TS.Cấn Thị Bích Ngọc

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Đái tháo đường sơ sinh: chẩn đoán và điều trị

TS.Cấn Thị Bích Ngọc

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) sơ sinh là tình trạng tăng glucose máu xuất hiện trong 12 tháng đầu sau đẻ. Đây là bệnh lý bẩm sinh hiếm gặp với tỷ lệ mới mắc là 1/215000 - 1/500000 trẻ sơ sinh đẻ sống và khoảng 50% biểu hiện bệnh trong 4 tuần đầu sau đẻ. Diễn biến của bệnh có thể là tạm thời và đôi khi tái phát sau đó hoặc vĩnh viễn suốt đời. Nguyên nhân của ĐTĐ sơ sinh là do di truyền không đồng nhất dẫn đến mất chức năng của tuyến tụy hay đảo tụy, giảm số lượng tế bào beta thứ phát, tăng phá huỷ tế bào beta hoặc rối loạn chức năng tế bào beta của tụy nội tiết gây giảm bài tiết insulin [1]. 

NGUYÊN NHÂN

Thường do đột biến gen. Các gen hay gặp là  ABCC8, KCNJ11, INS,  ZFP57. Các gen khác ít gặp hơn là: AGPAT2,  BSCL2,  CISD2,  COQ2,  COQ9,  EIF2S3,  EIF2AK3,  FOXP3, GATA4,  GATA6,  GCK,  GLIS3,  HNF1B, IER3IP1,  IL2RA, INSR, LPL,  LRBA, NEUROD1, NEUROG3, NKX2‐2, PDX1, PTF1A, RFX6, SLC2A2, SLC19A2,  STAT3,  WFS1  

CHẨN ĐOÁN

Triệu chứng lâm sàng

Bệnh thường biểu hiện khi trẻ 2 tuần tuổi, có thể trong vòng vài giờ sau sinh. Trên một trẻ đẻ đủ tháng nhưng cân nặng lúc sinh thường thấp so với tuổi thai, có thể có ngạt khi sinh, trẻ có các biểu hiện: 

Uống nhiều, đái nhiều: triệu chứng này thường không được chú ý, bố mẹ thường thấy trẻ bú liên tục và liên tục phải thay bỉm, bỉm thường nặng hơn bình thường hoặc thường bị tràn bỉm.

Không lên cân hoặc sút cân.

Mất nước nặng mà không nôn hoặc ỉa chảy Có thể có biểu hiện nhiễm trùng khác.

Khám: thể trạng gầy, lớp mỡ dưới da mỏng, có thể có các biểu hiện của nhiễm toan xê tôn. Trẻ có thể có một số biểu hiện bất thường khác như: lưỡi to dày, thóp rộng, lỗ đái thấp, thoát vị rốn, và thoát vị bẹn. Trẻ có thể có biểu hiện nhiễm trùng tiết niệu hoặc nhiễm trùng huyết

Cận lâm sàng 

Glucose máu ngẫu nhiên ≥11,1 mmol/l kèm theo các triệu chứng của ĐTĐ hoặc glucose máu lúc đói ≥7,0 mmol/l, hoặc glucose máu sau 2h làm test dung nạp glucose đường uống ≥11,1 mmol/l

HbA1c ≥ 6,5% là một tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ. Tuy nhiên trong máu  trẻ sơ sinh hemoglobin bào thai HbF còn chiếm tỷ lệ cao, trong khi HbA chỉ chiếm 10 – 20%.  Trong 6 tháng đầu sau đẻ, HbF dần dần được thay thế bởi HbA. Vì vậy, HbA1C không phù hợp để chẩn đoán ĐTĐ ở trẻ < 6 tháng tuổi.

Các xét nghiệm kháng thể kháng tiểu đảo tụy và HLA haplotype cho đái tháo đường typ 1 đều âm tính.

Khi nghi ngờ ĐTĐ ở trẻ sơ sinh, cần thăm khám lâm sàng cẩn thận để phát hiện các triệu chứng cùng với các xét nghiệm để định hướng chỉ định phân tích gen theo mục tiêu sẽ giúp phân loại ĐTĐ ở nhiều bệnh nhân. Phân tích gen sàng lọc được khuyên làm ở tất cả các trường hợp trẻ mắc bệnh ĐTĐ trong vòng 12 tháng đầu sau đẻ vì kết quả phân tích góp phần quyết định phương pháp điều trị. Nếu nghi ngờ ĐTĐ sơ sinh tạm thời cần chỉ định phân tích tìm bất thường trên nhiễm sắc thể số 6. Nếu nghi ngờ ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn, giải trình tự gen KCNJ11 được khuyến cáo làm trước sau đó sẽ phân tích đến các gen khác như INS, ABCC8. Giải trình tự toàn bộ exome được chỉ định cho những trường hợp ĐTĐ sơ sinh nhưng âm tính với những gen đã biết.

