Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Lùn không rõ nguyên nhân

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Lùn không rõ nguyên nhân

BS.Nguyễn Thu Hà

TS.Vũ Chí Dũng

ĐỊNH NGHĨA

Lùn không rõ nguyên nhân là khi chiều cao thấp hơn -2SD so với tuổi và giới mà không xác định được nguyên nhân, có thể bao gồm cả thấp có tính chất gia đình, chậm phát triển thể chất và bệnh nhân có tiền sử nhỏ so với tuổi thai (SGA). Hiện nay ở châu Âu, liệu pháp GH tái tổ hợp được cấp phép để điều trị cho trẻ SGA, còn trẻ lùn không rõ nguyên nhân thì chưa được. Tuy nhiên, ở Mỹ hiện nay đã chấp thuận điều trị GH cho cả hai chẩn đoán này. 

Các trẻ lùn không rõ nguyên nhân thường tăng trưởng chậm lại trong thời kì thơ ấu làm chiều cao giảm xuống dưới -2SD và vẫn tiếp tục phát triển song song nhưng dưới đường bách phân vị thấp nhất của biểu đồ tăng trưởng thông thường hoặc có thể tiếp tục giảm chậm. Một số trẻ lùn không rõ nguyên nhân sẽ bắt kịp trong độ tuổi dậy thì. Vào cuối giai đoạn tăng trưởng, khoảng 66% trẻ lùn không rõ nguyên nhân sẽ đạt chiều cao trưởng thành ở mức -1,5SD.

NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân của thấp không rõ nguyên nhân có thể do bất thường trục GH –IGF1 hoặc bên trong sụn tiếp hợp (sụn tăng trưởng). Sự bài tiết GH và đáp ứng với GH vẫn tiếp tục diễn ra. Trẻ bị lùn không rõ nguyên nhân không thiếu GH hoặc không mắc hội chứng Laron hoặc các  nguyên nhân khác gây thiếu hụt IGF1 nguyên phát, nhưng có sự kết hợp của bất thường nhỏ về khả năng bài tiết / đáp ứng của GH và khả năng bài tiết / đáp ứng của IGF1 có thể góp phần làm tăng trưởng chậm. Nồng độ IGF1 thấp gặp ở 50% trẻ lùn không rõ nguyên nhân, trong khi sự bài tiết GH bình thường hoặc tăng. Xét nghiệm tạo IGF1 từ đáp ứng nhanh khi dùng GH có thể cho thấy IGF1 và IGFBP3 tăng ít trong huyết thanh. Các khiếm khuyết di truyền trên trục  GH ‐ IGF đã được xác định ở một số bệnh nhân trước đây được phân loại là lùn không rõ nguyên nhânmang đột biến dị hợp tử của gen IGF1 và gen mã hoá cho thụ thể của IGF1(IGF1R) đã báo cáo. Xác định tình trạng trục GH ‐ IGF1 đã được đề xuất để lựa chọn điều trị bằng GH hoặc IGF1 (hoặc kết hợp cả hai) nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy nguyên nhân chính của lùn không rõ nguyên nhân có thể nằm trong sụn tiếp hợp hơn là trục GH ‐ IGF1.

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Thăm khám lâm sàng nên tập trung tìm các bất thường hình thái tinh tế, sự không cân đối trong đặc điểm cơ thể.

Cận lâm sàng

Các xét nghiệm thường qui thường được tiến hành bao gồm: công thức máu ngoại vi, chức năng gan, thận, xương, tuyến giáp và IGF1 tự do. Cần phải đo tuổi xương và với trẻ nữ cần phải làm thêm nhiễm sắc thể để loại trừ hội chứng Turner. Cần loại trừ thiếu hụt hormone tăng trưởng. Một số trẻ có thể loại trừ được chẩn đoán thiếu GH do nồng độ IGF1 và đặc điểm hình thể nhưng hầu hết vẫn phải tiến hành nghiệm pháp kích thích bài tiết hormon GH. 

Chẩn đoán nguyên nhân 

Một số hội chứng do di truyền đơn gen đã được xác định ở trong nhóm thấp không rõ nguyên nhân bao gồm bất thường gen SHOX / PAR1, đột biến gen NPR2 và đột biến gen ACAN. Đột biến genSHOX được cho là chiếm 3–15% bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân. Ngoài đột biến thêm đoạn và xóa đoạn có ảnh hưởng đến vùng mã hóa của genSHOX, đột biến lặp đoạn và xóa đoạn ảnh hưởng đến yếu tố điều hoà vùng không phiên mã của giả gen 1 cũng có thể gây ra sự thiếu hụt SHOX. Các đột biến của gen SHOX được xác định đồng thời ở cả bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân và trẻ mắc bệnh rối loạn phân bào Leri – Weill (LWD).

Đột biến gen thứ hai được xác định ở bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân, là gen NPR2, được xác định đầu tiên ở bệnh nhân loạn sản sụn xương. Gen NPR2 mã hóa thụ thể peptide lợi tiểu natri típ C và truyền tín hiệu thông qua thụ thể này đối kháng với tín hiệu qua thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 3 (FGFR3). Khoảng 6% bệnh nhânlùn không rõ nguyên nhân được cho là có đột biến NPR2. Tần số đột biến genSHOX và NPR2 phụ thuộc vào kiểu hình của bệnh nhân; tỷ lệ đột biến tăng lên khi bệnh nhân thấp không cân đối hoặc bất thường về xương.

