Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Hội chứng Noonan

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Hội chứng Noonan

BS.Nguyễn Thu Hà

 TS.Vũ Chí Dũng

ĐỊNH NGHĨA

Hội chứng Noonan là bệnh lý di truyền lặn phổ biến ở người với tần suất ước tính khoảng 1/1.000–2.500 trẻ sơ sinh sống. Hội chứng này được đặc trưng bởi các đặc điểm đặc biệt trên khuôn mặt, tầm vóc thấp, dị tật tim bẩm sinh (hẹp van động mạch phổivà bệnh cơ tim phì đại), chậm phát triển tâm thần từ nhẹ đến trung bình, khó khăn trong học tập, bất thường về xương (lõm ngực, vẹo cột sống), ẩn tinh hoàn và có xu hướng rối loạn sinh tuỷ.Cho đến nay, chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng, các xét nghiệm về di truyền có khả năng xác định được khoảng 61% các trường hợp. 

NGUYÊN NHÂN DI TRUYỀN

Hội chứng Noonan có các đặc điểm lâm sàng vàsinh bệnh học cùng với các hội chứng liên quan, đáng chú ý là hội chứng LEOPARD;hội chứng tim – mặt - da, hội chứng Costello, u xơ thần kinh loại 1 (NF1). Tất cả các hội chứng này là do đột biếngen mã hóa các thành phần của con đường truyền tín hiệu RAS/protein kinase kích hoạt phân tử (MAPK) đóng vai trò quan trọng trong các quá trình khác nhau của tế bào,bao gồm sự phát triển, biệt hoá, di chuyển và trao đổi chất. 

Khoảng 50% bệnh nhân hội chứng Noonan có đột biến sai nghĩa trên gen mã hoá cho protein tyrosine phosphatase không thụ thể típ 11 (PTPN11), một số ít hơn có thể mang đột biến trên các gen như SOS1(10%), RAF1(dưới 10%), và gen KRAS(2%). Khoảng 30% các trường hợp nghi ngờ hội chứng Noonan có kết quả phân tích phân tử âm tính. Gen PTPN11 mã hóa cho SHP2 -  một protein tyrosine phosphatase không thụ thể được biểu hiện rộng rãi, có liên quan đến quá trình phát triển của sinh vật và cân bằng nội môi bằng cách kiểm soát các yếu tố tăng trưởng chính / con đường tín hiệu do hormone kích hoạt, đặc biệt là con đường RAS/MAPK. Từ quan điểm sinh hóa, các đột biến gây ra hội chứng Noonanlàm sự tăng hoạt động của phosphatase (đột biến tăng cường chức năng), dẫn đến tăng cường hoạt hoá RAS / MAPK. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng sự tăng hoạt động chức năng này là nguyên nhân của các dị tật tim và sọ được quan sát thấy ởhội chứng Noonan, cũng như chậm tăng trưởng. Đáng kể, đột biến mất chức năng của gen PTPN11 được tìm thấy ở khoảng 90% bệnh nhânhội chứng Leopard.

Bảng 1: Một số hội chứng liên quan đến hội chứng Noonan

Hội chứng	Gen gây bệnh	Kiểu hình
Hội     chứng Noonan	PTPN11, SOS1, RAF1, MEK1, KRAS	Điển hình
Neurofibrom atosis type 1	NF1	Hội chứng ung thư có tính chất gia đình, nhiều tổn thương tăng sắc tố, u xơ thần kinh lành tính, không có khả năng học tập
Hội     chứng Leopard	PTPN11, RAF1	Nhiều tàn nhang, điện tim có bất thường dẫn truyền, hai mắt xa nhau, hẹp phổi, bất thường tinh hoàn, chậm tăng trưởng và điếc
Hội        chứngCostello	HRAS, KRAS, BRAF, MEK1	Chậm phát triển tâm thần, cân nặng khi sinh lớn, bú kém, tóc xoăn, mặt thô, môi dày, u nhú ở mũi, nhiều sắc tố da, loạn dưỡng móng
Hội     chứng tim – mặt – da	KRAS, BRAF, MEK1, MEK2	Mặt thô, tim bẩm sinh, dị tật da, tầm vóc thấp, chậm phát triển trí tuệ, khuôn mặt giống hội chứng Noonan/Costello

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Chẩn đoán hội chứng Noonan phụ thuộcchủ yếuvào việc xác định các đặcđiểm lâm sàng đặc trưng. Hình 1 đến 3 cho thấycác đặc điểm kiểu hình cơ bản của hội chứng Noonan theo lứa tuổi của bệnh nhân. Các dị tật trước khi sinh không đặc hiệu thường gặp ở bệnh nhân mắc hội chứng Noonanbao gồm tăng độ mờ da gáy, đa ối và xét nghiệm sàng lọc triple huyết thanh mẹ bất thường, có thể có tràn dịch màng phổi. Những bệnh nhân có hội chứng Noonan có biểu hiện lâm sàng tương tự như những bệnh nhân mắc hội chứng Turner. Tuy nhiên, có thể dễ dàng phân biệt vì hội chứng Turner chỉ gặp ở nữ, tim bẩm sinh thường gặp hơn, ít khi có chậm phát triển. 