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị

Điều trị theo cơ chế bệnh sinh

Trong trường hợp nhiễm toan xê tôn do đái tháo đường, phải điều trị bằng insulin. Insulin tác dụng nhanh được truyền tĩnh mạch để điều chỉnh glucose máu và tình trạng nhiễm toan. Khi bệnh nhân không còn tình trạng nhiễm toan xê tôn thì điều trị bằng insulin tiêm dưới da hoặc thuốc uống sulfonylurea tùy theo kết quả phân tử. 

ĐTĐ sơ sinh do các đột biến gen gây phá hủy tế bào β hoặc bất thường sự phát triển của tuyến tụy dẫn đến giảm bài tiết insulin, giảm nhạy cảm với insulin hoặc giảm hiệu suất của insulin thì phải điều trị bằng tiêm insulin

ĐTĐ sơ sinh do các đột biến gây bất thường kênh KATP có thể điều trị bằng uống sulfonylurea thay thế cho tiêm insulin. Thuốc sulfonylurea gắn vào kênh K_ATP làm đóng kênh và giải phóng insulin nội sinh [2]. 

Các thuốc điều trị

Insulin: 

Thường sử dụng insulin tác dụng kéo dài: Lantus, insulin glargine hoặc insulin detemir hoặc insulin bán chậm như Neutral Protamine Hagedorn (NPH)

Kết hợp với Insulin tác dụng nhanh: Actrapid, Novorapid

Sulfonylureas: Sử dụng Sulfonylureas thế hệ 2: glibenclamide (glyburide), glipizide, gliclazide và glimépiride

Điều trị cụ thể

Điều trị toan xê tôn

ĐTĐ sơ sinh có thể biểu hiện tăng glucose máu, rối loạn điện giải, mất nước và toan xê tôn. Chỉ định điều trị đầu tiên cũng theo quy tắc chung. Mục đích điều trị là điều chỉnh nước điện giải, thăng bằng kiềm toan, điều chỉnh áp lực thẩm thấu, đưa glucose máu về gần bình thường, theo dõi phát hiện và điều trị kip thời các biến chứng do điều trị. Sau khi đảm bảo hô hấp cho bệnh nhân, ngay lập tức bù dịch có điện giải với nồng độ đẳng trương. Dịch được bù chậm trong vòng 24-48 giờ để tránh phù não. Tổng lượng dịch được tính theo lượng dịch duy trì và dịch mất đi. Ban đầu sử dụng dung dịch natriclorua 0,9%; tiếp theo tùy nồng độ glucose máu có thể sử dụng natriclorua 0,45% (pha natriclorua 0,9% với glucose 5% hoặc 10%, 20% với tỷ lệ 1:1).

Insulin tĩnh mạch bằng dụng cụ định giờ bắt đầu với liều 0,05-0,1 đơn vị/kg/giờ sau khi bắt đầu truyền dịch 1-2 giờ. Ở những bệnh nhân có tăng kali thì trì hoãn bù kali cho đến khi bệnh nhân có nước tiểu. Các trường hợp khác bắt đầu bù kali 40 mmol kali/l dịch truyền hoặc 20 mmol kali/l ở những bệnh nhân được truyền dịch với tốc độ >10 ml/kg/giờ. Bicarbonat không được khuyến cáo, chỉ dùng để điều trị tình trạng tăng kali máu có đe dọa tính mạng 1-2 mmol/kg trong 60 phút. 

Trong quá trình điều trị cần theo dõi các dấu hiệu phù não (thường xuất hiện 12 giờ sau điều trị, hiếm khi xuất hiện trước điều trị hoặc sau điều trị 24 - 48 giờ): đau đầu, nhịp tim chậm, thay đổi nhận thức (kích thích, lơ mơ,…) dấu hiệu thần kinh khu trú (liệt dây thần kinh sọ), tăng huyết áp và giảm oxy tổ chức [3].  

