Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Còi xương di truyền

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Còi xương di truyền

BS.Nguyễn Thu Hà

TS.Vũ Chí Dũng

ĐỊNH NGHĨA

Còi xương là bệnh lý về xương có liên quan đến giảmnồng độ calci và/hoặc phospho trong máu,dẫn đến làm rộng và trì hoãn quá trình khoáng hóa của các sụn tăng trưởng đầu xương,. Còi xương cũngliên quan đến chứng nhuyễn xương, được đặc trưng bởisự chậm trễ trong quá trình khoáng hóa chất nền của xương. Bệnh còi xươngcó thể do thiếu vitamin D, calci hoặc phospho do dinh dưỡng hoặc môi trường(còi xương dinh dưỡng) hoặc do đột biến các gen liên quan đến chức năng và hoạt động của vitamin D, cân bằng nội môi phospho và/hoặccalci của xương (tức là bệnh còi xương di truyền); còi xương cũng có thểlà hậu quả của các bệnh lý mắc phải trong chuyển hoá vitamin D(bệnh gan nặng) hoặc bất thường ống thận (thuốc). Còi xương dinh dưỡng là loại còi xương phổ biến nhất trên toàn cầu. Tuy nhiên ngày nay với sự phát triển của các kỹ thuật di truyền phân tử đã giúp xác định được nguyên nhân di truyền của nhiều loại còi xương không phổ biến. 

PHÂN LOẠI CÒI XƯƠNG

Còi xương hạ Calci

Còi xương hạ calci máu là hậu quả của việc nồng độ calci máu ở mức thấp, dẫn đến cường cận giáp và giảm phosphat máu thứ phát. Hạ calci máu có thể do thiếu hụt vitamin D hoặc calci trong chế độ ăn, và các bất thường về chuyển hóa và hoạt động của vitamin D.

Nguyên nhân liên quan đến vitamin D của bệnh còi xương:

Còi xương liên quan đến thiếu hụt vitamin D: do lượng vitamin D không đủ, thiếu tiếp xúc của da với bức xạ tia cực tím hoặc hội chứng kém hấp thu ở ruột (như vàng da tắc mật).

Thiếu hụt 1α-Hydroxylase (còn được gọi là còi xương phụ thuộc vitamin D típ 1A): suy giảm 1α-hydroxyl hóa 25(OH)D do bệnh thận hoặc đột biến genCYP27B1.

Thiếu 25-Hydroxylase (còn được gọi là bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D típ 1B): giảm quá trình 25-hydroxyl hóa vitamin D do đột biến genCYP2R1.

Còi xương kháng 1,25 (OH)2D di truyền do đột biến gen VDR (còn được gọi là còi xương phụ thuộc vitamin D típ 2) hoặc do biểu hiện quá mức của yếu tố đáp ứng vitamin D (VDRE) gắn ribonucleoprotein (còn được gọi là còi xương phụ thuộc vitamin D típ 2b).

Tăng giáng hoá vitamin D do sử dụng thuốc chống co giật (như phenobarbital, carbamazepine và phenytoin) hoặc thuốc kháng sinh (như rifampicin).

Còi xương là hậu quả của chế độ ăn thiếu calci do chế độ ăn không đủ calci hoặc rối loạn tiêu hóa dẫn đến kém hấp thu calci.

Còi xương hạ Phospho

Còi xương hạ phospho là do cơ thể không có khả năng duy trì nồng độ phosphomáu ở mức bình thường do suy giảm khả năng tái hấp thu phospho ở thận hoặc giảm hấp thu phosphoở đường tiêu hóa.

Còi xương là hậu quả của chế độ ăn uống thiếu phospho hoặc suy giảm sinh khả dụng:

Trẻ sơ sinh nhẹ cân bú sữa mẹ

Sử dụng chế độ sữa công thức ít gây dị ứng hoặc dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch

Sử dụng quá nhiều chất gắn kết phospho

Phẫu thuật hoặc rối loạn tiêu hóa

Còi xương do tăng mất phospho ở thận:

Các dạng còi xương phụ thuộc vào yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23), có liên quan đến việc sản xuất quá mức FGF23 hoặc giảm sự giáng hoá của FGF23:

Giảm phospho máu liên kết giới tính (XLH): liên quan đến đột biến gen PHEX

Còi xương giảm phospho máu di truyền lặn (ARHR): liên quan đến đột biến genDMP1 (ARHR típ 1) hoặc ENPP1 (ARHR típ 2)

Còi xương giảm phospho máu di truyền trội (ADHR): liên quan đến đột biến gen FGF23

Hội chứng Raine: liên quan đến đột biến genFAM20C

Khác: nhuyễn xương do khối u hoặc loạn sản xơ xương, do biểu hiện quá mức của α-KLOTHO

Các dạng còi xương không phụ thuộc FGF23:

Do đột biến genSLC34A1 (mã hóa protein vận chuyển phospho phụ thuộc natri 2A (NPT2A)

Do đột biến genSLC34A3 (mã hóa NTP2C), gây bệnh còi xương di truyền giảm phospho máu với tăng calci niệu.

