ứng và không đáp ứng

Đáp ứng vi rút sớm vào khoảng tuần 12, xác định bằng lượng vi rút giảm 2log hoặc lượng HCV RNA không phát hiện được đã cho thấy có thể dự đoán trước khả năng đáp ứng bền vững (xem Bảng 2)

Bảng 2. Giá trị dự đoán đáp ứng vi rút vào tuần 12 tại liều khuyến cáo khi Copegus dùng phối hợp với Pegasys ở bệnh nhân HCV

Kiểu gen	Âm tính			Dương tính
	Không đáp ứng vào tuần 12	Đáp ứng không bền vững	Giá trị dự đoán trước	Đáp ứng vào tuần 12	Đáp ứng bến vững	Giá trị dự đoán trước
Kiểu gen 1 (N=569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Kiểu gen 2 và 3 (N=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

 

Giá trị dự đoán âm tính tương tự được ghi nhận ở những bệnh nhân cùng nhiễm HIV-HCV được điều trị với đơn trị liệu peginterferon α-2a hoặc kết hợp với Copegus là (100% (130/130) hoặc 98% (83/85), theo thứ tự. Giá trị dự đoán dương tính là 45% (50/110) và 70% (59/84) được ghi nhận ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV kiểu gen 1 và kiểu gen 2/3 được điều trị kết hợp.

Phối hợp với Roferon-4 (lmterferon α-2a)

Liều dùng

Liều khuyến cáo của Copegus phối hợp với dung dịch tiêm interferon α-2a phụ thuộc vào cân nặng bệnh nhân (xem bảng 3).

Thời gian điều trị

Bệnh nhân nên được điều trị liệu pháp kết hợp với interferon α-2a trong ít nhất 6 tháng. Bệnh nhân bị nhiễm HCV kiểu gen nên dùng liệu pháp kết hợp trong 48 tuần, Bệnh nhân bị nhiễm HCV của kiểu gen khác, quyết định kéo dài liệu pháp điều trị tới 48 tuần nên dựa vào các yếu tố tiên lượng khác (như lượng vi rút cao tại thời điểm ban đầu, nam giới, tuổi > 40 và bằng chứng của sự xơ hóa cầu nối).

Bảng 3. Liều khuyến cáo Copegus dùng phối hợp véi interferon α-2a ở những bệnh nhân HCV

Cân nặng bệnh nhân (kg)	Liều hàng ngày Copegus	Thời gian điều trị	Số viên 200mg
<75	1000 mg	24 hoặc 48 tuần	5 (2 vién buổi sảng, 3 viên buổi tối)
≥75	1200 mg	24 hoặc 48 tuần	6 (3 viên buổi sảng, 3 viên buổi tối)

 

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Điều chỉnh liều khi gặp các phản ứng ngoại ý

Tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc củapeginterferon α-2a hoac interferon α-2a để biết thêm thông tin về điều chỉnh liều và việc ngừng điều trị của hai thuốc này.

Nếu xuất hiện các phản ứng ngoại ý nặng hoặc các bất thường về xét nghiệm trong quá trình điều trị với Copegus và peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a, điều chỉnh liều của từng sản phẩm cho đến khi không còn các phản ứng ngoại ý. Nếu vẫn còn tình trạng không dung nạp sau khi điều chỉnh liều của Copegus, việc ngừng điều trị có thể là cần thiết.

Để kiểm soát hiện tượng thiếu máu do điều trị, các hưởng dẫn sau được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sang (xem bảng 4).

Bảng 4. Hướng dẫn điều chỉnh liều Copegus trong việc kiểm soát hiện tượng thiếu máu do điều trị

Các chỉ số xét nghiệm	Giảm liều Copegus xuống còn 600mg/ngày* chỉ nếu như:	Ngừng điều trị Copegus nếu như**
Hemoglobin: Bệnh nhân không có bệnh tim mạch    Hemoglobin: Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch ổn định	< 10 g/dl >2 g/dl hemoglobin giảm trong bất kỳ giai đoạn nào kéo dài 4 tuần trong khi điều trị (giảm liều thường xuyên)	< 8,5 g/dl     < 12 g/dl sau 4 tuần giảm liều

 

* Liều Copegus của bệnh nhân giảm xuống còn 600 mg dùng hàng ngày, uống một viên 200 mg vào buổi sáng và hai viên 200 mg vào buổi tối.

* * Nếu các bất thường về xét nghiệm xuất hiện trở lại, Copegus có thể được bắt đầu lại với 600 mg mỗi ngày, và tăng tới 800 mg mỗi ngày với sự thận trọng của bác sĩ điều trị. Tuy nhiên, không khuyến cáo trở lại liều cao hơn.

Tham khảo hướng dẫn sử dụng của peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a để biết thêm thông tin.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Copegus ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với ribavirin hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Không được dùng Copegus ở những phụ nữ có thai hoặc nam giới có bạn tình đang mang thai.

Chống chỉ định dùng Copegus ở những bệnh nhân bị bệnh hemoglobin (ví dụ bệnh thalassemia, bệnh thiếu máu hình liềm).

Chống chỉ định dùng chế độ điều trị kết hợp Pegasys và Copegus ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù.

Chống chỉ định Pegasys ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV bị xơ gan có điểm Child-Pugh ≥ 6 ngoại trừ trường hợp tăng bilirubin gián tiếp huyết thanh do thuốc như atazanavir và indinavir (Tham khảo thông tin sản phẩm của Pegasys để biết thang điểm đánh giá Child-Pugh).

Cảnh báo và thận trọng

Thận trọng chung

Dựa vào kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng, dùng ribavirin đơn độc không hiệu quả và do đó Copegus không được sử dụng đơn trị liệu.

Copegus trong chế độ điều trị kết hợp nên được dùng theo hướng dẫn của bác sĩ được huấn luyện chuyên môn và có kinh nghiệm trong việc giảm liều do phản ứng bất lợi ở mức độ trung bình đến nặng, ngừng thuốc tạm thời hoặc ngừng điều trị để chuyển sang chế độ điều trị khác.

Nguy cơ sinh quái thai: Trước khi bắt đầu điều trị với Copegus, bác sĩ phải thông tin một cách đầy đủ cho bệnh nhân nguy cơ gây quái thai của ribavirin, sự cần thiết của biện pháp ngừa thai liên tục và hiệu quả, khả năng của các biện pháp chống thai có thể thất bại và hậu quả có thai có thể xảy ra trong quá trình điều trị với ribavirin (xem phần 2.5.1).

Quá mẫn cảm cấp: Nếu xảy ra phản ứng quá mẫn cấp (ví dụ mề đay, phù mạch, co thắt phế quản, phản vệ), phải dừng Copegus ngay lập tức và có những biện pháp điều trị thích hợp. Những trường hợp phát ban thoáng qua không cần thiết phải ngừng điều trị.

Hệ tim mạch và máu: Nếu như có bất kì sự giảm nồng độ hemoglobin máu, nên tạm ngừng hoặc ngừng dùng Copegus (xem Bảng 1). Mặc dù ribavirin không tác động trực tiếp lên hệ tim mạch, thiếu máu do Copegus có thể gây ra giảm chức năng tim, hoặc làm nặng thêm triệu chứng của bệnh mạch vành, hoặc cả hai. Vì vậy, nên dùng Copegus thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh không ổn định hoặc bệnh nặng đã có từ trước. Cần đánh giá tình trạng tim mạch trước khi điều trị và theo dõi lâm sàng trong quá trình điều trị. Nếu tim mạch xấu đi, cần ngừng điều trị ribavirin. Khuyến cáo bệnh nhân có tiền sử bất thường tim mạch nên được làm điện tâm đồ trước và trong quá trình điều trị.

