Bài giảng: Quá trình hấp thu, phân bổ, chuyển hóa, thải trừ thuốc các đường dùng thuốc

Bài giảng: Quá trình hấp thu, phân bổ, chuyển hóa, thải trừ thuốc các đường dùng thuốc

Nguồn: TÀI LIỆU ĐÀO TẠO LIÊN TỤC NÂNG CAO NĂNG LỰC CHO CÁN BỘ DƯỢC LÀM VIỆC TẠI TRẠM Y TẾ XÃ HOẠT ĐỘNG THEO NGUYÊN LÝ Y HỌC GIA ĐÌNH- Bộ Y tế -2019

DƯỢC ĐỘNG HỌC.

Dược động học: Nghiên cứu các quá trình từ khi thuốc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn.

 

Các quá trình dược động học:

Hấp thu (Absorption)

Phân bố (Distribution)

Chuyển hóa (Metabolism)

Thải trừ (Elimination)

Hấp thu thuốc.

Hấp thu thuốc là sự xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung để đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào:

Độ hòa tan của thuốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng rắn.

Độ ion hóa của thuốc.

pH tại chỗ hấp thu thuốc.

Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh.

Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch máu, càng hấp thu nhanh.

Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.

Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu.  Mức độ hấp thu thuốc ảnh hưởng rất lớn đến tác dụng của thuốc (Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch). Có nhiều đường hấp thu thuốc vào cơ thể nhưng có thể chia làm hai loại chính; đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa.

Tùy theo đường hấp thu thuốc vào cơ thể, thuốc sẽ được hấp thu theo các cơ chế khác nhau.

Hấp thu qua đường tiêu hóa

Hấp thu qua niêm mạc miệng: thuốc đặt dưới lưỡi

Đặc điểm:

Ở niêm mạc miệng (nhất là vùng dưới lưỡi) có hệ thống mao mạch dày đặc nên hấp thu thuốc nhanh

Khi đặt thuốc dưới lưỡi, thuốc sẽ được hấp thu thẳng vào vòng tuần hoàn chung  không qua gan

Ưu điểm: 

Thuốc được hấp thu rất nhanh

Hiệu lực tác dụng mạnh

Không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như enzym, dịch tiêu hóa, tránh được chuyển hóa lần đầu ở gan.

Nhược điểm: 

Không áp dụng được đối với các thuốc có mùi vị khó chịu, thuốc có tính chất kích ứng niêm mạc.

Một số thuốc thường dùng đặt dưới lưỡi: thuốc chống cơn đau thắt ngực như nitroglycerin, isosorbid dinitrat, nifedipin (Adalat), thuốc chống co thắt phế quản như isoprenalin.

Hấp thu thuốc qua đường uống.

Khi uống thuốc chỉ lưu lại ở khoang miệng một thời gian ngắn (2 giây với các chất lỏng, 10 giây với chất rắn) rồi chuyển nhanh xuống dạ dày và ruột. Tùy theo từng vùng trong đường tiêu hóa, thuốc sẽ được hấp thu với mức độ khác nhau.

Ở dạ dày:

Khi đói, dạ dày có pH khoảng 1 - 2 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat.

Nói chung thuốc ít được hấp thu qua niêm mạc dạ dày vì hệ thống mao mạch nghèo nàn, thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.

Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích ứng.

Ở ruột non:

Là nơi hấp thu thuốc chủ yếu (hầu hết thuốc được hấp thu ở đây) vì:

Niêm mạc ruột non có nhiều nhung mao (Một mm² niêm mạc có khoảng 20 – 40 nhung mao)… nên diện tích hấp thu rất lớn (>40m²).

Hệ thống mao mạch phát triển phong phú với lưu lượng máu cao và nhu động ruột

thường xuyên giúp thuốc được nhào nặn, phân phối thuốc đều trên khắp bề mặt hấp thu tạo điều kiện cho việc hấp thu.

Có pH tăng dần từ acid nhẹ tới base nhẹ (pH từ 6 đến 8) thích hợp cho việc hấp thu các nhóm thuốc có tính kiềm hoặc acid khác nhau.