Hình 1: Đặc điểm hình thái của bệnh nhân hội chứng Noonan

a)Giai đoạn sơ sinh

b)Giai đoạn trẻ nhỏ

c)Giai đoạn trẻ lớn

(Tham khảo từ tạp chí American Family Physician)

 

Tăng trưởng

Đặc điểm chính của bệnh nhân hội chứng Noonan là thấp cân đối, chiếm đến khoảng 80% các trường hơp. Kiểu tăng trưởng giống nhau ở nam và nữ. Thông thường, trẻ mắc hội chứng Noonan có cân nặng khi sinh bình thường, sau đó tăng trưởng chậm rõ rệt sau năm đầu tiên. Trong thời thơ ấu, chiều cao trung bình thường dưới 3 bách phân vi hoặc dưới -2SD cho đến khi dậy thì. Bởi vì xương cốt hoá chậm, nên quá trình tăng trưởng có thể kéo dài trên 20 tuổi. Chiều cao trưởng thành nằm ở giới hạn dưới của bình thường: 161-167cm ở nam và 150-155cm ở nữ.Theo một nghiên cứu, 30%những người mắc hội chứng Noonan có chiều cao nằm trong giới hạn bình thường, hơn 50% nữ và gần40% nam giới có chiều cao khi trưởng thành dưới 3 bách phân vị.

Bất thường trục GH/IGF1 -yếu tố điều chỉnh chính của sụn tăng trưởng, có thể giải thích cho tình trạng chậm tăng trưởng ở bệnh nhân hội chứng Noonan. Nồng độ GH bình thường đến cao trong khi nồng độ IGF1 luôn thấp, gợi ý sự không nhạy cảm GH ở mức sau thụ thể. Ngoài những bất thường về nội tiết, có thể có tác động trực củasự hoạt hoá RAS/MAPK trên sụn tăng trưởng và phát triển dọc của xương. 

Phát triển tâm thần – vận động 

Trẻ có thể chậm phát triển tâm thần vận động, trì hoãn các mốc phát triển, một phần có thể là do cứng khớp và giảm trương lực cơ. Độ tuổi trung bình để trẻ biết ngồi không cần hỗ trợ và biết đi là 10 và 21 tháng. Khoảng 50% trẻ em trong độ tuổi đi học bị mất ngôn ngữ vận động và suy giảm tương quan đáng kể giữa hoạt chức năng ngôn ngữ và hoạt động không lời. Hầu hết trẻ em vẫn có thể đi học bình thường, khoảng 25% không có khả năng học tập, 10% -15% cần giáo dục chuyên biệt. Nói chung,trí tuệ của bệnh nhân hội chứng Noonan có giảm nhẹ, IQ dưới 70 chỉ gặp ở 6% -23% các bệnh nhân. Chậm nói khá phổ biến (72%) nheng thường đáp ứng tốt với liệu pháp ngôn ngữ. 

Bệnh tim mạch

Tần suất bệnh tim bẩm sinh ở bệnh nhân hội chứng Noonan ước tính từ 50% - 80%. Trong đó các dạng thường gặp là:

Hẹp van động mạch phổi, thường kèm theo loạn sản, là dị tật phổ biến nhất ở hội chứng Noonan, gặp ở 20% -50% các trường hợp,có thể đơn độc hoặc kết hợp với các bất thường cấu trúc khác. 

Bệnh cơ tim phì đại gặp ở 20% - 30% người bị hội chứng Noonan. Bệnh thường xuất hiện sớm. Tuổi trung bình khi được chẩn đoán là 5 tháng tuổi và hơn 50% số người mắc hội chứng Noonan có cơ tim phì đại được chẩn đoán lúc 6 tháng tuổi. 

Các bất thường cấu trúc khác thường gặp gồm: thông liên thất, thông liên nhĩ, hẹp động mạch phổi và tứ chứng Fallot, hẹp eo động mạch chủ. 

Rối loạn nhịp gặp ở khoảng 90% người bị hội chứng Noonan mà có thể không cần có bất thường về cấu trúc. 