Điều trị phối hợp Copegus và peginterferon α-2a cho bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn đã thất bại điều trị trước đó, không được nghiên cứu đầy đủ ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị trước đó vì các biến cố bất lợi về huyết học. Bác sĩ điều trị nên được nhắc cẩn thận các nguy cơ so với lợi ích của việc sử dụng lại thuốc.

Thiếu máu do suy tủy (giảm đáng kể cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu) và ức chế tủy xương xảy ra trong khoảng 3 đến 7 tuần sau khi sử dụng đồng thời ribavirin và azathioprine đã được ghi nhận trong y văn. Tình trạng nhiễm độc tủy xương hồi phục trong khoảng 4 đến 6 tuần khi ngừng đồng thời liệu pháp kháng virut HCV và azathioprine và không lặp lại khi sử dụng lại 1 trong 2 điều trị nói trên. Người nhận tạng ghép: Tính an toàn và hiệu quả của điều trị Pegasys và Copegus chưa được thiết lập ở bệnh nhân ghép gan hay các tạng khác. Tương tự các interferon alpha khác, sự loại bỏ mảnh ghép gan và thận đã được ghi nhận khi điều trị Pegasys đơn trị hay phối hợp với Copegus.

Chức năng gan: Những bệnh nhân có bằng chứng gan mát bù trong quá trình điều trị, nên ngừng điều trị Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a.

Suy thận

Dược động học của ribavirin bị thay đổi ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận do giảm thanh thải thuốc trên những bệnh nhân này. Khuyến cáo đánh giá chức năng thận trên tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng Copegus. Dựa trên mô hình dược động học và mô phỏng, khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận rõ rệt.

Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn hoặc bằng 50 mL/phút nên được theo dõi chặt chẽ khi dùng Copegus.

Các xét nghiệm

Các xét nghiệm huyết học chuẩn và sinh hóa máu (công thức máu toàn bộ [CBC] và biệt hóa số lượng tiểu cầu, điện giải, creatinin huyết thanh, xét nghiệm chức năng gan, acid uric) cần được làm ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị. Khi bắt đầu điều trị Copegus. nên làm lại các xét nghiệm đánh giá sau 2 hoặc 4 tuần điều trị và định kỳ sau đó tùy theo diễn biến lâm sàng. Các giá trị xét nghiệm ban đầu chấp nhận bao gồm trước khi dùng Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a bao gồm:

Hemoglobin ≥ 12 g/dl (nữ); 2 13 g/dl (nam).

Tiểu cầu ≥ 90 000/mm”.

Lượng bạch cầu trung tính ≥ 1 500/mm?.

 Với bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV: CD4+ ≥ 200/1 hoặc CD4+ ≥ 100/ul - < 200/ul và HIV-1 RNA < 5000 phiên bản /ml sử dụng thử nghiệm theo dõi HIV-1 Amplicor, v 1.5.

Cho những phụ nữ có khả năng mang thai: Bệnh nhân nữ phải làm các xét nghiệm thử thai đều đặn hàng tháng trong quá trình điều trị và trong 6 tháng sau đó. Bạn tình của những bệnh nhân nam phải làm thử nghiệm thử thai hàng tháng trong quá trình điều trị và 6 tháng sau đó.

Tăng trưởng và phát triển (bệnh nhi)

Trong quá trình điều trị bằng Pegasyskết hợp với ribavirin kéo dài đến 48 tuần trên bệnh nhân từ 5 đến 17 tuổi, thường gặp hiện tượng giảm cân và ức chế tăng trưởng.

Tại thời điểm 2 năm sau điều trị, 16% bệnh nhi có cân nặng thấp hơn 15 bách phân vị so với đường cong tăng trưởng ban đầu, 11% bệnh nhi có chiều cao thấp hơn 15 bách phân vị so với đường cong chiều cao ban đầu.

Tại thời điểm 5 đến 6 năm sau điều trị, bệnh nhi có bách phân vị giảm 15% so với ban đầu tại thời điểm 2 năm sau điều trị đã hồi phục về mức bách phân vị chiều cao như ban đầu hoặc một yếu tố gây ảnh hưởng khác không liên quan đến điều trị được xác định. Dữ liệu theo dõi dài hạn cho thấy điều trị kết hợp Pegasys với ribavirin dường như không liên quan đến sự ức chế lâu dài sự tăng trưởng ở trẻ em. Trong từng trường hợp, các lợi ích điều trị dự kiến nên được cân nhắc thận trọng so với tính an toàn dựa trên dữ liệu đã được ghi nhận ở trẻ em và trẻ vị thành niên trong các thử nghiệm lâm sàng.

Điều quan trọng cần cân nhắc là việc điều trị phối hợp có gây ra sự ức chế tăng trưởng trong quá trình điều trị.

Nguy cơ này nên được cân nhắc, với đặc điểm bệnh của trẻ, như bằng chứngvề su tiến triển của bệnh (đặc biệt là bệnh lý xơ hóa), các bệnh lý mắc kèm theo có ảnh hưởng tiêu cực đến tiến triển bệnh cũng như các yếu tố tiên lượng dapimg (genotype HCV và tải lượng virus).

Lạm dụng và phụ thuộc thuốc

Không có thông tin.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Copegus không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc; tuy nhiên, interferon α-2a hoặc peginterferon α-2a sử dụng kêt hợp có thê có tác động này. Do đó, bệnh nhân có thể có mệt, buồn ngủ, hoặc lẫn lộn trong quá trình điều trị và cần chú ý tránh lái xe và vận hành máy móc.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Tham khảo mục (Cảnh báo và thận trọng, Thận trọng chung).

Tương tác thuốc với các thuốc khác và các hình thức tương tác thuốc

Các nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành với ribavirin kết hợp với peginterferon α-2a, interferon α-2b và thuộc kháng acid. Nồng độ ribavirin là tương đương khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với peginterferon α-2a hoặc Interferon α-2b.

Bất cứ khả năng tương tác thuốc nào có thể kéo dài tới 2 tháng (tương ứng với 5 lần thời gian bán thải của ribavirin) sau khi ngừng Copegus do thời gian bán hủy của thuốc dài.

Kết quả từ các nghiên cứu in-vitro sử dụng cả ti thể gan chuột và người chỉ ra rằng chuyển hóa của ribavirin không qua men trung gian cytochrome P450. Ribavirin không ức chế cytochrome P450. Không có bằng chứng từ các nghiên cứu độc tính cho rằng ribavirin kích hoạt men gan. Vì vậy, nguy cơ là tối thiểu đối với tương tác qua enzyme P450.

Thuốc kháng acid: Sinh khả dụng của ribavirin 600mg giảm khi dùng cùng với thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm và methicone; AUC_tf toàn phần giảm 14%. Có thể giả thuyết độ khả dụng sinh học giảm trong nghiên cứu này do thuốc di chuyển chậm trong ống tiêu hóa hoặc do thay đổi pH. Tương tác này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.

Các thuốc tương tự nucleoside: Kết quả in-vitro cho thấy ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa cua zidovudine và stavudine. Ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên, những nghiên cứu in-vitro này đưa ra khả năng dùng đồng thời Copegus với zidovudine hoặc stavudine có thẻ dẫn đến tăng tải lượng vi rút HIV trong huyết tương. Vì vậy, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ số phiên bản RNA HIV huyết tương ở những bệnh nhân được điều trị bằng Copegus cùng với một trong hai thuốc trên. Nếu mức RNA HIV tăng, có thể cân nhắc lại việc dùng đồng thời Copegus với các thuốc ức chế sao chép ngược.

Từ một nghên cứu phụ 12 tuần về dược động học đánh giá hiệu quả của ribavirin trên sự phosphoryl hoá trong tế bào của một số thuốc ức chế sao chép ngược nucleoside (lamivudine, zidovudine hoặc stavudine), không có bằng chứng về tương tác thuốc được ghi nhận ở 47 bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV. Tổng lượng thuốc trong huyết tương của ribavirin dường như không bị ảnh hưởng bởi sự dùng cùng các thuốc ức chế sao chép ngược nucleoside (NRTIs).

