Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh chu trình ure

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh chu trình ure

TS.Nguyễn Ngọc Khánh

ĐẠI CƯƠNG

Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh (RLCHBS) chu trình ure là sự thiếu hụt hoàn toàn hay một phần hoạt động của bất kỳ một trong 5 enzym đầu tiên trong chu trình ure (CPSI, OTC, ASS, ASL, ARG) hoặc enzym điều hòa (NAGs) dẫn đến ứ đọng Amoniac và các chất chuyển hóa trung gian. 

RLCHBS chu trình ure là bệnh thường gặp trong nhóm RLCHBS với tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1: 8000.

Bệnh có thể xuất hiện ở mọi lứ tuổi với biểu lâm sàng không điển hình của hội chứng não cấp do tăng ammoniac máu.

NGUYÊN NHÂN

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ chuyển hoá của chu trình ure

NAGs: N- acetyl glutamate synthetase (NAGs); CPSI: Carbamyl phosphate synthetase I; OTC: Orthinine transcarbamylase; ASS: Argininosuccinic sythetase; ASL: Argininosuccinic acid sythetase; ARG: Arginase. Đột biến các gen ảnh hưởng tới sự thiếu hụt các enzyme CPSI, OTC, ASS, ASL, ARG và NAGs.

Bảng 2.1. Các gen liên quan đến RLCHBS chu trình ure

Thể bệnh	Gene	Locus	Tên enzym
Thiếu NAGs	NAGs	6q23	N-acetyl glutamate synthetase
Thiếu CPSI	CPS1	2q35	Carbamoylphosphate synthetase
Thiếu OTC	OTC	Xp21.1	Ornithine transcarbamylase
Thiếu ASS	ASS	9q34	Argininosuccinic synthetase
Thiếu ASL	ASL	7cenq11.2	Argininosuccinic lyase
Thiếu ARG	ARG1	6q23.2	Arginase

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Rối loạn chu trình ure được chia làm 3 thể lâm sàng chính dựa theo thời điểm khởi phát bệnh.

Thể khởi phát ở tuổi sơ sinh

Rối loạn chu trình ure được phát hiện ở thời kì sơ sinh thường do thiếu hụt hoàn toàn một trong bốn enzym đầu tiên trong con đường chuyển hóa và enzym điều hòa hoạt động NAGS bị bất hoạt hoàn toàn dẫn đến tình trạng tăng amoniac trong máu và ứ đọng các tiền chất khác. 

Bệnh thường biểu hiện từ rất sớm, chỉ vài ngày đầu sau sinh.  

Biểu hiện của tình trạng tăng amoniac trong máu thường nghèo nàn, không điển hình. 

Trẻ có thể có một số triệu chứng như: mệt lả, bú kém và nhanh chóng đi vào tình trạng nặng như biểu hiện của một hội chứng nhiễm trùng nặng nhưng không tìm thấy các bằng chứng của nhiễm trùng

Rối loạn nhịp thở: có thể ngừng thở hoặc thở nhanh. Ngừng thở là biểu hiện bệnh lí của não bị tổn thương ngộ độc. Thở nhanh là triệu chứng của toan chuyển hóa [13].

Ngủ nhiểu, li bì sau đó dẫn đến hôn mê

Có thể xuất hiện các rối loạn chức năng thần kinh trung ương như rối loạn trương lực cơ hay co giật [32]. Khoảng 50% trẻ sơ sinh rối loạn chu trình ure có biểu hiện co giật

Nôn và nôn liên tục.

Thể khởi phát muộn ở trẻ nhỏ, trẻ lớn

Sự thiếu hụt các enzym  trong chu trình ure ở các trẻ này thường ở mức độ nhẹ, ít trường hợp thiếu hụt hoàn toàn.

Bệnh có thể khởi phát sau một đợt ốm hay stress trong bất kì giai đoạn phát triển nào của trẻ.