Dậy thì và khả năng sinh sản

Ở cả hai giới, bệnh nhân hội chứng Noonan thường có chậm dậy thì và thường kết hợp với giảm đỉnh tăng trưởng ở tuổi dậy thì. Tuổi trung bình khi bắt đầu dậy thì là 13,4 tuổi (10,8–16,4 tuổi) ở trẻ em trai, 35% bắt đầu dậy thì sau 13,5 tuổi và 13,0 tuổi (10,9–15,0 tuổi) ở trẻ em gái, 44% bắt đầu dậy thì sau 13 tuổi. Tuổi có kinh nguyệt trung bình ở trẻ gái là 14,6 ± 1,2 tuổi. 

Có vẻ bệnh nhân nữ mắc hội chứng Noonan không bị ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Tuy nhiên có ghi nhận suy sinh dục và không sinh tinh ở nam giới. Giảm khả năng sinh sản có thể liên quan đến tinh hoàn lạc chỗ, gặp ở 80% bệnh nhân nam mắc hội chứng Noonan. Ở những người nam trẻ tuổi (không mắc hội chứng Noonan) đã được phẫu thuật tinh hoàn lạc chỗ thời niên thiếu thường bị mất chức năng tế bào Sertoli đặc trưng bằng thể tích tinh hoàn nhỏ, LH cao và giảm chất lượng tinh trùng. Tuy nhiên, rối loạn chức năng tế bào Sertoli cũng đã được báo cáo ở nam giới mắc hội chứng Noonan có tinh hoàn bình thường. Điều này gợi ýbất thường trong chính những tế bào này. 

Tình trạng dinh dưỡng và chuyển hoá

Cân nặng lúc sinh thường, thậm chí có thể tăng lên do phù. Sau đó,  khoảng 75% các trẻ sẽ trải qua giai đoạn chậm lớn do khó ăn (chẳng hạn nhưbú kém, thời gian bú kéo dài và nôn nhiều). Thậm chí có những trường hợp phải đặt sonde dạ dày cho ăn.Mặc dù hầu hết những trường hợp này đều cải thiện sau 1 năm, nhưng trẻ vẫn gầy cho đến tuổi trưởng thành. Do đó, tỉ lệ trẻ mắc hội chứng Noonan có chỉ số BMI cao thường thấp hơn so với dân số nói chung. thường thấp hơn những khó khăn này thường giải quyết trong. Bởi vì trẻ mắc hội chứng Noonan vẫn đảm bảo nhu cầu năng lượng hàng ngày, nên thể trạng gầy có thể liên quan đến bản chất bệnh gây tiêu hao nhiều năng lượng. 

Tình trạng xương

Bất thường về xương cũng là một triệu chứng thường gặp của hội chứng Noonan, thường gặp là cong vẹo cột sống và lõm ngực. Ngoài ra mật độ xương cũng có giảm ở nhóm bệnh nhân này. Những vấn đề này vẫn còn tồn tại ngay cả khi đã điều chỉnh các yếu tố như tầm vóc thấp, chậm tuổi xương, dậy thì muộn và giảmBMI, có thể ảnh hưởng đến chất lượng của xương. Thời thơ ấu là giai đoạn rất quan trọng để đạt được khối lượng xương và nếu đỉnh khối lượng xương thấp hơn thì nguy cơ loãng xương và gãy xương cao hơn trong cuộc sống sau này. 

Khối lượng xương là kết quả của sự cân bằng giữaquá trình định hình xương và tái hấp thu phụ thuộc nguyên bào xương. Khối lượng xương giảm có thểdo suy giảm số lượng hoặc hoạt động của nguyên bào xương/tế bào hủy xương. Đáng chú ý, một số nghiên cứu đã phát hiện ra dấu hiệu huỷ xương tăng ở bệnh nhân hội chứng Noonan gợi ý vai trò của tế bào hủy xương. Điều này phù hợp với một sốcác nghiên cứu đã báo cáo rằng SHP2 điều hòa tích cực sự phát triển và chức năng của tế bào hủy xương. Tác dụng này của SHP2 đối với quá trình tạo tế bào xương có thểqua con đường trung gian kích hoạt tín hiệu RAS/MAPK. 

Khác 

Ngoài ra các bệnh nhân mắc hội chứng Noonan có thể tổn thương các cơ quan khác như:

Mắt: đục thuỷ tinh thể, loạn dưỡng mô đệm trước, giảm/mất thị lực, lác, tật khúc xạ, rung giật nhãn cầu gặp khoảng 95% các trường hợp. 

Da: Dày sừng nang lông ở bề mặt da và ở mặt khá thường gặp. Bớt caphe sữa cũng là triệu chứng phổ biến ở hội chứng Noonan. 

Răng: khớp cắn bất thường, vòm miệng cao, răng so le, hàm nhỏ.

Tai: có thể gặp mất thính lực

Hach: phù bạch mạch là triệu chứng thường gặp.

Hệ thống tạo máu: tăng nguy cơ chảy máu (do thiếu hụt yếu tố đông máu, bất thường về số lượng hoặc chức năng tiểu cầu), bệnh bạch cầu cấp và rối loạn tăng sinh tuỷ.