Didanosine (ddl): Ribavirin làm tăng tác dụng kháng vi rút của didanosine (ddI) in-vitro và trên động vật bằng cách tăng tạo chất đồng hóa triphosphate có hoạt tính (ddATP). Quan sát này cũng cho thấy khả năng mà dùng đồng thời ribavirin và ddI cũng làm tăng nguy cơ các phản ứng bất lợi có liên quan đến ddI (như bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy cấp, và chứng gan nhiễm mỡ gan kèm theo toan chuyển hóa acid lactic). Trong khi ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa được sáng tỏ, một nghiên cứu dùng ribavirin cùng với ddI ở những bệnh nhân nhiễm HIV đã không làm giảm thêm tải lượng vi rút máu hoặc không àm tăng các phản ứng bất lợi. Dược động học huyết tương của ddI không ảnh hưởng nhiều khi dùng cùng với ribavirin, tuy nhiên lượng ddATP trong tế bào đã không được đo lường.

Không khuyến cáo dùng ribavirin cùng với didanosine. Nồng độ của didanosine hoặc chất chuyển hoá có hoạt tính của chúng (dideoxyadenosine 5 -triphosphate) tăng khi didanosine được dùng cùng với ribavirin. Các báo cáo về sự suy gan nặng cũng như bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tuỵ cấp, và tăng acid lactic huyết thanh/ nhiễm toan acid lactic đã được ghi nhận khi dùng ribavirin.

Azathioprine: Ribavirin, thông qua tác dụng ức chế inosine monophosphate dehydrogenase, có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa của azathioprine và có thể dẫn đến tích tụ 6-methylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), được xem là có liên quan với nhiễm độc tủy xương ở những bệnh nhân điều trị bằng azathioprine.

Trong trường hợp khi lợi ích của việc sử dụng đồng thời ribavirin với azathioprine được xác nhận có nguy cơ tiềm ẩn, khuyến cáo theo dõi sát các tác dụng phụ huyết học trong suốt quá trình điều trị đồng thời với azathioprine để phát hiện các dấu hiệu nhiễm độc tủy xương. Trong trường hợp này nên ngừng điều trị.

Dùng thuốc ở những đối tượng đặc biệt

Phụ nữ có thai

Copegus không được dùng cho phụ nữ có thai hoặc những người đàn ông mà bạn tình của họ đang mang thai.

Đánh giá từ những nghiên cứu động vật trên thực nghiệm cho thấy độc tính trên sinh sản. Nguy cơ cho phôi và/hoặc gây quái thai được chứng minh cho ribavirin ở tất cả các loài động vật trong những nghiên cứu thích hợp, xảy ra ở liều thấp hơn liều dùng được khuyến cáo ở người. Những bất thường về xương sọ, vòm miệng, mắt, hàm, chân tay, khung xương, đường tiêu hóa cũng được ghi nhận. Tỉ lệ và độ trầm trọng của những tác động gây quái thai tăng cùng với sự tăng liều của ribavirin. Sự sống của phôi và thai giảm.

Cần phải quan tâm để tránh mang thai ở những bệnh nhân nữ. Không được dùng Copegus cho đến khi có kết quả xét nghiệm thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị.

Do bất cứ biện pháp phòng tránh thai nào cũng có thể thất bại nên rất quan trọng đối với những phụ nữ có khả năng mang thai và những bạn tình của họ phải sử dụng cùng một lúc hai hình thức tránh thai có hiệu quả, trong quá trình điều trị và trong 6 tháng sau điều trị; các xét nghiệm thử thai phải làm đều đặn hàng tháng trong thời gian này.

Nếu mang thai trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 6 tháng sau khi ngừng điều trị, bệnh nhân cần được tư vấn về nguy cơ cao của ribavirin gây quái thai cho phôi.

Những bệnh nhân nam và những người bạn tình của họ: Cần lưu ý để tránh mang thai cho những bạn tình của những bệnh nhân nam đang dùng Copegus. Ribavirin tích lũy trong tế bào và được đào thải khỏi cơ thể rất chậm.

Trong những nghiên cứu ở động vật, ribavirin làm thay đổi tinh dịch tại liều thấp hơn liều lâm sàng. Hiện không rõ liệu ribavirin có trong tinh dịch sẽ gây những tác động quái thai đã biết sau khi thụ tinh với trứng. Vì vậy, phải hướng dẫn cho những bệnh nhân nam sử dụng bao cao su để truyền tối thiểu ribavirin cho người bạn tình của họ.

Bệnh nhân nam và bạn tình của họ ở lứa tuổi sinh sản cần được tư vấn sử dụng hai biện pháp tránh thai trong quá trình điều trị với Copegus và trong vòng 6 tháng sau khi điều trị. Người phụ nữ phải có xét nghiệm thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị.

Phụ nữ cho con bú

Người ta vẫn chưa biết liệu Copegus có tiết qua sữa mẹ không. Do đó có thể có các phản ứng bất lợi ở trẻ bú mẹ, nên quyết định ngừng cho bú hoặc không dùng thuốc.

Dùng thuốc ở trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ribavirin khi dùng phối hợp với peginterferon α-2a và interferon α-2a ở những bệnh nhân này chưa được đánh giá. Điều trị với Copegus không được khuyến cáo cho dùng ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Dùng thuốc ở người già

Tuổi tác dường như không ảnh hưởng đến dược động học của ribavirin. Tuy nhiên, tương tự những bệnh nhân trẻ hơn, nên kiểm tra chức năng thận cho bệnh nhân trước khi dùng Copegus.

Ở bệnh nhân suy thận

Dược động học của ribavirin thay đổi ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận do giảm độ thanh thải rõ ràng ở những bệnh nhân này. Do đó, khuyến cáo đánh giá chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng Copegus, tốt nhất là đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin của bệnh nhân.

Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinin <50 mL/phút) không lọc máu định kỳ không dung nạp được mức liều hàng ngày tương ứng là 600 mg và 400 mg của Copegus và có nồng độ ribavirin trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin >80 mL/phút) sau khi dùng liều chuẩn của Copegus.

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) phải lọc máu định kỳ, hầu hết các bệnh nhân này phải dùng các yếu tố kích thích hệ tạo máu, Copegus được coi là an toàn ở mức liều 200 mg hàng ngày.

Trong nghiên cứu này, bệnh nhân ESRD được lọc máu định kỳ dùng ribavirin với liều hàng ngày 200 mg có nồng độ ribavirin trong huyết tương thấp hơn khoảng 20% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường sau khi dùng Copegus hàng ngày với liều chuẩn 1000/1200 mg.

Ở bệnh nhân suy gan

Không có tương tác dược động học giữa ribavirin và chức năng gan. Vì vậy, không cần điều chỉnh liều Copegus ở bệnh nhân bị suy gan. Chống chỉ định dùng peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù.

Tác động không mong muốn

Thông báo cho bác sĩ bất kì tác dụng phụ nào liên quan đến việc dùng thuốc.

Các thử nghiệm lâm sàng

Loại và tần suất các tác dụng phụ trong chế độ điều trị phối hợp phù hợp với tài liệu về độ an toàn được biết của interferon α-2a hoặc peginterferon α-2a và các tác dụng không mong muốn đi kèm với ribavirin.

Bệnh nhân người lớn bị viêm gan C mạn tính

So sánh điều trị với Copegus 1000/1200 mg và peginterferon α-2a 180mcg với thời gian kéo dài tới 48 tuần, liệu trình điều trị giảm xuống còn 24 tuần và liều Copegus xuông còn 800 mg đã làm giảm tỷ lệ các biến cố bất lợi nghiêm trọng (11% so với 3%), tỷ lệ bệnh nhân mắc phải ngừng thuốc sớm vì lý do an toàn(13% so với 5%), và tỷ lệ phải thay đổi liều của Copegus (39% so với 19%).