Có các dịch tiêu hóa như dịch tụy, dịch ruột, dịch mật có tác dụng làm tăng khả năng hấp thu các thuốc có tan trong dầu như các vitamin A, D, E, K.

Ở ruột già:

Khả năng hấp thu thuốc qua niêm mạc ruột già rất hạn chế, do:

Diện tích tiếp xúc nhỏ

Hệ thống mao mạch thưa thớt

Chức năng chủ yếu của niêm mạc ruột già là hấp thu nước, Na^+, Cl ^-, K⁺ và một số muối khoáng.

Hấp thu thuốc qua trực tràng

Thuốc được hấp thu qua trực tràng nhanh, mạnh vì có hệ tĩnh mạch phong phú. 

Ưu điểm:

Thuốc nhanh đạt nồng độ cao trong máu.

Thuốc được hấp thu ngay vào máu, không qua gan khi đặt thuốc ở vùng 2/3 dưới của trực tràng.

Thuốc tránh được sự phân hủy bởi dịch tiêu hóa.

Nhược điểm:

Thuốc có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn, cách sử dụng phức tạp hơn đường uống.

Trong điều trị, người ta thường đưa thuốc qua trực tràng để chữa viêm đại tràng, trĩ hoặc dùng thuốc cho những người không uống được (nôn, hôn mê, trẻ em quá nhỏ…) hay cần có hiệu quả nhanh.

Hấp thu thuốc qua đường tiêm

Hấp thu thuốc dưới da (tiêm dưới da)

Do hệ thống mao mạch ít nên thuốc hấp thu chậm và có nhiều sợi thần kinh cảm giác,  nên dễ gây đau.

Hấp thu thuốc qua cơ vân (Tiêm bắp).

Là đưa thuốc thẳng vào cơ vân. Khi tiêm bắp, thuốc hấp thu nhanh và đỡ đau hơn tiêm dưới da vì tuần hoàn máu trong cơ phát triển, đồng thời khi cơ hoạt động khiến lưu lượng máu ở thời điểm đó tăng lên giúp cho thuốc khuếch tán nhanh hơn.

Lưu ý: một số thuốc có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp.

Hấp thu qua đường tĩnh mạch (Tiêm truyền tĩnh mạch).

Ưu điểm:  

Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn nên tác dụng nhanh và mạnh.

Có thể điều chỉnh liều được nhanh, liều dùng rất chính xác

Tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm. 

Nhược điểm:

Không được áp dụng rộng rãi vì dễ gây tai biến.

Lưu ý: 

Không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, các dung dịch dầu, các chất gây kết tủa protein huyết tương, các chất không đồng tan với máu vì có thể gây tắc mạch. Cũng không tiêm các thuốc gây tan máu hoặc độc với tim.

Tốc độ tiêm không được quá nhanh.

Hấp thu thuốc qua đường hô hấp

Thuốc có khả năng hấp thu qua đường hô hấp một cách nhanh chóng. Nhưng để được hấp thu qua đường hô hấp thì thuốc phải ở thể lỏng dễ bay hơi (ether mê) hoặc ở thể khí (dinitrogen oxyd) hay dạng khí dung. Khi hít, thuốc qua mũi vào phổi rồi chuyển qua mao mạch phế nang vào máu. Ở đây, sự cân bằng nồng độ thuốc ở phế nang và ở máu xảy ra rất nhanh.

Thuốc dùng ngoài

Qua niêm mạc

Thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị các enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: thuốc tê (lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.

Qua da

Ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau.

Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng... thuốc có thể được hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin)

Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp ion - di (iontophoresis) đều làm tăng ngấm thuốc qua da.

Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì được lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit

Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc.

Thuốc nhỏ mắt

Chủ yếu là tác dụng tại chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn.

Phân bố thuốc trong cơ thể

Sau khi được đưa vào cơ thể, thuốc sẽ được phân bố tại các cơ quan, tổ chức các dạng và nồng độ khác nhau.

Phân bố thuốc trong huyết tương.

