Bài giảng hướng dẫn sử dụng thuốc kháng sinh, kháng khuẩn

Bài giảng hướng dẫn sử dụng thuốc kháng sinh, kháng khuẩn

ĐẠI CƯƠNG

Định nghĩa

Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi sinh vật.

Phân loại

Phân loại theo cơ chế tác dụng:

Thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: β – lactam.

Thuốc ức chế hoặc thay đổi tổng hợp protein của vi khuẩn: Cloramphenicol, Tetracyclin, Marcolid, Lincosamid và Aminoglycosid.

Thuốc ức chế tổng hợp acid nucleic: Quinolon, 5-nitro imidazol.

Thuốc ức chế chuyển hoá acid folic: Sulfamid kìm khuẩn.

Phân loại theo cấu trúc hóa học:

TT	Tên nhóm		Ví dụ
1	Betalactam	Penicilin	Amoxicilin, ampicilin, ...
		Cephalosporin	Cephalexin, cefixim,...
		Các beta-lactam khác	Imipenem,...
		Các chất ức chế betalactamase	Acid clavulanic...
2	Aminosid		Gentamicin, spectinomycin...
3	Macrolid		Azithromycin, erythromycin...
4	Lincosamid		Clindamycin...
5	Phenicol		Cloramphenicol...
6	Tetracyclin		doxycyclin
7	Quinolon		Ciprofloxacin, levofloxacin...
8	khác	Sulfamid	Sulfamethoxazol...
		5-nitro imidazol	Metronidazol...

NHỮNG NHÓM KHÁNG SINH THÔNG DỤNG

Kháng sinh ức chế sự tổng hợp thành/vách của vi khuẩn

β lactam

Các penicillin

Penicilin G: Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên.

Phổ kháng khuẩn: Cầu khuẩn gram (+); liên cầu, phế cầu và tụ cầu không sản xuất penicilinase. Cầu khuẩn gram (-). Trực khuẩn gram (+) ái khí và yếm khí. Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai.

Bị dịch vị phá huỷ nên không uống được. Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt được sau 15- 30 phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4h/ lần). Khó thấm vào xương và não. Khi màng não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/ 10 huyết tương. Trên người bình thường, t/2 khoảng 30 - 60 phút. Thải trừ chủ yếu qua thận.

Tỷ lệ gây dị ứng 1-10%, từ phản ứng rất nhẹ đến tử vong do choáng phản vệ. Có dị ứng chéo với mọi β lactam. Vì vậy, luôn phải thử test nội bì khi tiêm lần đầu.

Penicilin có phổ G, uống được (Penicilin V): Không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, cần dùng liều gấp đôi penicilin G mới đạt nồng độ huyết thanh tương tự.

Penicilin kháng penicilinase (Penicilin M): oxacilin (Bristopen), cloxacilin (Orbenin).

Penicilin có phổ rộng (Penicilin A): ampicilin, amoxicilin

Nguồn gốc: Là penicilin bán tổng hợp

Phổ tác dụng: Trên các khuẩn gram (+) tác dụng như penicilin G, nhưng có thêm tác dụng trên một số khuẩn gram (-): E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Hemophilus influenzae.

Dược động học: Bị penicilinase phá huỷ, không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40%). Hiện có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao (như amoxicilin tới 90%) vì vậy, không nên dùng ampicilin đường uống.

Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh.

Penicilin kháng trực khuẩn mủ xanh: gồm carboxypenicilin và ureidopenicilin

Các cephalosporin

Cephalosporin thế hệ 1: Phổ kháng khuẩn gần với methicilin và penicilin A. Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ. Chỉ định chính trong sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin. Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch) có cefalotin (Kezlin), cefazolin (Kefzol). Theo đường uống có: Cephadroxil, cephalexin.

Cephalosporin thế hệ 2: Hoạt tính kháng khuẩn trên gram (-) đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 2. Kháng được cephalosporinase. Hầu hết kháng sinh không qua được hàng rào máu não trừ cefuroxim. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn thế hệ 1.

Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim), cefocitin, cefotetan.

Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg x 2 lần/ ngày. Các chế phẩm đường uống khác: cefaclor, cefprozil, cefpodoxim.

Cephalosporin thế hệ 3: Tác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1, nhưng tác dụng mạnh trên hầu hết các khuẩn gram (-), nhất là trực khuẩn đường ruột, bền vững với β lactamase, qua hàng rào máu não trừ cefoperazon.

Dạng tiêm: cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), ceftazidim, cefoperazon.

Dạng uống: cefixim, cefdinir/cepodoxim, ceftibuten.

Cephalosporin thế hệ 4: Phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với β lactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn gram (-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3. Chế phẩm: cefpirom, cefepim, IV 2g mỗi 12 giờ.