Gen ACAN mã hóa cho aggrecan, một proteoglycan của chất nền ngoại bào. Trong khi các đột biến ACAN có liên quan đến loạn sản xương, bao gồm chứng loạn sản hành xương và loạn sản đầu xương, nhưng cũng có thể biểu hiện với tầm vóc thấp vàtăng tuổi xương nhưng không có các hình ảnh đặc hiệu khác trên xquang xương. Cân nặng lúc sinh ở nửa dưới của giới hạn bình thường và bệnh nhân có tầm vócthấp cân đối từ thời thơ ấu. Tuổi xương tăng ở tất cả bệnh nhân nhưng 1/3 số bệnh nhân tuổi xương tăng <1 tuổi.

Giải trình tự toàn bộ exome hoặc theo các panel được thiết kế sẵn các gen liên quan đến tầm vóc thấpđược sử dụng để xác định các nguyên nhân di truyền của bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân. Khả năng chẩn đoán của các panel thấp ở mức 2%, với hội chứng Noonan là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất. Khả năng chẩn đoán của kĩ thuật giải trình tự toàn bộ exome cao hơn ở mức 36% với các hội chứng 3 ‐ M, Kenny – Caffey và Floating – Harbour được xác định ở bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân. Khicăn nguyên di truyền của tầm vóc thấp ngày càng được phát hiện nhiều hơn, khả năng chẩn đoán của các xét nghiệm sẽ được cải thiện 

ĐIỀU TRỊ

Hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi xung quanh việc có nên điều trị GH cho bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân hay không. Chiều cao -2SD hay -3SD mới là ngưỡng điều trị cũng là câu hỏi đang được thảo luận. FDA Hoa Kỳ cho phép điều trị GH nếu chiều cao trẻ <−2,25 SD. Nếu chậm phát triển thể chất và dự kiến chiều cao trưởng thành vẫn nằm trong giới hạn bình thường thì nên tiếp tục theo dõi và chờ đợi, Nếu nghi ngờ loạn sản xương hoặc liên quan đến nguy cơ ung thư, trẻ không nên được điều trị GH. Chỉ nên điều trị ở trẻ nến dự kiến chiều cao trưởng thành quá thấp ảnh hưởng đến cuộc sống hàng ngày. Bởi vì trẻ càng nhỏ thì đáp ứng với GH càng tốt, do vậy nên bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt ở trẻ thấp nặng để được kết quả tốt. 

Đáp ứng điều trị GH có thể thay đổi, không thể chắc chắn được hiệu quả nếu cũng như sự an toàn nếu điều trị kéo dài. Nhiều vấn đề trong số này xuất phát từ thực tế là lùn không rõ nguyên nhân là một nhóm các bệnh lý ảnh hưởng đến tăng trưởng. Nhiều nghiên cứu ngắn hạn đã cho thấy tăng tốc độ tăng trưởng khi điều trị GH và một số ít nghiên cứu dài hạn cho thấy độ lệch chuẩn của chiều cao trong 5 năm điều trị tăng từ +0,5 đến +1,2 SD khi sử dụng khoảng liều 30–67μg /kg/ngày.

IGF-1 tái tổ hợp đã được sử dụng trong một thử nghiệm trên bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân có nồng độ IGF-1 huyết thanh thấp. Liều 120μg/kg/ngày chia hai lần làm tăng tốc độ tăng trưởng lên 7,9 cm/năm, cao hơn so với nhóm chứng không được điều trị là 5,2 cm/năm; đáp ứng điều trị này tương tự với kết quả điều trị thiếu hụt IGF-1 nguyên phát. Tuy nhiên các thử nghiệm dài hạn hơn về IGF-1 còn thiếu và vẫn chưa có thử nghiệm nào so sánh trực tiếp IGF-1 với liệu pháp GH. 

Kết hợp điều trị GH và IGF-1 ở bệnh nhân lùn không rõ nguyên nhân có IGF-1<−1SD giúp tăng chiều cao +1,9 SD trong 3 năm ở nhóm điều trị kết hợp (GH: 45μg /kg/ngày và IGF1: 150μg/kg/ngày) so với +1,3 SD trong nhóm chỉ điều trị GH. Mặc dù dữ liệu về IGF-1 đầy hứa hẹn, song GH vẫn nên là lựa chọn điều trị đầu tiên vì GH có thể hiệu quả hơn IGF-1 đơn trị liệu, và kinh nghiệm khi sử dụng liệu pháp GH nhiều hơn IGF-1. 

Các can thiệp điều trị khác bao gồm đồng vận GnRH và chất ức chế aromatase. Liệu pháp đồng vận GnRH đã được đề xuất có thể điều trị đơn lẻ hoặc kết hợp với liệu pháp GH. Những tác động đến tăng chiều cao còn khiêm tốn và để có được những cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng về chiều cao cần phải điều trị vài năm. Việc cải thiện chiều cao phải được so sánh với sự khó khăn do chậm dậy thì gây ra cho người trẻ. Ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe của xương cũng cần được xem xét. 

Ức chế Aromatase có ưu điểm là không làm chậm quá trình dậy thì ở trẻ trai, nhưng có nguy cơ phát triển u nang buồng trứng ở trẻ gái. Thuốc dường như có hiệu quả hơn trong việc thúc đẩy tăng chiều cao nhưng hiện tại những dữ liệu này hầu như chỉ giới hạn ở kết quả ngắn hạn với chiều cao cuối cùng được báo cáo trong một nghiên cứu duy nhất. Các bất thường cột sống nhẹ được thấy trong một nghiên cứu ở 45% bệnh nhân được điều trị bằng letrozole so với 0% ở nhóm chứng. Hiện tại, cả liệu pháp đồng vận GnRH và ức chế aromatase đều không được khuyến cáo trong điều trị lùn không rõ nguyên nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11):4210-7.

Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-97.

Cutfield WS, Albert BB. Growth Hormone Treatment for Idiopathic Short Stature. Pediatr Endocrinol Rev. 2018;16(Suppl 1):113-22.