Biểu hiện lâm sàng ở thể này nhẹ hơn và triệu chứng kín đáo hơn rối loạn chu trình ure ở trẻ sơ sinh. 

Tình trạng tăng nồng độ amoniac thường được mô tả với các triệu chứng: chán ăn, nôn, hôn mê. Ngoài ra, có thể kèm theo mất ngủ, ảo giác, rối loạn tâm thần…

Thể khởi phát muộn ở vị thành niên và người lớn

Thường biểu hiện là các triệu chứng thần kinh hoặc tâm bệnh mãn tính, rối loạn hành vi, các đợt run cơ ngoại tháp, li bì, loạn tâm thần, các đợt hội chứng não cấp liên quan tới ăn nhiều protein , stress và dị hoá.

Cận lâm sàng

Xét nghiệm thường quy

Tăng amoniac máu và được phân theo mức độ sau.

Tăng nhẹ: từ 100 – 250 µmol/l 

Tăng vừa: từ 251 – 500 µmol/l

Tăng cao: từ 501 – 1000 µmol/l

Tăng rất cao: trên 1000 µmol/l

Khí máu: bình thường hoặc kiềm hô hấp/toan hỗn hợp.

AST/ALT: tăng, mức độ phụ thuộc cơn cấp

Rối loạn đông máu: PT giảm và INR tăng.

Xét nghiệm đặc hiệu

Định lượng acid amin máu:

tăng citrulline/arginine/glutamine/alanine/asparagine/ornithine

Phân tích acid hữu cơ niệu:

tăng orotic, uracil

tăng acid argininosuccinic

Phân tích gen: phát hiện đột biến gây bệnh trên 6 gen thường gặp trong bảng 2.1.

Đo hoạt độ enzyme: hiện ít thực hiện ttrong thực hành lâm sàng, thường được ứng dụng trong nghiên cứu chức năng. 

Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán khi có triệu chứng lâm sàng của cơn tăng ammoniac

Dựa trên biểu hiện lâm sàng và biến đổi của xét nghiệm theo lưu đồ sau

Sơ đồ 3.1. Lưu đồ chẩn đoán thể bệnh RLCHBS chu trình ure 

Chẩn đoán khi không chưa có biểu hiện lâm sàng qua sàng lọc sơ sinh và sàng lọc nguy cơ cao

Sàng lọc nguy cơ cao cho các đối tượng có anh/chị em ruột hoặc gia đình có người mắc hoặc nghi mắc bệnh RLCHBS chu trình ure bằng phương pháp định lượng acid amin máu, phân tích acid hữu cơ niệu (lưu đồ chẩn đoán bệnh) Sàng lọc sơ sinh cho tất cả các trẻ sinh ra khoẻ mạnh bằng phương pháp phổ khối kép (MS/MS). Các trường hợp tăng glutamine, tăng citrulline, tăng arginine được khẳng định bằng xét nghiệm định lượng acid amin máu, phân tích acid hữu cơ niệu và phân tích gen.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác cũng gây tăng amoniac máu  theo lưu đồ sau.

Sơ đồ 3.2. Lưu đồ chẩn đoán phân biệt các nguyên tăng amoniac máu.

ĐIỀU TRỊ

Điều trị cơn cấp tăng amoniac máu

Điều trị cơn cấp khi có biểu hiện lâm sàng và theo mức độ tăng amoniac máu theo bảng sau: 