Cephalosporin thế hệ 5: Trị nhiễm trùng da và mô mềm có biến chứng. Hiệu lực tương đương vancomycin + ceftazidim. Dạng tiêm: ceftobiprol, ceftazolin 600 mg, IV mỗi 12 giờ.

Các chất ức chế β lactamase (cấu trúc penam)

Chất ức chế β lactamase	Kháng sinh phối hợp	Biệt dược
Acid clavulanic	Amoxicilin	Augmentin:   viên    nén     250, 500mg,  lọ  500mg, 1g  tiêm tĩnh mạch
Acid clavulanic	Ticarcilin	Timentin ống tiêm 3,1g, liều dùng 3,1g IV mỗi 4-6 giờ.
Sulbactam	Ampicilin	Unasyn: viên nén 220mg, ống tiêm 500- 1000mg
Sulbactam	Cefoperazon	Sulperazon  lọ  1g,  liều  1-2g IV mỗi 6-12 h
Tazobactam	Piperacilin	Zosyn ống tiêm 3,375g, liều dùng 1 ống IV mỗi 6 giờ.

Kháng sinh ức chế sự chuyển hóa acid folic

Sulfamid kìm khuẩn

Do có nhiều độc tính và đã có kháng sinh thay thế, sulfamid ngày càng ít dùng một mình.

Thường phối hợp sulfamethoxazol với trimethoprim.

Phối hợp sulfamid và trimethoprim

Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít hơn so với sulfamid. Co-trimoxazol có tác dụng diệt khuẩn trên một số chủng. Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens và các xoắn khuẩn.

Dược động học: Hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ, mật, tuyến tiền liệt). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính.

Chống chỉ định: Phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh.

Thuốc kết hợp được chỉ định chính trong nhiễm khuẩn tiết niệu, tai- mũi- họng, đường hô hấp, đường tiêu hóa (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (Clamydia)

Phối hợp: trimethoprim + sulfamethoxazol:

Viên bactrim, co-trimoxazol, gồm trimethoprim (40, 80 hoặc 160mg) và sulfamethoxazol (200, 400 hoặc 800mg).

Dịch tiêm truyền: TMP 80 mg + SMZ 400 mg trong ống 5ml. Hoà trong 125ml dextrose 5% truyền tĩnh mạch trong 60 - 90 phút.

Kháng sinh ức chế sự tổng hợp acid nuceic

Quinolon

Phổ tác dụng:

Acid nalidixic (quinolon thế hệ 1) chỉ ức chế ADN gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn gram (-) đường tiết niệu và đường tiêu hóa. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa).

Phổ kháng khuẩn của fluoroquinolon gồm: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa, Enterococci, phế cầu, tụ cầu (kể cả loại kháng methicilin). Các vi khuẩn trong tế bào cũng bị ức chế với nồng độ fluoroquinolon huyết tương như Clammydia, Mycoplasma, Brucella, Mycobacterium...

Chỉ định chủ yếu điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm toàn thân.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt, acid nalidixic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin tác dụng giống nhau, tương tự như trimethoprim- sulfamethoxazol.

Bệnh lây theo đường tình dục: Bệnh lậu, nhuyễn hạ cam, các viêm nhiễm vùng chậu hông, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang, nhiễm khuẩn xương- khớp và mô mềm.

Độc tính: Khoảng 10%, từ nhẹ đến nặng như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, dị ứng ngoài da, tăng áp lực nội sọ (chóng mặt, nhức đầu, lú lẫn, co giật, ảo giác). Trên trẻ nhỏ, có acid chuyển hóa, đau và sưng khớp, đau cơ.

Chế phẩm và cách dùng:

Loại quinolon kinh điển, acid nalidixic (Negram): nhiễm khuẩn tiết niệu do trực khuẩn gram (-), trừ Pseudomonas aeruginosa. Uống 2g/ ngày, chia 2 lần. Đường tiêm IV chỉ được dùng trong bệnh viện khi thật cần thiết.

Loại fluorquinolon: dùng cho các nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng đa kháng kháng sinh như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài.

Một số chế phẩm đang dùng: Pefloxacin (Peflacin), norfloxacin (Noroxin), ofloxacin (Oflocet), ciprofloxacin (Ciflox), levofloxacin (Levaquin).

5-nitro-imidazol

Phổ kháng khuẩn: mọi cầu khuẩn kỵ khí, trực khuẩn kỵ khí gram (-), trực khuẩn kỵ khí gram (+) tạo được bào tử. Loại trực khuẩn kỵ khí gram (+) không tạo được bào tử thường kháng được thuốc (Propionibacterium).

Dược động học: Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, ít gắn vào protein huyết tương, thấm được vào mọi mô, kể cả màng não, t/2 từ 9h (metronidazol) đến 14h (ornidazol). Thải trừ qua nước tiểu phần lớn dưới dạng còn hoạt tính, làm nước tiểu có thể bị sẫm màu.