Trong máu, thuốc tồn tại dưới 2 dạng: dạng tự do và dạng liên kết với protein huyết tương. Dạng tự do là dạng có hoạt tính, dạng liên kết là dạng chưa có hoạt tính - đây là nơi dự trữ thuốc ở trong huyết tương. Khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương mạnh hay yếu tùy thuộc vào từng loại thuốc. Ví dụ:

Thuốc có tỷ lệ gắn với protein huyết tương cao (75% – 98%) như: Diazepam, indomethacin, Rifampicin, Quinin…

Thuốc có tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp (1% – 8%) như: Isoniazid, ouabain…

Giữa dạng thuốc liên kết với protein huyết tương và dạng thuốc tự do luôn ở trạng thái cân bằng động.

Thuốc - Protein ↔ Thuốc + Protein

Thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng  nên tỷ lệ thuốc ở dạng tự do càng nhiều thì thuốc có tác dụng càng mạnh.

Khi thuốc ở dạng tự do giảm, thuốc ở dạng liên kết sẽ chuyển thành dạng tự do và khi đó thuốc mới có tác dụng.

Thuốc nào có tỷ lệ liên kết nhiều với protein huyết tương thì thuốc đó sẽ tồn tại lâu trong cơ thể, tác dụng kéo dài hơn, sự đào thải thuốc ra khỏi cơ thể cũng chậm hơn và có thể gây ra tương tác thuốc trong điều trị.

Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố:

Tính chất lý hóa của thuốc.

Lứa tuổi của người bệnh

Trạng thái bệnh lý.

Ví dụ: Nhiều thuốc cùng gắn với một vị trí của protein huyết tương có thể xảy ra tranh chấp làm tăng tác dụng hoặc tăng độc tính  (Tolbutamid – phenylbutazon)

Ví dụ: Ở trẻ sơ sinh khả năng liên kết thuốc với protein huyết tương kém hơn người lớn; người có bệnh ở gan hoặc thận khả năng liên kết thuốc với protein huyết tương giảm.

Phân bố thuốc trong các tổ chức.

Phân bố thuốc ở mô.

Sau khi vào máu, thuốc sẽ được chuyển tới các tổ chức. Phần lớn các thuốc có sự phân bố chọn lọc ở một số tổ chức nhất định.

Ví dụ: Digitalid phân bố nhiều ở cơ tim; Gardenal phân bố nhiều ở tế bào thần kinh, gan, thận.

Khả năng phân bố thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

Lưu lượng tuần hoàn của tổ chức nhiều hay ít.

Tính thấm của hệ thống mao mạch.

Đặc tính của các tổ chức (Ái lực của protein mô với thuốc, hàm lượng lipid mô)

Các phân bố đặc biệt: 

Phân bố qua hàng rào rau thai, hàng rào máu não, phân bố lại trong cơ thể.

Ví dụ: Màng rau thai có cấu trúc mỏng, diện tích trao đổi rộng, lưu lượng máu qua rau thai rất cao, do đó khi mẹ mang thai dùng thuốc  có khả năng thuốc thấm qua rau thai gây độc cho thai nhi hoặc gây dị dạng thai nhi. Vì vậy, khi dùng thuốc cho mẹ đang mang thai cần phải hết sức thận trọng hay cấm sử dụng một số thuốc có ảnh hưởng không tốt đến thai nhi.

Bình thường ở người trưởng thành thuốc khó thấm qua mao mạch để vào não hoặc dịch não tủy vì “hàng rào máu não” có tính thấm chọn lọc. Các chất tan trong dầu mỡ có thể qua hàng rào này và thấm vào não hoặc dịch não tủy. Ở trẻ sơ sinh do hàm lượng myelin ở tổ chức thần kinh còn thấp nên thuốc dễ xâm nhập vào não hơn.

Sự chuyển hóa thuốc.

Mục đích của chuyển hóa thuốc.

Chuyển hóa thuốc chính là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa. Trừ một số ít thuốc sau khi vào cơ thể không bị biến đổi được thải trừ nguyên vẹn như các chất vô cơ, strychnin, kháng sinh nhóm aminoglycosid… còn phần lớn các thuốc đều bị chuyển hóa trước khi thải trừ. Bản chất của quá trình chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi thuốc trong cơ thể từ không phân cực thành phân cực hoặc phân cực yếu thành phân cực mạnh để dễ đào thải.