Bệnh nhân trẻ em bỉ viêm gan C mạn tính

Trong một thử nghiệm lâm sàng trên 114 bệnh nhi (từ 5 đến 17 tuổi) được điều trị bằng Pegasys đơn độc hoặc kết hợp với ribavirin, khoảng 1/3 bệnh nhi đã cần phải thay đổi liều, chủ yếu do giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu.

Nhìn chung, dữ liệu về độ an toàn của thuốc ghi nhận trên bệnh nhi tương tự trên bệnh nhân người lớn. Trong nghiên cứu nhi khoa, các biến cố bất lợi thường gặp nhất trên bệnh nhân được điều trị kết hợp ribavirin và Pegasys trong thời gian lên tới 48 tuần bao gồm hội chứng giả cúm (91%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (60%), đau đầu (64%), rối loạn tiêu hóa (56%), rối loạn da (47%) và phản ứng tại vị trí tiêm (45%). Bảy bệnh nhân dùng kết hợp ribavirin và Pegasys trong 48 tuần phải dừng điều trị vì lý do an toàn (trầm cảm, đánh giá tâm thần không bình thường, mù thoáng qua, xuất tiết võng mạc, tăng đường huyết, đái tháo đường tip 1 và thiếu máu). Hầu hết các phản ứng bất lợi được ghi nhận trong nghiên cứu này ở mức độ nhẹ đến trung bình. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trên 2 bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp ribavirin và Pegasys (tăng đường huyết và cắt bỏ túi mật).

Ức chế sự phát triển đã được quan sát thấy trên bệnh nhi (xem mục cảnh báo và thận trọng).

Bệnh nhi được điều trị bằng Pegasys kết hợp ribavirin cho thấy chậm tăng trưởng về thể trọng và chiều cao so với ban đầu sau 48 tuần điều trị. Chỉ số z-scores về thể trọng và chiều cao theo tuổi cũng như bách phận vị thể trọng và chiều cao của bệnh nhân đều giảm so với chuẩn trong quá trình điều trị. Tại thời điểm kết thúc 2 năm theo dõi sau điều trị, hầu hết bệnh nhân có bách phân vị trở lại bình thường như ban đầu đối với cân nặng (trung bình 64 bách phân vị tại thời điểm ban dầu, trung bình 60 bách phân vị tại thời điểm 2 năm sau điều trị) và chiều cao (trung bình 54 bách phân vị tại thời điểm ban đầu, trung bình 56 bách phân vị tại thời điểm 2 năm sau điều trị). Khi kết thúc điều trị , 43% (23 trong tổng số 53 bệnh nhân) giảm hơn 15 bách phân vị thể trọng và 25% (13 trong tổng số 53 bệnh nhân) giảm hơn 15 bách phân vị chiều cao so với đường cong tăng trưởng bình thường. Tại thời điểm 2 năm sau điều trị, 16% (6 trên 38 bệnh nhân) có bách phân vị cân nặng giảm hơn 15 bách phân vị so với đường cong thể trọng ban đầu và 11% (4 trên 38 bệnh nhân) có chiều cao giảm hơn 15 bách phân vị so với đường cong chiều cao ban đầu.

55% (21 trên 38 bệnh nhân) đã hoàn thành nghiên cứu ban đầu tham gia vào quá trình theo dõi dài hạn kéo dài tới 6 năm sau điều trị. Nghiên cứu đã cho thấy sự phục hồi tăng trưởng tại thời điểm 2 năm sau điều trị vẫn được duy trì cho đến thời điểm sau 6 năm. Một số it bệnh nhân có sự giảm dưới 15 bách phân vị chiều cao so với ban đầu tại thời điểm 2 năm sau điều trị, đã hồi phục bách phân vị chiều cao tương đương ban đầu ở giai đoạn 6 năm sau điều trị hoặc một yếu tố gây anh hưởng khác không liên quan đến điều trị được xác định. Nhìn chung, đữ liệu theo dõi dài hạn cho thấy điều trị bằng Pegasys kết hợp với ribavirin dường như không liên quan đến việc ức chế lâu dài tăng trưởng ở trẻ em.

Bảng 5 Biến cố bất lợi với tần suất xuất hiện ≥ 5% trên bệnh nhi.

 

Hệ cơ quan	PEG-IFN α-2a 180 mcg x BSA/1.73m2 + ribavirin 15 mg/kg 48 tuần (NV17424)
	N=55
	%
Rối loạn toàn thân và tại vị trí tiêm thuốc
Hội chứng giả cúm	91
Phản ứng tại vị trí viêm	45
Khó chịu	33
Mệt mỏi	29
Biến chứng do thiết bị y tế	20
Sốt	5
Tụ máu tại vùng lấy ven	5
Rối loạn hệ thần kinh
Đau đầu	64
Chóng mặt	5
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm trùng đường hô hấp	60
Nhiễm trùng tai	18
Viêm xoang	18
Viêm họng do liên cầu	9
Áp - xe răng	7
Viêm dạ dày ruột do vi rút	5
Các rối loạn đường tiêu hóa
Rối loạn tiêu hóa	56
Đau thượng vị	7
Táo bón	7
Viêm dạ dày	5
Nôn	5
Rối loạn da và mô dưới da
Rối loạn da	47
Ban đỏ	20
Ngứa	15
Rụng tóc	11
Rối loạn xương, cơ xương và mô liên kết
Đau cơ xương	36
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung trung thất
Chảy máu cam	15
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Giảm cảm giác ngon miệng	13
Rối loạn tâm thần
Mất ngủ	13
Trầm cảm	7
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú
Đau bụng kinh	7

Kết quả tương tự về độ an toàn đã được ghi nhận trên bệnh nhi điều trị trong 48 tuần với Pegasys đơn trị liệu hoặc Pegasys đơn trị liệu trên bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus học ở mức độ không phát hiện được vi rút trong máu sau 24 tuần điều trị và bệnh nhân được điều trị thêm 48 tuần bằng ribavirin kết hợp với Pegasys.

Hiện không có các dữ liệu trên bệnh nhi có suy giảm chức năng thận.

Điều trị viêm gan C mạn tính trên bênh nhân không đáp ứng với điều trí trước đó.

Trong một thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng interferon α-2b pegylat hóa/ribavirin trong vòng 72 và 48 tuần trước đó, tỷ lệ phải dừng điều tri bằng peginterferon α-2a là 12% và Copegus là 13% do các biến có bất lợi hoặc các kết quả xét nghiệm bất thường ở nhóm bệnh nhân điều trị trong 72 tuần. Ở nhóm điều trị trong 48 tuần tỷ lệ phải ngừng điều trị peginterferon α-2a hoặc Copegus tương ứng là 6% và 7%. Kết quả thu được tương tự trên bệnh nhân xơ gan với tỷ lệ ngừng điều trị peginterferon α-2a và Copegus cao hơn ở nhóm điều trị trong thời gian 72 tuần 324 và 15%) so với nhóm điều trị 48 tuần (6% và 6%). Bệnh nhân phải dừng điều trị trước đó do độc tính trên huyết học đã được loại trừ không tham gia thử nghiệm này.

Trong một thử nghiệm lâm sàng khác được thực hiện trên bệnh nhân xơ gan hoặc xơ hóa tiến triển (điểm Ishak từ 3 đến 6) không đáp ứng với điều trị trước đó, có số lượng tiểu cầu ban đầu dưới 50,000/mm³ và được điều trị trong 48 tuần. Do tỷ lệ cao có xơ gan/xơ hóa tiến triển và số lượng tiểu cầu ban đầu thấp ở những bệnh nhân trong nghiên cứu này, tỷ lệ xét nghiệm máu bất thường trong 20 tuần đầu của thử nghiệm như sau: hemoglobin <10 g/dL, 26,3%; bạch cầu đa nhân trung tính <750/ mm³,30%; và tiểu cầu <50,000/mm³, 13% (xem mục 2.4 Cảnh báo và thận trọng).