Độc tính: Buồn nôn, miệng có vị kim loại, sần da, rối loạn thần kinh, giảm bạch cầu, hạ huyết áp.

Chế phẩm, cách dùng: Thường được dùng trong viêm màng trong tim, apxe não, dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật vùng bụng- hố chậu, nhiễm khuẩn răng miệng: phối hợp với spiramycin; nhiễm HP trong viêm loét dạ dày tá tràng: thường phối hợp với clarithromycin...

Kháng sinh ức chế sự tổng hợp protein

Nhóm aminosid (AG)

Phổ rộng, chủ yếu điều trị các nhiễm khuẩn gram âm hiếu khí.

Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu, protein niệu, thường phục hồi).

Khoảng cách an toàn điều trị hẹp, độc tính cao, đặc biệt khi dùng kéo dài nên chỉ nên dùng AG trong thời gian ngắn và cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu.

Độc tính của AG:

Độc với thận là độc tính chính của các AG.

Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuốc.

AG ức chế thần kinh cơ do AG thay thế calci ở tấm vận động. Độc tính này có ý nghĩa ở những người nhược cơ, sau dùng thuốc giãn cơ trong phẫu thuật, người hạ calci huyết. AG Có tác dụng mềm cơ kiểu cura nên có thể gây ngừng hô hấp do liệt cơ hô hấp. Xử trí bằng tiêm truyền tĩnh mạch calci.

Thuốc tiêu biểu trong nhóm: Streptomycin, gentamicin, kanamycin, amikacin, tobramycin, netilmicin, neomycin và spectinomycin.

Tetracyclin

Phổ tác dụng: Cầu khuẩn gram (+) và gram (-) nhưng kém penicillin, trực khuẩn gram (+) ái khí và yếm khí, trực khuẩn gram (-) nhưng Proteus và trực khuẩn mủ xanh rất ít nhạy cảm, xoắn khuẩn (kém penicilin), Rickettsia, amip, Trichomonas, Helicobacter pilori, P. acnes.

Dược động học: Hấp thu qua tiêu hóa 60- 70%. Dễ tạo phức với sắt, calci, magnesi và casein trong thức ăn và giảm hấp thu. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2- 4 giờ. Thấm được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa nhưng ít. Đặc biệt là thấm được vào trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do Brucella. Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng. Nồng độ ở ruột cao gấp 5- 10 lần nồng độ trong máu. Thải trừ qua gan (có chu kỳ gan - ruột) và thận, phần lớn dưới dạng còn hoạt tính. t/2 từ 8h (tetracyclin) đến 20h (doxycyclin).

Độc tính: Rối loạn tiêu hóa, vàng răng trẻ em, độc với gan thận

Tetracyclin là kháng sinh có phổ rộng, ít gây dị ứng, ít độc, đặc biệt là thấm được vào trong tế bào nên được dành cho điều trị bệnh do Brucella, nhiễm khuẩn đường mật, mũi- họng, phổi.

Cloramphenicol và dẫn xuất

Đây là kháng sinh có nhiều độc tính nghiêm trọng nên không dùng trong các nhiễm khuẩn thông thường và phòng nhiễm khuẩn. Hai độc tính rất nguy hiểm là suy tủy và hội chứng xám.

Macrolid và lincosamid

Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu khuẩn và Rickettsia. Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và Pseudomonas. Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn trên một số chủng nhưng yếu. 

Dược động học: Bị dịch vị phá huỷ một phần. Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 1- 4h và giữ không quá 6 giờ nên phải uống 4 lần mỗi ngày, t/2 từ 1h 30 đến 3h. Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi, gan, lách, xương, tuyến nhiếp hộ, dịch tiết hô hấp. Rất ít thấm qua màng não. Thải trừ chủ yếu qua mật.

Chỉ định: Nhiễm Corynebacteria (bạch hầu), nấm (Corynebacterium minutissimum); Clamydia đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho những bệnh nhân có bệnh van tim.

Độc tính: Nói chung ít độc và dung nạp tốt chỉ gặp các rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) và dị ứng ngoài da. Tuy nhiên, lincomycin và clindamycin có thể gây viêm ruột kết mạc giả, đôi khi nặng, dẫn đến tử vong; có thể gây viêm da ứ mật, vàng da.

Chế phẩm, cách dùng:

Erythromycin (Erythrocin), spiramycin (Rovamycin)

Azithromycin: thấm rất nhiều vào mô (trừ dịch não tuỷ), đạt nồng độ cao hơn huyết tương tới 10- 100 lần, sau đó được giải phóng ra từ từ nên t/2 khoảng 3 ngày. Vì thế cho phép dùng liều 1 lần/ ngày và thời gian điều trị ngắn. Ví dụ với viêm phổi cộng đồng, ngày đầu cho 500 mg uống 1 lần; 4 ngày sau uống 250 mg/ lần/ ngày hoặc mỗi ngày 500 mg, dùng 3 ngày. Viên nang 250 mg.