Ảnh hưởng của chuyển hóa đối với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc:

Nói chung, phần lớn các thuốc qua chuyển hóa sẽ giảm hoặc mất độc tính, giảm hoặc mất tác dụng. Mặt khác qua chuyển hóa thuốc dễ dàng bị thải trừ cho nên quá trình chuyển hóa thuốc còn được cho là quá trình khử độc của cơ thể đối với thuốc.

Một số thuốc qua chuyển hóa, chất chuyển hóa vẫn còn giữ được tác dụng dược lí như chất mẹ nhưng mức độ có thể thay đổi ít nhiều. 

Một số thuốc sau khi chuyển hóa mới có tác dụng hay có trường hợp một số thuốc sau khi chuyển hóa lại tăng độc tính.

Nơi chuyển hóa thuốc, vai trò của enzym chuyển hóa thuốc.

Chuyển hóa thuốc có thể xảy ra ở các tổ chức khác nhau như thận, phổi, lách, máu…nhưng chủ yếu xảy ra ở gan. Các phản ứng chuyển hóa thuốc xảy ra ở gan có sự tham gia của các enzym khác nhau. Do đó những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh tổng hợp hoặc ức chế enzym ở gan sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc.

Cảm ứng enzym: Là hiện tượng tăng tổng hợp enzym chuyển hóa thuốc dưới ảnh hưởng của  một thuốc được gọi là thuốc gây cảm ứng enzym. Kết quả của cảm ứng enzym là tăng cường sinh tổng hợp enzym chuyển hóa thuốc ở gan nên làm tăng chuyển hóa, rút ngắn thời gian bán thải của thuốc do đó ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc:

Phần lớn các trường hợp sau khi chuyển hóa thuốc bị giảm hoặc mất tác dụng nên trong những trường hợp cảm ứng enzym làm giảm hoặc làm mất tác dụng của thuốc.

Đối với một số thuốc sau khi chuyển hóa mới có tác dụng hoặc tăng độc tính thì cảm ứng enzym làm tăng tác dụng hoặc tăng độc tính của thuốc.

Một số thuốc sau khi dùng nhắc đi nhắc lại một số lần sẽ gây cảm ứng enzym chuyển hóa của chính nó. Đó là hiện tượng quen thuốc (Quen thuốc chậm) do cảm ứng enzym như phenyltoin, meprobamat…

Một số thuốc gây cảm ứng enzym tạo  ra tương tác với các thuốc khác khi dùng phối hợp.

Ví dụ; Thuốc chống lao rifampicin tương tác với thuốc tránh thai dường uống (Mất tác dụng tránh thai khi dùng phối hợp).

Ức chế enzym: Bên cạnh những chất gây cảm ứng enzym còn có những chất gây ức chế enzym làm giảm quá trình chuyển hóa thuốc dẫn đến tăng tác dụng hoặc tăng độc tính của thuốc. Ức chế enzym gan chủ yếu là do giảm quá trình tổng hợp enzym ở gan hoặc do tăng phân hủy enzym, do tranh chấp vị trí liên kết của enzym làm mất hoạt tính của enzym.

Sự thải trừ thuốc.

Một thuốc có thể thải trừ qua nhiều đường khác nhau nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình tùy thuộc vào cấu trúc hóa học, tính chất lí hóa, dạng bào chế và đường dùng của thuốc.

Có ba con đường chính: Thải trừ qua tiết niệu, thải trừ qua hô hấp, thải trừ qua tiêu hóa. Ngoài ra có thuốc thải trừ qua da, mồ hôi…

Nói chung các chất tan trong nước thải trừ qua thận, các chất không tan trong nước mà dùng qua đường uống thải trừ qua phân. Các chất khí các chất lỏng bay hơi thải trừ qua các phế nang. 

Thải trừ thuốc qua thận

Thải trừ qua thận là đường thải trừ quan trọng nhất, khoảng 90% thuốc thải trừ qua đường này. Phần lớn các thuốc hay sản phẩm chuyển hóa dễ tan trong nước sẽ thải trừ chủ yếu qua đường này.

