YẾU TỐ VII TÁI TỔ HỢP

 

VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ VII TÁI TỔ HỢP HOẠT HÓA TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ RỐI LOẠN ĐÔNG VÀ CẦM MÁU

Bình thường, khi có tổn thương thanh mạch gây chảy máu, quá trình cầm máu sẽ diễn ra nhanh chóng nhờ sự phối hợp hoạt động hiệu quả của thành mạch (co mạch), tiểu cầu (nút chặn tiểu cầu), và các yếu tố đông máu. Vì vậy, bất kỳ sự khiếm khuyết nào trong các thành phần tham gia quá trình này đều có thể gây nên tình trạng rối loạn đông và cầm máu (RLĐVCM).

RLĐVCM bao gồm các bệnh lý bẩm sinh và mắc phải. Tuy thường hiếm gặp, nhưng bệnh nhân RLĐVCM sẽ có nguy cơ chảy máu tự phát và không kiểm soát được, làm cho bệnh diễn biến nghiêm trọng và có thể gây tử vong. Vì vậy, RLĐVCM cần được nhận diện sớm để điều trị và dự phòng thích hợp.

Với sự xuất hiện của sản phẩm yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa (rVIIa), một số RLĐVCM nặng và phức tạp, như RLĐVCM do di truyền qua nhiễm sắc thể (như bệnh hemophilia bẩm sinh, bệnh nhược năng tiểu cầu Glanzmann) hoặc do sự hình thành tự kháng thể chống lại một số yếu tố đông máu (hemophilia mắc phải) đã có thể được kiểm soát tốt.

Tổng Quan Về Yếu Tố VII Tái Tổ Hợp Hoạt Hóa

Lịch sử phát triển

BS.Ulla Hedner là người đã có công rất lớn trong việc tìm ra và đưa eptacog alfa vào ứng dụng trong thực tế lâm sàng để điều trị bệnh hemophilia. Năm 1985, bà đã phối hợp cùng công ty dược phẩm Novo Nordisk khởi động dự án phát triển sản phẩm eptacog alfa bằng phương pháp tái tổ hợp với độ tinh khiết cao.

Qua 30 năm nghiên cứu và phát triển, eptacog alfa là một dạng yếu tố VII người tái tổ hợp hoạt hóa (rFVIIa) đã được phê duyệt cho lưu hành tại nhiều nước trên thế giới như Châu Âu (1996), Hoa Kỳ (1999) và tại Việt Nam vào năm 2013 dưới dạng nhập khẩu chuyến theo định mức.

Cơ chế tác dụng

Yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp có hiệu quả cầm máu nhanh chóng ngay khi có xuất huyết nhờ cơ chế độc đáo:

Tạo phức hợp với yếu tố mô để tạo ra một lượng nhỏ thrombin giúp khởi động con đường động máu ngoại sinh.

Trực tiếp hoạt hóa (ở liều dược lý) yếu tố X trên bề mặt của tiểu cầu đã được hoạt hóa làm “bùng nổ” thrombin nhờ yếu tố X hoạt hóa kết hợp ngay với yếu tố V hoạt hóa sau khi được kích hoạt.

Hình thành 1 nút cầm máu vững chắc tại vị trí mạch máu tổn thương nhờ lượng thrombin bùng phát, giúp ngưng chảy máu.

Nghiên cứu cho thấy yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa có thể giúp cầm máu một cách nhanh chóng ngay sau khi tiêm 5 – 10 phút.

Chỉ định và liều dùng

Với thành phần giống như là một yếu tố đông máu, eptacog alfa hay còn gọi là yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa (rFVIIa) có chỉ định chính để điều trị và dự phòng xuất huyết cho các bệnh nhân cần thực hiện phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn trong các trường hợp:

Bệnh hemophilia bẩm sinh có các chất ức chế yếu tố VIII hoặc IX > 5 BU (đơn vị Bethesda)

Bệnh hemophilia bẩm sinh đã từng có đáp ứng miễn dịch cao với điều trị trước đây bằng yếu tố VIII hoặc IX;

Bệnh hemophilia mắc phải;

Thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh;

Bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann có kháng thể kháng glycoprotein (GP) IIb-IIIa và/hoặc kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và đã hoặc đang không đáp ứng với truyền tiểu cầu.

Ở bệnh nhân hemophilia A hoặc B có các chất ức chế hoặc nghi đã từng có đáp ứng miễn dịch cao với điều trị trước đây, yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa nên dùng càng sớm càng tốt ngay sau khi chảy máu với liều khởi đầu khuyến cáo là 90 µg/kg cân nặng. Liều lập lại cách liều đầu khoảng 2 – 3 giờ.Thời gian điều trị và khoảng cách giữa các liều có thể thay đổi tùy theo tình trạng lâm sàng và các loại thủ thuật thực hiện.