Đồng nhiễm HIV-HCV.

Ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV, các biến cố lâm sàng bất lợi được báo cáo liên quan đến peginterferon α-2a, đơn thuần hoặc phối hợp với Copegus, tương đương với các biến có lâm sàng bất lợi quan sát thấy ở những bệnh nhân chỉ nhiễm HCV. Số liệu về độ an toàn còn ít ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4+ < 200/µl (N=51). Trong nghiên cứu NR 15961, tỉ lệ ngừng điều trị vì các biến cố lâm sàng bất lợi, kết quả xét nghiệm bất thường hoặc các trường hợp được xác định là AIDS là 16% khi điều trị bằng peginterferon α-2a đơn thuần, và 15% khi điều trị bằng peginterferon α-2a kết hợp với Copegus 800mg, trong 48 tuần. Tương ứng 4% hoặc 3% bệnh nhân được yêu cầu ngừng peginterferon α-2a hoặc peginterferon α-2a/ Copegus do các kết quả xét nghiệm bất thường. Ở chế độ điều trị kết hợp, sự thay đổi liều peginterferon α-2a xảy ra ở 39%, thay đổi liều

Copegus xảy ra ở 37% số bệnh nhân đồng nhiễm. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận ở 21% và 17% số bệnh nhân dùng đơn trị liệu peginterferon α-2a hoặc kết hợp với Copegus.

Phác đồ điều trị chứa peginterferon α-2a gây giảm số lượng tuyệt đối tế bào CD4+ trong quá trình điều trị mà không làm giảm tỉ lệ phần trăm tế bào CD4+. Lượng tế bào CD4+ đã trở về giá trị ban đầu trong giai đoạn sau của nghiên cứu. Phác đồ chính peginterferon α - 2a không có tác động bất lợi rõ rệt lên sự kiểm soát tải lượng vi rút HIV trong máu trong quá trình điều trị hoặc sau điều trị.

Bảng 6 cho thấy những tác dụng không mong muốn này xảy ra ≥ 10% ở những bệnh nhân HCV, cũng như những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV, được điều trị Copegus kết hợp với peginterferon α-2a ở các liều khác nhau.

Những biến cố bất lợi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ribavirin phối hợp với interferon alpha chủ yếu giống như các biến cố bất lợi được báo cáo cho trường hợp Copegus phối hợp với peginterferon α-2a.

Bảng 6: Các phản ứng ngoại ý (Tỉ lệ ≥ 10%).

	HCV		HIV-HCV	HCV Peginterferon α-2B Không đáp ứng điều trị
	Copegus 800 mg + Peginterferon α-2a 180 mcg (NV15492) 24 tuần N= 207	Copegus 1000 mg hoặc 1200 mg + Peginterferon α-2a 180 mcg (NV15801 + NV15942) 48 tuần N=887	Copegus 800 mg + Peginterferon α-2a 180 mcg (NR15961) 48 tuân N=288	Copegus 1000 mg hoặc 1200 mg + Peginterferon α-2a 180 mcg (NV17150) 72 tuần N= 156
Hệ thống cơ thể	%	%	%	%
Các rồi loạn dinh dưỡng và chuyên hóa
Chán ăn	20%	27%	23%	15%
Giảm cân	2%	7%	16%	9%
Các rồi loạn về tâm thần
Mất ngủ	30%	32%	19%	29%
Dễ bị kích thích	28%	24%	15%	17%
Trầm cảm	17%	21%	22%	16%
Giảm độ tập trung	8%	10%	2%	5%
Các rối loạn hệ thần kinh
Đau đầu	48%	47%	35%	32%
Chóng mặt	13%	15%	7%	10%
Các rồi loạn hô hấp, ngực và trung thất
Khó thở	11%	13%	7%	11%
Ho	8%	13%	3%	17%
Các rối loạn đường tiêu hóa
Buồn nôn	29%	28%	24%	24%
Ỉa chảy	15%	14%	16%	13%
Đau bụng	9%	10%	7%	9%
Các rồi loạn da và mô dưới da
Rụng tóc	25%	24%	10%	18%
Ngứa	25%	21%	5%	22%
Viêm da	15%	16%	1%	1%
Da khô	13%	12%	4%	17%
Các rồi loạn hệ cơ xương khớp, mô liên kết và xương
Mệt mỏi	45%	49%	40%	36%
Sốt	37%	39%	41%	20%
Rét run	30%	25%	16%	12%
Phản ứng nơi tiêm	28%	21%	10%	12%
Suy nhược	18%	15%	26%	30%
Đau	9%	10%	6%	6%

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo ≥ 1% nhưng < 10% khi điều trị kết hợp Pegasys/Copegus 6% hoặc điều trị bằng Pegasys đơn thuần ở những bệnh nhân HCV và bệnh nhân đồng nhiễm HIV- HCV bao gồm:

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm herpes simplex, nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, nhiễm nấm candida miệng.

Các rối loạn hệ máu và hạch bạch huyết: bệnh bạch huyết, thiếu máu, giảm tiểu cầu

Các rối loạn nội tiết: nhược giáp, cường giáp

Tâm thần kinh: giảm trí nhớ, rối loạn vị giác, dị cảm, giảm cảm giác, run, yếu, các rối loạn cảm xúc, thay đổi tình cảm, căng thẳng, gây gổ, giảm, đau nửa đầu, buồn ngủ, tăng cảm giác, ác mộng, ngất, lo lắng.

Các rồi loạn mắt: nhìn mờ, khô mắt, nhiễm trùng mắt, đau mắt.

Các rối loạn về tai và tai trong: chóng mặt, đau tai.

Các rồi loạn tim mạch: đánh trống ngực, phù ngoại biên, mạch nhanh.

Các rồi loạn mạch máu: chứng đỏ bừng.

Các rồi loạn hô hấp, ngực và trung thất: đau họng, viêm mũi, viêm mũi họng, xung huyết xoang, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam.

Các rồi loạn đường tiêu hóa: nôn, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng, loét miệng, chảy máu lợi, viêm dạ dày, khó nuốt, viêm lưỡi.

Các rồi loạn da và mô dưới da: các rối loạn da, sẩn ngứa, eczema, vẩy nến, mề đay, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, tăng tiệt mô hôi, ra mô hôi đêm.

Các rồi loạn hệ cơ xương khớp, mô liên kết và xương: đau xương, đau lưng, đau cổ, chuột rút, yếu cơ, đau cơ xương, viêm khớp.

Các rồi loạn hệ sinh sản và vú: bất lực

Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi dùng thuốc: ốm giả cúm, khó chịu, ngủ lịm, nóng bừng, đau ngực, khát.

Các biến cố bất lợi khác được báo cáo với tỷ lệ ≥ 1% đến ≤ 2% ở những bệnh nhân nhiễm HIV-HCV đang điều trị kết hợp Pegasys/ Copegus bao gồm: tăng acid lactic máu/ nhiễm acid lactic, cúm, viêm phổi, tính tình không ổn định, lãnh đạm, ù tai, đau hầu họng, viêm môi, loạn dưỡng mỡ và sắc tố niệu.