Khả năng thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào các yếu tố:

Sự lọc qua mao mạch cầu thận

Sự bài tiết và tái hấp thu của ống thận

Độ pH nước tiểu

Trong ba yếu tố trên, yếu tố pH nước tiểu có vai trò rất quan trọng. Khi pH của nước tiểu thấp, các thuốc có tính kiềm dễ thải trừ, khi pH nước tiểu cao các thuốc có tính acid nhẹ dễ thải trừ.

Dựa vào mối liên quan giữa pH nước tiểu với tốc độ thải trừ thuốc qua thận, người ta có thể áp dụng để tăng hay giảm tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể.

Ví dụ: Acid hóa nước tiểu để tăng thải trừ atropin, quinin…, kiềm hóa nước tiểu để tăng thải trừ barbituric, tetracyclin.

Ngược lại, nếu kiềm hóa nước tiểu bằng Natri hydrocarbonat lại có thể làm tăng tái hấp thu những thuốc cũng là kiềm yếu, từ đó có thể giảm liều mà vẫn giữ được tác dụng (như Erythromycin).

Thải trừ thuốc qua đường tiêu hóa

Hầu hết các thuốc không tan trong nước hoặc tan trong nước nhưng không hấp thu qua đường uống đều được thải trừ qua đường tiêu hóa. Ví dụ: than hoạt, strptomycin sulfat, dầu parafin…

Có nhiều thuốc được thải trừ từ gan, qua mật rồi theo đường tiêu hóa ra ngoài. Một số thuốc qua mật xuống ruột non, lại bị chuyển hóa ở ruột, rồi qua tĩnh mạch cửa để trở lại gan theo chu kỳ gan – ruột. Những thuốc tham gia vào chu kỳ gan – ruột sẽ tồn tại lâu trong cơ thể.

Thí dụ: Cloramphenicol, Tetracyclin, Morphin, Quinin, Sulfamid chậm…

Thải trừ thuốc qua đường hô hấp

Đường hô hấp là đường thải trừ nhanh nhất một số thuốc bay hơi như rượu, tinh dầu thảo mộc, Cloroform, Ether, Dinitrogen oxyd…

Một số thuốc khác có khả năng thải trừ qua dịch phế quản như: Natri benzoat, muối iodid.

Tuy nhiên, có những thuốc có khả năng bay hơi nhưng khi vào cơ thể bị chuyển hóa thành các hợp chất không thải trừ qua đường hô hấp mà lại thử trừ qua thận như long não.

Thải trừ (tiết) thuốc vào sữa

Có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy: nếu người mẹ ở thời kỳ cho con bú đang dùng thuốc thì trong 24 giờ có khoảng 1% lượng thuốc do người mẹ dùng trong ngày được tiết vào sữa. Lượng thuốc tiết vào sữa phụ thuộc vào nhiều yếu tố: - Bản chất của thuốc đang dùng

Liều lượng dùng, số lần dùng thuốc trong ngày và cách dùng thuốc (uống hoặc tiêm).

Lượng sữa con đã bú, thời gian và khoảng cách các lần cho con bú…

Để tránh tai biến cho trẻ em đang bú sữa mẹ, cần phải thận trọng khi cho người mẹ sử dụng các thuốc sau: Klion, cimetindin, reserpin, tetracyclin, clorocid, hormon sinh dục, morphin và các dẫn chất, thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch.

Thải trừ thuốc qua một số đường khác

Ngoài các đường thải trừ thuốc như đã nêu, thuốc còn có thể được thải trừ qua các đường khác như: 

Qua tuyến mồ hôi (Asen, kim loại nặng, quinin, long não, các tinh dầu, bromid, iodid, rượu…)

Qua da, lông, sừng, tóc (các hợp chất có chứa asen, flour, gricin…)

Qua niêm mạc mũi, tuyến nước bọt, nước mắt (sulfamid, rifamycin)

Ý nghĩa của việc nghiên cứu các đường thải trừ thuốc

Việc nghiên cứu và nắm vững các đường thải trừ thuốc có ý nghĩa rất quan trọng đối với người thầy thuốc trong việc chỉ định dùng thuốc cho người bệnh.