Lincomycin (Lincocin): uống 2g/ ngày, chia làm 4 lần.Viên nang 500 mg. 

Clindamycin (Dalacin): uống 0,6- 1,2g/ ngày, chia 4 lần (0,15- 0,3g/ lần)  

NGUYÊN TẮC CHUNG TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Nguyên tắc dùng kháng sinh

Cần biết chắc chắn có nhiễm khuẩn hay không, nhiễm virus không dùng.

Lựa chọn kháng sinh dựa vào các yếu tố sau đây: Phổ kháng khuẩn (nên làm kháng sinh đồ và xác định MIC), dựa vào tính chất dược lực học, yếu tố người bệnh, nơi nhiễm khuẩn.

Cách sử dụng:

Dùng sớm, dùng đủ liều, không dùng liều tăng dần, không ngắt quãng, không giảm liều để tránh kháng thuốc.

Thời gian dùng: phụ thuộc vào tình trạng nặng nhẹ, tác nhân gây bệnh, nơi nhiễm trùng, hệ miễn dịch của bệnh nhân nên khó ghi định thời gian cụ thể. Ví dụ viêm amidan: 1 tuần; viêm phổi, phế quản: 2 tuần; nhiễm khuẩn huyết: 4-6 tuần; viêm màng trong tim: 4-6 tuần…

Lợi ích của phối hợp kháng sinh

Ngăn chặn sự kháng thuốc khi dùng kéo dài

Có các loại nhiễm khuẩn do vi khuẩn phối hợp

Tăng hiệu lực kháng sinh.

Các phối hợp kháng sinh có lợi: Nhóm β lactam với aminoglycoside, phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol, phối hợp β lactam với các chất kháng β lactamase, phối hợp polymycin với bactrim hoặc với rifampin để chống lại Serratia, amphotericin B và flucytosin để chống lại Candida và Cryptococus

Một số phối hợp kháng sinh gây bất lợi:

Không phối hợp 2 kháng sinh cùng cơ chế.

Không nên phối hợp kháng sinh kìm khuẩn và diệt khuẩn (ví dụ: nhóm β lactam và nhóm teracyclin).

Một số phối hợp làm tăng độc tính: β lactam (ampicilin) phối hợp với cloramphenicol điều trị viêm màng não làm tăng tỷ lệ tử vong so với khi dùng riêng rẽ 1 kháng sinh.

Những nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh

Chọn kháng sinh không đúng phổ tác dụng

Kháng sinh không đạt tới ngưỡng tác dụng tại ổ nhiễm khuẩn, do liều lượng không hợp lý, do dược động học không thích hợp, do tương tác thuốc làm giảm tác dụng của kháng sinh

Do vi khuẩn đã kháng thuốc. Cần thay kháng sinh khác hoặc phối hợp kháng sinh.

CÂU HỎI THẢO LUẬN

Tình huống 1: Ông Nguyễn Văn A., 60 tuổi, được chỉ định đơn thuốc điều trị viêm họng cấp:

Zinnat (Cefuroxim) 250 mg x 20 viên, uống ngày 4 viên lúc 8h, 14h.

Anphachymotripsin 4,2 mg x 20 viên, uống ngày 4 viên chia 2 lần.

Acemuc (N-acetyl cystein) 200mg x 20 gói, ngày uống 2 gói chia 2 lần. Dung dịch Natriclorid 0,9 % x 500 ml, súc miệng họng 3 – 4 lần/ ngày.

Câu hỏi:

Thuốc nào trong đơn là thuốc kháng sinh?

Khi sử dụng thuốc kháng sinh đó cần lưu ý vấn đề gì? (thời điểm uống, cách dùng, tác dụng không mong muốn) Giải thích?

Tình huống 2: Người bệnh Đoàn Văn B., 30 tuổi, với đơn thuốc điều trị loét dạ dày, HP (+):

1	Amoxicillin 500mg x 40v	Ngày 4v/2 lần
2	Clarythromycin 250mg x 40v	Ngày 4v/2 lần
3	Barole 20mg x 20v	Ngày 2v/2 lần lúc sáng sớm và trước khi ngủ
4	Nospa 40mg x 40v	Ngày 4v/2 lần
5	Gastropulgite x 30 gói	Ngày 3 gói/ 3 lần sau ăn 30 phút

Câu hỏi:

Thuốc nào trong đơn là thuốc kháng sinh?

Khi sử dụng thuốc kháng sinh đó cần lưu ý vấn đề gì? (thời điểm uống, cách dùng, tác dụng không mong muốn)? Giải thích?