Tương tự các chế độ điều trị với interferon alpha khác, các biến cố bất lợi nghiêm trọng với tần suất từ không thường gặp đến hiếm sau đây được báo cáo ở những bệnh nhân dùng phối hợp Pegasys/Copegus hoặc dùng Pegasys đơn thuần trong các thử nghiệm lâm sàng: nhiễm trùng đường hô hâp dưới, nhiễm trùng da, viêm tai ngoài, viêm nội tâm mạc, tự tử, quá liều, rối loạn chức năng gan, gan nhiễm mỡ, viêm đường mật, khối u gan ác tính, loét dạ dày,xuất huyết tiêu hóa, viêm tuỵ, rối loạn nhịp tim, rung nhĩ, viêm màng ngoài tim, bệnh tự miễn (ví dụ: ITP, viêm tuyến giáp, vẩy nến, viêm khớp dạng thấp, SLE), viêm cơ, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh sarcoit, viêm phổi kẽ có thể gây tử vong, tắc mạch phổi, loét giác mạc, hôn mê và chảy máu não, TTP, rối loạn tâm thần, và ảo giác.

Rất hiếm gặp, alpha interferon bao gồm Pegasys, dùng đơn thuần hoặc kết hợp với ribavirin, có thể đi kèm với giảm toàn thể huyết cầu bao gồm thiếu máu bất sản.

Các chỉ số xét nghiệm: Trong các thử nghiệm lâm sàng Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a, phần lớn các trường hợp có chỉ số xét nghiệm bất thường được kiểm soát bằng việc hiệu chỉnh liều (xem phần 2.2.1, Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt).

Tan máu là độc tính hạn chế của liệu pháp điều trị ribavirin. Đã ghi nhận được lượng hemoglobin giảm xuống mức <10 g/dl ở 15% bệnh nhân được điều trị trong 48 tuần với Copegus 1000/1200 mg phối hợp với peginterferon α2a và lên tới 19% bệnh nhân phối hợp với interferon α-2a. Khi dùng Copegus 800 mg phối hợp với peginterferon α-2a trong 24 tuần, 3% số bệnh nhân có mức hemoglobin giảm xuống mức < 10 g/dl. Bệnh nhân không cần ngừng điều trị nêu chỉ giảm lượng hemoglobin đơn thuần. Trong đa số trường hợp, giảm hemoglobin xảy ra sớm trong quá trình điều trị và ổn định đồng thời với sự tăng bù trừ của số lượng hồng cầu lưới.

Các giá trị xét nghiêm ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – HCV.

Mặc dù độc tính huyết học như giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân nhiễm HIV-HCV, phần lớn được kiểm soát được bằng sự thay đổi liều và dùng các yếu tố tăng trưởng, hiểm khi phải ngừng điều trị sớm. Giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu (ANC) dưới 500 tế bào/mm được ghi nhận ở 13% và 11% số bệnh nhân tương ứng đang điều trị peginterferon α-2a đơn thuần và được điều trị kết hợp.

Thiếu máu (hemoglobin < 10 g/dl) được ghi nhận tương ứng ở 7% và 14% số bệnh nhân điều trị với peginterferon α-2a đơn thuần hoặc điều trị kết hợp.

+ Xét nghiệm bất thường

Bệnh nhi: giảm hemoglobin, bạch cầu trung tính và tiểu cầu có thể đòi hỏi phải giảm liều hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn. Hầu hết các xét nghiệm bất thường được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trở lại mức ban đầu ngay sau khi dừng điều trị.

+ Báo cáo lưu hành thuốc

Trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường, hồng ban đa dạng, hội chứng Steven Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) và ý định giết người đã được ghi nhận rất hiếm gặp khi điều trị kết hợp Pegasys và ribavirin.

Mất nước đã được ghi nhận hiếm gặp khi điều trị kết hợp Copegus và alpha interferons.

Tương tự các interferons alpha khác, bong thanh dịch võng mạc đã được ghi nhận khi điều trị phối hợp Pegasys và Copegus.

Tương tự các interferons alpha khác, thải trừ sau ghép tạng gan và thận đã được ghi nhận khi dùng Pegasys, đơn độc hoặc kết hợp với Copegus.

Quá liều

Không có trường hợp quá liều Copegus được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng. Giảm calci máu và giảm magiê máu được ghi nhận ở những người dùng liều lớn hơn bốn lần liều tối đa được khuyến cáo. Trong các trường hợp này, ribavirin được dùng bằng đường tĩnh mạch. Ribavirin không được loại bỏ một cách hữu hiệu bằng thẩm phân máu.

Các đặc tính dược lực học

+ Cơ chế tác động

Ribavirin là một chất đồng dạng nucleoside tổng hợp cho thấy có hoạt tính trên in-vitro chống lại một vài RNA và DNA của vi rút. Cơ chế mà ribavirin phối hợp với alpha interferon hoặc peginterferon α-2a có tác dụng chống lại HCV chưa được biết.

Dạng uống của ribavirin trong đơn trị liệu đã được nghiên cứu như là liệu pháp cho điều trị viêm gan C mạn tính trong một vài thử nghiệm lâm sàng. Kêt quả của những thử nghiệm này cho thây ribavirin đơn trị liệu không có tác động loại trừ vị rút viêm gan (HCV RNA) hoặc cải thiện mô gan sau liệu pháp điều trị 6 đến 12 tháng và 6 tháng sau đó.

+ Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả

Copegus phối hợp với peginterferon α-2a.

Viêm gan C mạn tính

Kết quả nghiên cứu

Tính hiệu quả và độ an toàn của việc kết hợp Copegus và peginterferon α-2a được xác lập trong hai nghiên cứu then chốt (NV15801+ NV15942), bao gồm 2405 bệnh nhân. Những bệnh nhân trong nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân bị viêm gan C mạn (CHC) chưa được điều trị bằng interferon bao giờ được xác định bằng lượng HCV RNA trong huyết thanh, nồng độ ALT tăng, và sinh thiết gan phù hợp với tình trạng viêm gan C mạn tính.

Nghiên cứu NV15801 (1121 bệnh nhân được điều trị) so sánh hiệu quả của 48 tuần điều trị với peginterferon α2a (180 mcg tuần một lần) và Copegus (1000/1200 mg dùng hàng ngày) với hoặc đơn trị liệu peginterferon α-2a hoặc điều trị kết hợp interferon α-2b và ribavirin. Sự kết hợp peginterferon α-2a và Copegus có hiệu quả hơn nhiều so với sự kết hợp với interferon α-2b và ribavirin hoặc điều trị bằng peginterferon α-2a đơn thuần (xem Bảng 7).

Nghiên cứu NV 15942 (1284 bệnh nhân được điều trị) so sánh hiệu quả của hai liệu trình điều trị (24 tuần với 48 tuần) và hai dạng liều của Copegus (800 mg với 1000/1200 mg).

Những bệnh nhân bị nhiễm kiểu gen 1, đáp ứng vi rút bền vững sau 48 tuần điều trị cao hơn sau 24 tuần điều trị (p=0,001) và với liều Copegus cao hơn (p=0,005). Tuy nhiên, với những bệnh nhân nhiễm kiểu gen 2/3 không có khác biệt rõ rệt có ý nghĩa thống kê giữa 48 tuần và 24 tuần điều trị và giữa liều cao và thấp của Copegus (xem Bảng 8). Những kiểu đáp ứng này không bị ảnh hưởng bởi lượng vi rút hoặc sự có mặt hoặc không có xơ gan, vì vậy sự điều trị không phụ thuộc vào những đặc điểm ban đầu này. Đáp ứng vi rút được xác định bằng lượng HCV RNA không phát hiện được đo bằng thử nghiệm Cobas Amplicor™ HCV, phiên bản 2.0 (giới hạn phát hiện 100 phiên bản/ml tương đương với 50 đơn vị quốc tế/ml) và đáp ứng kéo dài giống như mẫu âm tính khoảng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

Bảng 7. Đáp ứng vi rút ở toàn bộ bệnh nhân (bao gồm bệnh nhân xơ gan và không xơ gan)

	Nghiên cứu NV15942	Nghiên cứu NV159801
	Copegus 1000/1200mg và Peginterferon α-2a 180mcg (N= 436) 48 tuần	Copegus 1000/1200mg và Peginterferon α-2a 180mcg (N= 453) 48 tuần	Copegus 1000/1200mg và Interferon α-2b 3MIU   (N= 444) 48 tuần
Đáp ứng vào cuối quá trình điều trị	68%	69%	52%
Đáp ứng bền vững toàn bộ	63%	54%*	45%*