Ví dụ: 

Vận dụng đường thải trừ thuốc để chữa bệnh ở một số cơ quan hoặc tổ chức trong cơ thể như cho uống Glycin để chữa nấm da, nấm móng, nấm tóc vì thuốc này thải trừ nhiều qua đường này.

Tránh được tai biến do thuốc gây ra cho thai nhi hay trẻ em đang bú khi người mẹ dùng thuốc, đặc biệt là các thuốc độc.

Vận dụng để xử trí ngộ độc thuốc bằng cách làm tăng tốc độ thải trừ chúng ra khỏi cơ thể như: khi ngộ độc thuốc ngủ dẫn xuất của acid  barbituric  (Gardenal)  truyển dung dịch Natri hydrocarbonat 1,4% để kiềm hóa nước tiểu để ngăn cản tái hấp thu, tăng  thải trừ gardenal ra ngoài cơ thể qua thận.

NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Hai nhóm yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc: thuốc và người dùng thuốc

Các yếu tố thuộc về thuốc

Tính chất lý hoá: Thuốc phải đủ tan trong nước mới được hấp thu, phân phối và di chuyển trong cơ thể. Các thuốc muốn khuyếch tán thụ động qua màng sinh học phải tan được trong lipid đặc biệt là những phân tử lớn

Cấu trúc hoá học: Thuốc muốn có tác dụng phải gắn được vào receptor (có ái lực), hoạt hoá được receptor đó (có hiệu lực). Receptor mang tính đặc hiệu nên thuốc cũng phải có cấu trúc đặc hiệu.

Dạng thuốc: Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất để đưa dược chất vào cơ thể. Cách bào chế, điều kiện bảo quản… ảnh hưởng lớn đến tác dụng của thuốc.

Bảo quản thuốc: 

Thuốc bột cần sấy khô bằng chất hút ẩm mạnh, gắn nút chặt vào chai, tránh đóng gói lẻ, cấp phát càng nhanh càng tốt.

Thuốc viên cần nút chặt vào chai, đóng gói lẻ dùng cho một đợt điều trị, tránh ánh sáng, độ ẩm, độ nóng.

Thuốc tiêm phải bảo quản đúng chế độ; vaccin, huyết thanh phải bảo quản lạnh. Đa số thuốc tiêm phải giữ chố mát.

Thời hạn bảo quản: Trong bảo quản, việc theo dõi hạn dùng của chế phẩm đóng vai trò hết sức quan trọng. Người thầy thuốc cần dự trữ chính xác để luôn dùng thuốc còn hạn sử dụng.

Các yếu tố thuộc về người dùng thuốc

Tuổi của người dùng thuốc

Trẻ em: có những đặc điểm riêng của sự phát triển, khi dùng thuốc cần lưu ý với 3 lứa tuổi (sơ sinh, trẻ bú mẹ và từ 2 - 10tuổi), đặc biệt lưu ý ở sơ sinh non tháng

Người cao tuổi: các chức năng giảm so với người trưởng thành khỏe mạnh và hay mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, tiểu đường…), phải dùng nhiều thuốc một lúc, do đó cần rất lưu ý khi kê đơn.

Giới

Nhìn chung không có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng thuốc giữa nam và nữ. Tuy nhiên, cần chú ý đến 3 thời kỳ ở nữ: thời kỳ kinh nguyệt, thời kỳ có thai, thời kỳ cho con bú.

Cân nặng

Hai người có cân nặng khác nhau do khác ở lượng mỡ, cần chú ý đến thuốc tan trong lipid, tích ở mỡ. Một số thuốc liều dùng ở người béo phải cao hơn người bình thường (thuốc mê, thuốc ngủ, an thần, thuốc tâm thần). Ngược lại, người gầy ít mỡ dễ nhạy cảm với các thuốc tích ở mỡ (barbiturat, chất diệt côn trùng chứa clo).

Ở người béo, cần chú ý khi dùng thuốc tim mạch vì tuần hoàn trì trệ, cơ tim, mạch máu và enzym ở tim mạch có thay đổi.

Quen thuốc

Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường (cùng liều), liều điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi phải tăng liều cao hơn.

Để tránh hiện tượng quen thuốc, lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc thay đổi các nhóm thuốc.