Bảng 4.1. Xử trí cơn cấp theo mức độ tăng amoniac máu

Nồng độ amoniac máu (µmol/l)	Điều trị
Trên giới hạn	Ngừng cung cấp protein
bình thường	Truyền glucose (10mg/kg/phút) Theo dõi  amoniac máu 3 tiếng/lần
Từ 100 – 250 Ở trẻ sơ sinh từ 150 – 250	Như trên  Tiếp    tục      thuốc L-Arginine,    Natribenzoate/sodium phenylbutyrate Truyền dung dịch glucose (10mg/kg/phút ở trẻ sơ sinh).  Cân nhắc cung cấp carbohydrate và lipid đường miệng trừ khi trẻ nôn (cung cấp năng lượng cao)
Từ 250 – 500	Như trên nhưng thuốc dùng đường truyền Chuẩn bị lọc máu nếu có hội chứng não cấp và/hoặc tăng amoniac máu sớm và nhanh trong vòng 1-2 ngày sau sinh Tiến hành lọc máu nếu amoniac ít cải thiện sau 3-6 giờ
Từ 500 – 1000	Như trên Tiến hành lọc máu càng sớm càng tốt.
Trên 1000	Như trên Điều trị tích cực hoặc cân nhắc điều trị giảm nhẹ

Các lưu ý khi điều trị cơn cấp:

Ngừng protein cho tối đa 24 giờ.

Tránh truyền máu vì nguyên nhân dị hóa.

Tăng đường huyết có thể cực kỳ nguy hiểm vì tăng áp lực thẩm thấu

Nếu tăng đường huyết cùng với lactate (> 3 mmol / L) làm giảm glucose tốc độ truyền hơn là tăng insulin.

Tránh các dung dịch nhược trương.

Bổ sung natri và kali theo kết quả điện giải đồ.

Hãy tính đến lượng natri cung cấp khi dùng natri benzoat hoặc natri phenylbutyrate

L-arginine không được cung cấp trong ARG1D.

Chú ý tác dụng phụ của sử dụng natri benzoat trong RLCHBS acid hữu cơ.

Tránh dùng thuốc lặp lại nhiều lần

Theo dõi nồng độ phosphate và bổ sung sớm, đặc biệt là khi lọc máu.

Bảng 4.2. Liều thuốc trong đợt cấp

Thể bệnh	Natribenzoat	Natriphenylacetat /Natriphenylbuty rate	L-arginine	Ncarbamylg lutamate
Chưa chẩn đoán được thể	250 mg/kg/ 90-120 phút Sau đó duy trì 250 – 500 mg/kg/ngày trên 20kg: 5,5g/m2/ngày	250 mg/kg/  90-120 phút  Sau đó duy trì 250 – 500 mg/kg/ngày	250-400 mg/kg/ 90-120 phút Sau đó duy trì 250 mg/kg/ngày	100mg/kg qua sonde.  Sau đó 2562.5 mg/kg/6 giờ
NAGs	Như trên	Như trên	250 mg/kg/  90-120 phút Sau đó duy trì 250mg/kg/ngày	Như trên
CPS1 và OTC	Như trên	Như trên	Như trên
ASS	Như trên	Như trên	Như trên
ASL	Như trên	Như trên	200-400 mg/kg/ 90-120 phút Sau đó duy trì 200 – 400 mg/kg/ngày
ARG	Như trên		Tránh dùng

Chế độ ăn cho đợt cấp mất bù

Mục tiêu của điều trị đợt cấp là ngừng quá trình dị hoá protein và duy trì quá trình đồng hoá để không tăng amoniac máu. 

Đang đợt cấp trẻ sẽ thường không ăn được nên việc thiết lập đường truyền trung tâm là quan trọng để truyền glucose càng nhanh càng tốt, có thể kết hợp thêm lipid với liều 1-2 g/kg/ngày. 

Tránh dị hoá protein thì nên đưa protein/acid amin sau 24 ngừng cung cấp bằng được miệng nếu có thể, nếu không ăn được thì truyền acid amin (nên tránh các acid amin thơm và ít chuỗi nhánh). Lượng protein được đưa tăng dần về với nhu cầu hàng ngày của bệnh nhân.