 

*độ tin cậy 95% cho sự khác biệt; 3% đến 16% giá trị p=0,003 (thử nghiệm phân tầng Cochran - Mantel - Haenszel)

Bảng 8. Đáp ứng vi rút bền vững dựa vào kiểu gen và lượng vi rút sau khi điều trị kết hợp Copegus

 

	Nghiên cứu NV 15942				Nghiên cứu NV 15801
	Copegus 800 mg và PEG-IFN α-2a 180 mcg 24 tuần	Copegus 1000/1200 mg và PEG-IFN α-2a180 mcg 24 tuần	Copegus 800 mg và PEG-IFN α-2a180 mcg 48 tuần	Copegus 1000/1200 mg và PEG-IFN α-2a180 mcg 48 tuần	Copegus 1000/1200 mg và PEG-IFN α-2a180 mcg 48 tuần	Ribavirin 1000/1200 mg và Interferon α-2b 3 MIU 48 tuần
Kiểu gen 1 Lượng vi rút thấp Lượng vi rút cao	29%(29/101) 41% (21/51) 16% (8/50)	42%(49/118) † 52% (37/71) 26% (12/47)	41%(102/250) 55% (33/60) 36% (69/190)	52%(142/271)*† 65% (55/85) 47% (87/186)	45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182)	36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189)
Kiểu gen 2/3 Lượng vi rút thấp Lượng vi rút cao	84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62)	81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97)	79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66)	80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105)	71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103)	61% (88/145) 65% (34/52) 38% (54/93)
Kiểu gen 4	0% + (0/5)	67% (8/12)	63%(5/8)	82%(9/11)	77%(10/3)	45%(5/11)

 

* Copegus 1000/1200 mg + peginterferon α-2a 180 mcg, 48 tuần so với Copegus 800mcg + peginterferon α-2a 180 mcg, 48 tuần: tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 93%) = 1,52 (1,07 đến 2,17) giá trị p = 0,020 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel- Haenszel).

† Copegus 1000/1200 mg + peginterferon α-2a 180 meg, 48 tuần so với Copegus 1000/1200 mg + peginterferon α-2a 180 meg, 24 tuần: tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 959%)= 2,12 (1,30 đến 3,46) giá trị p = 0,002 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel- Haenszel).

+ Đồng nhiễm HIV-HCV

Ở nghiên cứu NR 15961, 860 bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV được lựa chọn ngẫu nhiên và được điều trị với peginterferon α-2a 180 mcg/tuần và giả dược, peginterferon α-2a 180 mcg/tuần và ribavirin 800 mg/ngay hoặc interferon α-2a 3 MIU ba lần một tuần và ribavirin 800 mg/ngày trong 48 tuần sau đó là 24 tuần không điều trị. Đáp ứng vi rút bền vững cho cả ba nhóm điều trị được tóm tắt cho tất cả các bệnh nhân và bởi kiểu gen trong bảng 9.

Bảng 9. Đáp ứng vi rút bền vững ở các bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV

	Pegasys 180mcg + giả dược 48 tuần	Pegasys 180mcg + Copegus 800mg 48 tuần	Interferon α-2a 3MIU + Copegus 800mg  48 tuần
Tất cả bệnh nhân	20% (58/286)*	40% (116/289)*	12% (33/285)*
Kiểu gen 1	14% (24/175)	29% (51/176)	7%(12/171)
Kiểu gen 2/3	36% (32/90)	62% (59/95)	20% (18/89)

 

* Pegasys 180 mcg, Cogegus 800 mg so với Interferon α-2a 3MIU Copegus 800 mg: Tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 95%) = 5,40 (3,42 đến 8,54), giá trị p= < 0,000] (thử nghiệm phân tầng Cochran - Mantel - Haenszel).

* Pegasys 180 mcg, Copegus 800 mg so với Pegasys 180 mcg: Tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 99%) = 2,89 (1,93 đến 4,32), giá trị p= < 0,0001 (thử nghiệm phân tầng Cochran - Mantel - Haenszel).

+ Ribavirin kết hợp với interferon α-2a

Hiệu quả điều trị của interferon α-2a đơn thuần và kết hợp với ribavirin dạng uống được so sánh trong các thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân chưa được điều trị bao giờ (chưa được điều trị trước đây) và những bệnh nhân bị tái phát được ghi nhận về mặt mô học, sinh hóa, vi rút học là viêm gan C mạn tính. Sáu tháng sau khi kết thúc điều trị đáp ứng vi rút và sinh hóa cũng như mô học được đánh giá là có cải thiện.

Đáp ứng sinh hóa và vi rút kéo dài tăng gấp 10 lần một cách có ý nghĩa thống kê (từ 4% đến 43%; p < 0,01) được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị tái phát (M23136; N=99). Các tài liệu tán thành liệu pháp điều trị kết hợp cũng phản ánh tỷ lệ đáp ứng có liên quan đến kiêu gen HCV hoặc lượng vi rút ban đầu. Trong nhóm điều trị kết hợp và đơn trị liệu interferon, tỷ lệ đáp ứng bền vững tương ứng ở những bệnh nhân HCV có kiểu gen 1 là 282% so với 0% và với kiểu gen khác 1 là 58% so với 8%. Ngoài ra, sự cải thiện về mặt mô học ủng hộ liệu pháp điều trị kết hợp. Các kết quả có ích hỗ trợ (đơn trị liệu so với kết hợp; 6% so với 48%, p < 0,04) từ một nghiên cứu nhỏ đã được xuất bản gồm những bệnh nhân chưa được điều trị (N=40) ghi nhận dùng interferon α-2a (3 MIU 3 lần mỗi tuân) với ribavirin.

Các đặc tính dược động học

Hấp thu

Ribavirin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống Copegus liều đơn (thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong máu là 1-2 giờ). Thời gian bán hủy giai đoạn cuối trung bình của ribavirin sau khi dùng Copegus liều đơn trong khoảng từ 140 đến 160 giờ. Số liệu của ribavirin trong các tài liệu chứng minh sự hấp thu có phạm vi rộng với khoảng 10% liều được đánh dấu phóng xạ được tiết theo phân. Tuy nhiên, độ khả dụng sinh học tuyệt đối khoảng 45-65%, có thể do chuyển hóa bước đầu. Có mối quan hệ tương đương giữaliều va AUCtf sau khi dùng ribavirin liều đơn 200-1200 mg. Độ thanh thải trung bình của ribavirin thấy rõ sau khi uống Copegus liều đơn 600,mg trong khoảng từ 22 đến 29 lít/giờ. Thể tích phân bố khoảng 4500 lít sau khi dùng Copegus. Ribavirin không gắn kết với protein huyết tương.

Tác động của thức ăn

Độ khả dụng sinh học của Copegus liều đơn 600 mg tăng khi dùng trong bữa ăn có nhiều chất béo. Các thông số về nồng độ của ribavirin 14 AUC_(0-192h) và Cm_max tăng khoảng 42% và 665%, theo thứ tự, khi Copegusđược dùng cùng với bữa ăn sáng nhiều chất béo so với dùng cùng với bữa ăn chay. Sự liên quan về lâm sàng giữa kết quả và nghiên cứu liều đơn này chưa được biết. Nồng độ của ribavirin sau khi dùng đa liều cùng với thức ăn được so sánh ở những bệnh nhân dùng peginterferon α-2a và Copegus và interferon α-2b và ribavirin. Đề đạt nồng độ ribavirin huyết tương tối đa, nên dùng ribavirin cùng với thức ăn.