Da: loạn dưỡng móng tay, dày sừng nang lông, da giảm đàn hồi, nốt ruồi, nhiều nốt sần, tóc thưa mỏng (nhỏ) hoặc xoăn dày (lớn)

ĐÁNH GIÁ

Để xác định mức độ bệnh, cần đánh giá những khía cạnh sau ở bệnh nhân mắc hội chứng Noonan:

Kiểm tra toàn diện về thể chất và thần kinh

Vẽ biểu đồ tăng trưởng (hội chứng Noonan)

Siêu âm tim và ghi điện tâm đồ

Khám mắt

Khám tai

Kiểm tra huyết học: công thức máu toàn phần, tỉ lệ Prothrombin (kiểm tra lại sau 12 tháng nếu trẻ <12 tháng tuổi ởthời điểm chẩn đoán đầu tiên).

Siêu âm thận; kiểm tra tổng phân tích nước tiểu nếu có bất thường đường tiểu. 

Chụp Xquang cột sống và xương sườn.

Chụp MRI não và cột sống cổ nếu có các triệu chứng thần kinh

Đánh giá sự phát triển tâm thần – vận động

Tư vấn với nhà di truyền học lâm sàng và / hoặc tư vấn di truyền

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Noonan (Burgt và cộng sự)

STT	Đặc điểm	A = Chính	B = Phụ
1	Khuôn mặt	Bộ mặt điển hình  (hình 1 – 3)	Gợi ý bộ mặt bất thường
2	Tim	Hẹp van động mạch phổi Cơ tim phì đại và /hoặc điện tim điển hình của hội chứng Noonan	Bât thường khác
3	Chiều cao	< 3rd percentile	< 10th percentile
4	Thành ngực	Xương ức lồi/ lõm	Thành ngực rộng
5	Tiền sử gia đình	Thế hệ đầu tiên được xác định là hội chứng Noonan	Thế hệ đầu tiên được gợi ý là hội chứng Noonan
6	Khác	Tất cả các triệu chứng sau Chậm phát triển tinh thần Tinh hoàn lạc chỗ Loạn sản mạch bạch huyết	Một trong các triệu chứng sau: Chậm phát triển tinh thần Tinh hoàn lạc chỗ Loạn sản mạch bạch huyết

Nghĩ đến hội chứng Noonan nếu bệnh nhân có khuôn mặt điển hình cộng với một đặc điểm từ 2A đến 6A hoặc hai đặc điểm từ 2B đến 6B, hoặc có bộ mặt gợi ý bất thường hình thái cộng với hai đặc điểm từ2A đến 6A hoặc ba đặc điểm từ 2B đến 6B.

ĐIỀU TRỊ

Đây là bệnh lý tổn thương đa cơ quan nên cần sự phối hợp điều trị của nhiều chuyên ngành: tim mạch, huyết học, da liễu, tai mũi họng, mắt, thần kinh, thận …

Về khía cạnh nội tiết, tập trung điều trị tầm vóc thấp bằng hormone tăng trưởng và suy giáp nếu có.Cơ sở của điều trị GH cho những người mắc hội chứng Noonan bao gồm:

Tầm vóc thấp đáng kể so với quần thể;

Có thể bị suy trục GH/IGF1

Có đáp ứng với điều trị GH (ghi nhận của nhiều nghiên cứu).

Chưa có liều tiêu chuẩn, không có mối tương quan rõ ràng nào giữa liều lượng và chiều cao cuối cùng

Tầm vóc thấp ở hội chứng Noonan đã được FDA thông qua trong chỉ định điều trị hormone tăng trưởng

Các nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn đã chứng minh tốc độ tăng trưởng tốt và có ý nghĩa ởtrẻ em mắc hội chứng Noonan điều trị bằng GH. SDS chiều cao thay đổi từ 0,6 đến 1,8 SD và có thể phụ thuộc vào tuổi bắt đầu điều trị, thời giannghiên cứu, tuổi bắt đầu dậy thì và / hoặc mức độ nhạy cảm với GH.

Các nghiên cứu sau đó đã chỉ ra rằng trẻ mắc hội chứng Noonan được điều trị bằng GH trước tuổi dậy thì có tốc độ tăng trưởng tương đương các bé gái mắc hội chứng Turner nhưng thấp hơn so với bệnh nhân thiếu hụt GH vô căn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Allanson JE, Roberts AE. Noonan Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH,

Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, et al., editors. GeneReviews((R)). Seattle (WA)1993.

Bhambhani V, Muenke M. Noonan syndrome. Am Fam Physician. 2014;89(1):37-43.

Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-59.

Yart A, Edouard T. Noonan syndrome: an update on growth and development. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018;25(1):67-73.