Bên cạnh đó, yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa có thể dùng phác đồ liều cao (270 µg/kg cân nặng) ngay từ đầu. Hiệu quả của phác đồ này cũng tương đương với phác đồ đa liều 90 µg/kg cân nặng x 3 liều.

Ưu điểm của dạng bào chế tái tổ hợp

Với công nghệ sản xuất tiên tiến, đặc biệt là bằng phương pháp tái tổ hợp, yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa có nhiều ưu điểm:

Cấu trúc và chức năng tương đương với yếu tố VII nội sinh hoạt hóa (có nguồn gốc từ huyết tương).

Độ tinh khiết cao.

Không có nguy cơ nhiễm bệnh từ người, do không dùng các sản phẩm có nguồn gốc từ huyết tương hoặc từ máu người.

Không những thế, việc bảo quản và sử dụng yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa cũng rất thuận tiện. Điều kiện bảo quản ở nhiệt độ mát (< 25oC), không cần giữ trong tủ lạnh. Chế phẩm hòa tan nhanh trong vài phút và tiêm tĩnh mạch trong 2 – 5 phút.

Hiệu Quả & Tính An Toàn Của Yếu Tố VIIa Tái Tổ Hợp Hoạt Hóa Trong Quá Trình Đông Và Cầm Máu

Hiệu quả điều trị

Yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa đã chứng minh hiệu quả cầm máu qua nhiều nghiên cứu lâm sàng.

Khoảng 90% bệnh nhân hemophilia có chất ức chế kiểm soát được chảy máu khi dùng yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp trong các cuộc phẫu thuật lớn.

Khoảng 90% trường hợp chảy máu khớp có thể kiểm soát khi sử dụng 3 liều 90 µg/kg hoặc 1 liều 270 µg/kg yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (Hình 3).

So với phức hợp prothrombin hoạt hóa (aPCC), yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp liều cao (270 µg/kg) giúp kiểm soát chảy máu tại giờ thứ 9 ở bệnh nhân hemophilia có chất ức chế bị xuất huyết khớp tốt hơn, giúp giảm bớt thuốc cấp cứu phải dùng thêm (p = 0,032).

Liều cao duy nhất (270 µg/kg) của yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp có hiệu quả kiểm soát chảy máu và mức dung nạp tương đương với phác đồ chuẩn 90 µg/kg x 3 liều.

Việc sử dụng sớm yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa (trong vòng 2 giờ kể từ khi xảy ra chảy máu) sẽ giúp làm giảm đáng kể thời gian chảy máu kéo dài (P < 0,001) trong mọi trường hợp chảy máu và ngay cả chảy máu khớp. Bên cạnh đó, điều trị sớm với rFVIIa tái tổ hợp hoạt hóa còn giúp làm giảm số liều thuốc cần dùng.

rFVIIa vẫn hiệu quả tốt khi điều trị muộn. 96,4% bệnh nhân cầm được máu dù được điều trị muộn sau 2 giờ chảy máu.

Tính an toàn

Qua 30 năm nghiên cứu và phát triển, rFVIIa được dung nạp tốt và không có ghi nhận tính sinh miễn dịch khi dùng rFVIIa ở bệnh nhân hemophilia, cũng như không tạo đáp ứng thứ phát do trí nhớ miễn dịch trên bệnh nhân hemophilia có chất ức chế.

Điều đáng lo ngại khi dùng yếu tố đông máu này là nguy cơ tạo huyết khối. Tuy nhiên, dữ liệu hồi cứu cho thấy, nguy cơ này của yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp là rất thấp (195 trên tổng số 4 triệu liều chuẩn 90 µ/kg).

Liều cao (270 µg/kg) yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp cũng cho thấy có tính an toàn tương đương với liều chuẩn (3 liều 90 µg/kg tiêm cách nhau mỗi 2 - 3 giờ).

Tài liệu tham khảo

Bysted BV, et al. Haemophilia. 2007; 13:527-532

Shapiro AD, et al. Thromb Haemost. 1998; 80:773-8

Young G, et al. Haemophilia. 2008; 14 (2):287-294

Kavakli K, et al. Thrombo Haemost. 2006; 95: 600-605

Santagostino E, et al. Thrombo Haemost. 2006; 4: 367-371

Windyga J, et al. Poster presented at WHF 13th International Musculoskeletal Congress. 2013; Chicago,USA

Salaj P, et al. Haemophilia. 2012; 18(6):e409-e411

Luther JM. Eur J Haematol. 1998; 63(Suppl 1):7-10

Croom KF and McCormack PL. Biodrugs. 2008; 22(2):121-136

Newfeld E J et al. Blood Rev 2015:29 (Suppl.1):534-41.