Phân bố

Ribavirin cho thấy nó có dược động học thay đổi ngay trong một cá thể và giữa các cá thể sau khi dùng Copegus liều đơn (sự thay đổi trong một cá thể ≤ 25% cho cả AUC và Cm_max), điêu này có thể do sự chuyển hóa bước đầu ở phạm vi rộng và di chuyển trong và ngoài khoang máu.

Sự vận chuyển ribavirin trong các khoang không phải huyết tương được nghiên cứu một cách rộng rai trong các tế bào hồng cầu, và được xác định là chủ yếu qua các chất vận chuyển nucleoside có tính cân bằng loại e_s. Loại chất vận chuyển này có mặt hầu như ở tất cả các loại tế bào và có thể chiếm thể tích phân bố lớn của ribavirin.Tỉ lệ của máu toàn bộ: nồng độ ribavirin huyết tương là khoảng 60: 1; Lượng thừa của ribavirin trong máu toàn bộ tồn tại dưới dạng nucleotide ribavirin ẩn trong các hồng cầu.

Chuyển hoá

Ribavirin có hai con đường chuyển hóa: 1) con đường phosphoryl hóa có thể đảo ngược, 2) con đường thoái hóa bao gồm deribosyl hóa và sự thủy phân amit để sinh ra chất chuyển hóa triazole carboxyacid. Ribavirin và hai chất chuyển hóa của nó là triazole carboxamide và triazole carboxylic acid đều được đào thải bởi thận.

Sau khi dùng đa liều, ribavirin tích lũy nhiều trong huyết tương với AUC₁₂ giờ sau khi dùng đa liều gấp 6 lần AUC_12giờ sau khi dùng liều đơn dựa vào các tài liệu nghiên cứu. Sau khi uống liều 600 mg hai lần một ngày, nồng độ ổn định đạt được sau khoảng 4 tuần, với nồng độ huyết tương trung bình ở trạng thái ổn định vào khoảng 2200 ng/ml.

Đào thải

Sau khi ngừng dùng thuốc, thời gian bán thải vào khoảng 300 giờ, điều này có thể phản ánh sự đảo thải chậm từ các khoang không phải huyết tương.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận:

Dược động học của ribavirin sau khi dùng liều đơn bị thay đổi (tăng AU_tf và C­_max) ở những bệnh nhân rối loạn chức năng thận so với những bệnh nhân nhóm chứng có độ thanh thải cao hơn 90 ml/phút. Độ thanh thải của ribavirin sau khi uống giảm nhiều ở những bệnh nhân có hàm lượng creatinine huyết thanh > 2 mg/dl hoặc độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút. Không đủ số liệu về độ an toàn và tính hiệu quả của ribavirin ở những bệnh nhân này và vì thế, phải rất thận trọng khi dùng Copegus và có hành động thích hợp bao gồm ngừng thuốc phải được cân nhắc nếu xuất hiện các phản ứng ngoại ý. Nồng độ huyết tương của ribavirin về cơ bản không thay đổi bởi sự lọc máu.

Bệnh nhân bị rồi loạn chức năng gan:

Dược động học của ribavirin liều đơn ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình và nặng là tương tự dược động học của những người bình thường.

Người già (≥ 65 tuổi)

Các đánh giá dược động học chuyên biệt cho những người lớn tuổi chưa được tiến hành. Tuy nhiên, trong phiên cứu được xuất bản về dược động học dân số, tuổi không phải là yếu tố quan trọng trong động học của ribavirin; chức năng thận là yếu tổ quyết định.

Bệnh nhân dưới 18 tuổi:

Các nghiên cứu dược động học chuyên biệt chưa đánh giá đầy đủ ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi. Copegus phối hợp với peginterferon α-2a hoặc interferon α-2a được chỉ định điều trị cho viêm gan C mạn tính ở những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên.

Chủng tộc:

Một nghiên cứu dược động học ở 42 người cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về được động học của ribavirin giữa những chủng tộc người da đen (n=14), chủng tộc người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha (n=13) và chủng tộc người da trắng (n=15).

Độ an toàn tiền lâm sàng

Tính gây ung thư

Trong một nghiên cứu về tính gây ung thư ở chuột nhắt 53 (+/-) và một nghiên cứu về tính gây ung thư 2 năm ở chuột tại liều lên tới liều tối đa được dung nạp là 100 mg/kg/ngày và 60 mg/kg/ngày, theo thứ tự, ribavirin không là chất gây ung thư. Dựa vào diện tích bề mặt cơ thế, những liều này khoảng bằng 0,5 và 0,6 lần liều ribavirin tối đa 24 giờ ở người được khuyến cáo.

Sự suy giảm khả năng sinh sản

Trong những nghiên cứu nhắc lại liều ở chuột để chứng minh tác động lên tinh dịch và tinh hoàn gây ra bởi ribavirin, những bất thường của tinh dịch xảy ra ở động vật với liều tháp hơn liều điều trị. Sau khi ngừng điều trị, về cơ bản toàn bộ sự nhiễm độc lên tinh hoàn do ribavirin hồi phục trong một hoặc hai chu kỳ sinh tinh.

Các tác động khác

Hồng cầu là đích đầu tiên của sự nhiễm độc ribavirin trong các nghiên cứu động vật. Thiếu máu xảy ra ngay sau khi bắt đầu dùng thuốc, nhưng nhanh chóng hồi phục sau khi ngừng điều trị.

Các nghiên cứu nhiễm độc gen đã chứng minh rằng ribavirin có một vài hoạt tính nhiễm độc gen. Ribavirin có hoạt tính ở in-vitro trong thử nghiệm biến đôi. Hoạt tính nhiễm độc gen được quan sát ở in-vivo thử nghiệm nhân nhỏ chuột. Nghiệm pháp gây chết phôi ở chuột là âm tính, chỉ ra rằng nếu đột biến gen xảy ra ở chuột chúng không truyền qua giao tử đực. Có thể không loại trừ khả năng nguy cơ gây ung thư cho người.

Dùng ribavirin kết hợp với peginterferon α-2a không phát sinh bất cứ độc tính không được trông chờ nào ở khỉ. Thay đổi chủ yếu có liên quan đến điều trị có thể quay ngược lại từ thiếu máu nhẹ đến thiếu máu vừa, mức độ trầm trọng của thay đổi này lớn hơn mức độ gây bởi từng chất một.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC

Danh sách tá dược

Tá dược viên nén:

Lõi viên thuốc:

Pregelatinised starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, maize starch, magnesium stearate.

Bao phim:

Hypromellose, talc, titanium dioxide (E171), yellow iron oxide (E172), red iron oxide (E172), ethylcellulose aqueous dispersion, triacetin.

Độ ổn định.

Hạn dùng: 4 năm.

Không nên sử dụng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) được ghi trên vỏ hộp thuốc.

Xem vỏ hộp thuốc để biết lưu ý về bảo quản.

Bảo quản

Copegus được đựng trong lọ nhựa polyethylene tỷ trọng cao (HDPE) với nắp xoáy polypropylene ngăn cản trẻ em tháo mở.

Không bảo quản thuốc ở trên 30°C.

Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ

Xử lý các thuốc không sử dụng hoặc hết hạn.

Nên hạn chế tối đa việc thải thuốc ra môi trường, Thuốc không nên được thải bỏ qua đường nước thải và chất thải ở các hộ gia đình. Sử dụng “hệ thông thug om” nếu có tại địa phương.

ĐÓNG GÓI

Viên nén bao phim 200 mg. Lọ 42 viên. Hộp 1 lọ.

Thuốc: Để xa tầm tay của trẻ em.

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin xin hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.

Dùng thuốc theo sự kê đơn của bác sĩ.

Lưu hành tháng 10 năm 2014.

Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất

Sản xuất cho F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Thụy sỹ bởi PATHEON INC.

2100 Syntex Court Mississauga, Ontario. Canada LSN 7K9.

Đóng gói bởi F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Thụy sỹ.