Điều trị duy trì

Sau khi điều trị toan xê tôn bằng insulin tác dụng nhanh truyền tĩnh mạch, insulin sẽ được chuyển sang tiêm dưới da khi bệnh nhân hết tình trạng toan, không còn các biểu hiện mất nước. Bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh sẽ được chỉ định insulin nền hoặc kết hợp giữa insulin nền và insulin tác dụng nhanh (insulin regular hoặc insulin analogues tác dụng rất nhanh). 

Liều khởi đầu là 0,5-1 đơn vị/ngày và được chia thành 2 liều để cung cấp tác dụng nền phù hợp [4] vì trẻ thường bú mẹ liên tục 2-3 giờ/lần [5]. 

Chỉnh liều theo kết quả glucose máu mao mạch. 

Nếu glucose máu cao có thể kết hợp thêm insulin tác dụng nhanh (Actrapid) 0,1 đơn vị/kg/lần. 

Có thể sử dụng bơm insulin liên tục, cung cấp liều nền 0,025 đơn vị/giờ và liều bolus 0,025 đơn vị/liều.  

Thử glucose máu 5 mẫu/ngày: trước các bữa ăn chính, 22 giờ và 2 giờ hoặc sử dụng hệ thống đo glucose máu liên tục để chỉnh liều insulin. 

Điều trị Sulfonylurea ở trẻ ĐTĐ sơ sinh được chỉ định cho những bệnh nhân có đột biến gen ABCC8/KCNJ11. 

Quá trình chuyển đổi từ điều trị insulin sang uống sulfonylurea được tiến hành theo phác đồ và được thực hiện tại bệnh viện: bắt đầu liều sulfonylurea 0,1mg/kg/lần, 2 lần/ngày. Xét nghiệm glucose máu mao mạch sáng, tối, nếu kết quả glucose máu > 7 mmol/l thì tăng dần liều sulfonylurea, mỗi lần tăng 0,1mg/kg, và giữ nguyên liều insulin. Nếu glucose máu sáng, tối < 7 mmol/l thì giảm liều insulin 1 nửa. Tiêm insulin thường trong các bữa ăn nếu cần.

Ở những bệnh nhân có đột biến gen đã được báo cáo và dự đoán là có đáp ứng với sulfonylurea, nhưng kết quả thực tế lại không đáp ứng tốt hoặc hoàn toàn với sulfonylurea thì có thể xem xét đến phối hợp thuốc.

THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

Sau khi điều trị chuyển đổi, bệnh nhân tiếp tục được theo dõi glucose máu, HbA1C, C-peptide, phát triển tinh thần vận động và phát triển thể chất. Liều glibenclamide sẽ được điều chỉnh theo kết quả glucose máu.

Những bệnh nhân có bất thường trên NST số 6 sẽ được theo dõi sát để ngừng điều trị tiêm insulin dựa trên kết quả glucose máu.

Kết quả điều trị sẽ được đánh giá qua các chỉ số: glucose máu mao mạch 5 mẫu/ngày: trước ăn sáng, trước ăn trưa, trước ăn tối, trước khi đi ngủ và 2 giờ sáng, HbA1c 3 tháng/lần, DQ/IQ 6 tháng/lần.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Aguilar-Bryan, L., & Bryan, J. (2008). Neonatal Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews, 29(3), 265–291. https://doi.org/10.1210/er.2007-0029

Greeley, S. A. W., Tucker, S. E., Worrell, H. I., Skowron, K. B., Bell, G. I., & Philipson, L. H. (2010). Update in neonatal diabetes: Current Opinion in Endocrinology, Diabetes       and Obesity,        17(1), 13–19. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e328334f158

Wolfsdorf JI, Allgrove J, Craig M. (2014). Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. In A Consensus Statement from the ISPAD (pp. 1–25). John Wiley & Sons Ltd.

De León, D. D., & Stanley, C. A. (1993). Permanent Neonatal Diabetes Mellitus. In R. A. Pagon, M. P. Adam, H. H. Ardinger, S. E. Wallace, A. Amemiya, L. J. Bean, … K. Stephens (Eds.), GeneReviews(®). Seattle (WA): University      of        Washington,            Seattle. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1447/

Kataria, A., Gopi, R. P., Mally, P., & Shah, B. (2014, March 25). Neonatal diabetes mellitus: current perspective. Research and Reports in Neonatology. Retrieved February 5, 2017, from https://www.dovepress.com/neonataldiabetes-mellitus-current-perspective-peer-reviewed-fulltext-article-RRN.