Bảng 4.3. Năng lượng từ dịch glucose polymer không có protein

Tuổi	Nồng độ Glucose polymer (%)	Năng lượng Kcal/100ml	Nhu cầu hằng ngày	Tần suất cho ăn
Dưới 6 tháng	10	40	150ml/kg	2 – 3 giờ/lần hoặc  Bơm liên tục
7 – 12 tháng	10-15	40 – 60	120ml/kg
1 tuổi	15	60	1200ml
2 – 9 tuổi	20	80	Theo cân nặng
Trên 10 tuổi	25	100	Theo cân nặng

*Tính dịch theo nhu cầu của cân nặng trên 10 kg: 10 kg đầu: 100ml/kg, 11 – 20 kg: 50 ml/kg, từ 20 kg: 25 ml/kg, tối đa 2500ml/ngày.

Điều trị duy trì lâu dài

Mục tiêu duy trì phát triển thể chất bình thường với Nh3< 80Mmol/l, glutamine < 1000 Mmol/l, Arginine ở giới hạn cao và các acid amin cần thiết trong giới bình thường, tránh và kịp thời xử trí các cơn cấp tăng amoniac máu. - Chế độ ăn hàng ngày với protein thấp: hạn chế protein và lượng protein được chia đều cho các bữa ăn trong ngày tránh dồn vào một số bữa. Tránh thiếu các protein cần thiết cho phát triển (sữa chỉ có protein cần thiết).

Bảng 4.4. Nhu cầu năng lượng và protein

Tuổi	Nhu cầu protein hàng ngày	Nhu cầu năng lượng hàng ngày	Nhu cầu dịch hàng ngày
Trẻ nhũ nhi	g/kg	Kcal/kg	ml/kg
0 – 3 tháng	1,25 – 2,2	125 – 150	130 – 160
3 – 6 tháng	1,15 – 2,0	120 – 140	130 – 160
6 – 12 tháng	0,9 – 1,6	110- 120	120 – 130
Trẻ gái và trẻ trai	g/ngày	Kcal/ngày	ml/ngày
1 – 4 tuổi	8 – 12	945 – 1890	945 – 1890
4 – 7 tuổi	12 – 15	1365 – 2415	1365 – 2445
7 – 11 tuổi	14 – 17	1730 – 3465	1730 – 3465

Cung cấp các vitamin và khoáng chất cần thiết

Các thuốc giảm amoniac máu: Theo bảng 4.2

L.carnitine: 100mg/kg/ngày

Khi trẻ bị đợt ốm ở nhà dung dung dịch glucose polymer để giảm dị hoá và cơn cấp tăng amoniac máu (theo bảng 4.3)

Ghép gan

Chỉ định trong các trường hợp bệnh nhân RLCHBS chu trình ure nặng không đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn, không có biến chứng tổn thương thần kinh nặng và đang trong tình trạng ổn định chuyển hoá.

Ghép gan chỉ định ở RLCHBS chu trình ure thể sơ sinh. Tuổi có thể ghép 3 – 12 tháng tuổi khi cân nặng trên 5 kg

TIÊN LƯỢNG 

Tiên lượng bệnh trong cơn cấp sẽ rất xấu nếu:

Hôn mê kéo dài trên 3 ngày.

Tăng áp lực nội sọ rõ ràng.

Đỉnh amoniac > 1000 µmol/l. 

Bệnh nhân thể sơ sinh có đỉnh amoniac máu trên 300 Mmol/l có tới 50% chậm phát triển tâm thần vận động.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Summar M (2001). Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr, 138 (1 Suppl), S30-39.

Brusilow S W và Maestri N E (1996). Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Adv Pediatr, 43, 127-170

Haberle J, Boddaert N, Burlina A et al (2012). Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis, 7, 32.

Haberle J, Boddaert N, Burlina A et al (2012). Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis, 7, 32.

Westrope C, Morris K, Burford D et al (2010). Continuous hemofiltration in the control of neonatal hyperammonemia: a 10-year experience. Pediatr Nephrol, 25 (9), 1725-1730.