Chế độ dinh dưỡng

Ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc

Thức ăn làm thay đổi pH dạ dày. Khi đói pH dịch vị rất acid (1,7-1,8), khi no pH tăng  3. Thuốc sẽ thay đổi hấp thu theo pH. Thí dụ: Trong bữa ăn no, aspirin (viên nén) ion hoá nhiều hơn và giảm hấp thu ở dạ dày.

Sự tháo sạch của dạ dày ảnh hưởng tới tốc độ di chuyển thuốc, khi no thuốc lưu ở dạ dày 1- 4 giờ nhưng lúc đói thời gian này chỉ là 10-30 phút, do đó:

Với thuốc ít hấp thu ở dạ dày và do nằm lâu ở dạ dày sẽ chậm hấp thu ở ruột. Những thuốc dễ tạo phức với thành phần thức ăn sẽ bị giảm hấp thu (tetracyclin tạo phức với Ca⁺⁺ và một số cation hoá trị 2 khác).

Thuốc nào tan mạnh trong lipid sẽ hấp thu tốt hơn thì nên uống trong bữa ăn giàu lipid cho thuốc là sulfamid, griseofulvin, phenytoin…

Chế độ ăn thiếu protid sẽ làm giảm hoạt tính Cyt p450.

Dùng lợi niệu, corticoid, glycosid phải kiểm soát lượng Na⁺, K⁺ trong chế độ ăn.

Thuốc kích ứng niêm mạc tiêu hoá (corticoid, CVPS), uống lúc no với nhiều nước

Ảnh hưởng của đồ uống tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc

Nước: Nước là đồ uống (dung môi) thích hợp cho mọi loại thuốc vì không xảy ra tương kỵ khi hoà tan thuốc.

Nước giúp thuốc chóng tới tá tràng là nơi dễ hấp thu thuốc. Nước làm tăng tan rã dạng bào chế, tăng độ hoà tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng.

Cần uống đủ nước (100-200ml/lần uống thuốc), tránh đọng thuốc tại thực quản có thể gây kích ứng, loét (muối kali, CVPS…), uống nước nhiều giúp tăng thải 1số thuốc qua nước tiểu (sulfamid, cyclophosphamid). Không dùng nước quả, nước có gas, nước khoáng kiềm vì có thể làm hỏng hoặc thuốc hấp thu quá nhanh.

Sữa: Sữa chứa calci caseinat. Những thuốc tạo phức với calci của sữa sẽ không được hấp thu như tetracyclin, lincomycin, muối Fe…

Sữa chứa nhiều lipid giúp thuốc ưa lipid dễ tan song lại làm chậm khuyếch tán của thuốc có hệ số phân tán dầu/nước cao.

Protein của sữa cũng gắn vào thuốc làm cản trở hấp thu. Sữa có pH cao nên làm giảm kích ứng dạ dày của các thuốc acid.

Cà phê, chè: Cafein gây kết tủa và làm giảm hấp thu 1số thuốc qua tiêu hoá (aminazin, haloperidol…) nhưng làm tăng độ hoà tan và làm dễ hấp thu ergotamin.

Thuốc CVPS (aspirin, paracetamol…) tăng tác dụng khi uống với cà phê, nước chè. Cimetidin và thuốc tránh thai làm tăng độc tính của cà phê, nước chè (gây buồn ngủ, bồn chồn, mê sảng… do ức chế chuyển hoá cafein.

Tanin trong nước chè gây tủa thuốc có sắt hoặc alcaloid.

Rượu ethylic 

Liều cao, rượu gây co thắt hạ vị làm chậm sự tháo sạch của dạ dày nên làm giảm hấp thu và giảm tác dụng của diazepam, penicilin V, các vitamin. Ngược lại, làm tăng hấp thu nitroglycerin và 1 số benzodiazepin vì tăng độ tan của thuốc.

Rượu làm tăng tính thấm của 1số thuốc mà lúc thường uống rất khó thấm qua màng như kháng sinh nhóm aminoglycosid, thuốc chống giun sán.

Người nghiện rượu, albumin huyết tương giảm dẫn đến thuốc khó gắn. Rượu giúp thuốc tác động lên thần kinh trung ương, dễ khuyếch tán (benzodiazepin, pentobarbital, methaqualon…) làm tăng độc tính.

Rượu cảm ứng enzym ở microsom gan, làm giảm tác dụng của nhiều thuốc.

Với các lý do trên, khi đã dùng thuốc thì không uống rượu. Nếu người nghiện rượu phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức năng gan, tình trạng tâm thần để chọn thuốc và liều dùng thích hợp.

Thời điểm dùng thuốc 

Cho tới nay đã tìm thấy ở người có hơn 40 thuốc có hoạt tính, độc tính biến đổi nhịp nhàng theo thời gian 24 giờ (một ngày đêm) như:

Tiêm ouabain lúc chiều tối tác dụng tốt hơn ban ngày. Thuốc ngủ, strychnin tác dụng mạnh vào buổi chiều. Penicilin G tiêm chiều tối cho nồng độ trong máu cao và giữ bền hơn tiêm ngày. Tolbutamid làm tăng tiết insulin buổi sáng nhiều hơn buổi trưa và chiều.

Uống indomethacin lúc 7-11 giờ sẽ hấp thu nhanh hơn khi uống lúc 17-23 giờ. Theophylin hấp thu tốt nhất lúc sáng.

Oxprenolol ức chế R_ hoặc verapamil ức chế kênh Ca⁺⁺ đều làm giảm huyết áp rõ nếu dùng lúc 12-16 giờ tác dụng kéo dài 20 giờ và mất tác dụng lúc đêm.

Vì vậy, cần tìm thời điểm tối ưu cho thuốc để cơ thể nhạy cảm với thuốc và để chỉ dùng liều thấp mà đạt tác dụng cao.

Dị ứng thuốc

Nhiều thuốc và hoá chất là dị nguyên (bản chất kháng nguyên) gây dị ứng do hình thành kháng thể trong cơ thể và kết hợp đặc hiệu với kháng thể đó. Để tạo phản ứng dị ứng trước tiên thuốc phải tiếp xúc với cơ thể (sau 7-15 ngày) để tạo kháng thể, đến lần tiếp xúc sau với thuốc, kháng thể vừa tạo nên sẽ gây phản ứng dị ứng

Biểu hiện của phản ứng dị ứng có những đặc điểm sau:

Nghiêm trọng có thể tử vong

Tác động đến nhiều cơ quan và chức phận

Triệu chứng lâm sàng đa dạng, không có đặc hiệu

Những loại thuốc gây dị ứng

Protein, đa peptid, polysarcarid và những chất có trọng lượng phân tử cao là những kháng nguyên toàn vẹn. Các đa peptid nhỏ có ít tính kháng nguyên gọi là haptel, vào cơ thể haptel gắn với 1 protein nội sinh bằng liên kết cộng hoá trị, tăng khả năng kháng nguyên.

Trạng thái bệnh lý

Trạng thái bệnh lý ảnh hưởng đến tác dụng hoặc độc tính của thuốc. Vì vậy, một số thuốc cấm dùng hoặc phải dùng thận trọng:

Suy mạch vành: chú ý thuốc làm tăng công năng tim (thuốc loại adrenergic, amphetamin, thuốc hạ huyết áp, các xanthin, levodopa…) và thuốc gây giảm oxy cơ tim (thuốc liệt hạch, thuốc giảm glucose- máu).

Viêm loét ống tiêu hoá cần chú ý thuốc CVPS, chống đông và thuốc tiêu fibrin).

Suy thận: nhóm aminoglycosid, furosemid, dẫn xuất Hg, sulfamid kìm khuẩn.

Đái tháo đường: thuốc mang thêm ose (glucose, fructose) thuốc làm tăng glucose máu (corticoid, ACTH, thuốc ngừa thai đường uống, lợi niệu thiazid, furosemid…).

Suy hô hấp: thuốc ức chế trung tâm hô hấp (chế phẩm thuốc phiện, nalorphin…) thuốc làm co phế quản… 

TÀI LIỆU THAM KHẢO 

Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà nội (2012), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học.

Bộ Y tế (2006), Hóa dược – Dược lý (Sách dùng đào tạo cán bộ dược trung học), NXB Y học.

Bộ Y tế (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học.