Do đột biến gen NHERF1

Do các rối loạn như hội chứng Fanconi hoặc nhiễm toan ống thận.

Còi xương liên quan đến ức chế trực tiếp quá trình khoáng hóa

Suy giảm trực tiếp quá trình khoáng hóa ở sụn tăng trưởng

Giảm phospho máu di truyền

Điều trị bằng etidronate (bisphosphonate thế hệ đầu tiên)

Dư thừa florua

Dư thừa nhôm

CHẨN ĐOÁN

Biểu hiện lâm sàng của bệnh còi xương

Triệu chứng điển hình của còi xương là biến dạng xương. Vị trí và kiểu biến dạng phụ thuộc vào độ tuổi của trẻ và kiểu chịu lực của xương. 

Biến dạng xương cẳng tay và chân vòng kiềng trước sau thường gặp hơn ở trẻ sơ sinh, trong khi  vòng kiềng chữ O đặc trưng ở trẻ mới biết đi. Ở trẻ đã biết đi, có thể gặp vòng kiềng chữ X. Biến dạng xương cánh tay hầu như không  gặp ở bệnh còi xương giảm phospho máu, và đặc trưng cho còi xương dinh dưỡng hoặc còi xương tăng PTH (Hình 2 và 3).

Vòng cổ tay, cổ chân và phì đại các đầu sụn sườn (“tràng hạt”).

Do thiếu hụt khoáng chất của đĩa tăng trưởng nên tốc độ tăng trưởng bị chậm lại; trẻ có thể suy dinh dưỡng còi cọc. 

Còi xương nặng làm thóp liền chậm, xương sọ mềm, và hẹp hộp sọ. Cơ bắp cũng bị ảnh hưởng làm giảm trương lực cơ, dẫn đến chậm đạt được các mốc vận động.

Chẩn đoán hình ảnh

Tổn thương xương nhìn thấy rõ nhấ trên phim Xquang xương.

Rộng sụn tiếp hợp đầu xương, mất vùng calci hoá tạm thời ở bề mặt sụn tiếp hợp hoặc hành xương là những dấu hiệu sớm của bệnh còi xương. Khi bệnh tiến triển, đầu xương dài nham nhở hình diềm bàn chải

Hình ảnh tiêu xương do cường cận giáp thứ phát

Trục của các xương dài bị thiếu khoáng hóa, vỏ xương mỏng

Trong còi xương giảm phospho máu cho thấy màng xương dày. Biến dạng trục xương dài. 

Xét nghiệm

Nồng độ ALP tăng cao, đây là tiêu chuẩn để xác định còi xương ở bệnh nhân bị biến dạng xương, ngay cả khi nồng độ Calci / Phospho vẫn bình thường. Nồng độ ALP có xu hướng tăng vừa phải ở bệnh còi xương giảm phospho máu (400 - 800 IU/L) trong khi với bệnh còi xương do dinh dưỡng và hạ calci máu với PTH tăng cao thì ALP thường cao hơn (lên đến 2000 IU/L hoặc hơn). Bên cạnh việc hỗ trợ chẩn đoán bệnh còi xương, ALP là xét nghiệm để đánh giá mức độ hoạt động và theo dõi điều trị.

Nồng độ Phospho máu thấp gặp ở hầu hết các nguyên nhân gây ra bệnh còi xương. Do đó, điều quan trọng nhất là xác định cơ chế bệnh lý dẫn đến việc cung cấp không đủ phosphat lâu dài từ đó gây ra bệnh còi xương. 

Ngoài ra cần phải làm xét nghiệm: calci, calci ion hóa, creatinin, PTH, 25(OH)D, 1,25(OH)₂D, calci niệu, phospho niệu và creatinin niệu. Định lượng FGF23 giúp chẩn đoán nguyên nhân còi xương giảm phospho máu, tuy nhiên cần được lấy mẫu trước khi bắt đầu điều trị. Chúng tôi đã tóm tắt trong bảng dưới đây những xét nghiệm sinh hóa chính của các dạng còi xương khác nhau. 

Bảng 1: Xét nghiệm sinh hoá của các nhóm còi xương hạ Phospho

Bệnh	XLH	ADHR	ARHR	HHRH
Gen gây bệnh	PHEX	FGF23	DMP1/ENPP1	SLC34A3
Calci	=	=	=	=
Phospho	↓	↓	↓	↓
PTH	=	=	=	=
25(OH)D	=	=	=	=
1,25(OH)2D	↓hoặc =	↓	↓	↑ hoặc =
ALP	↑	↑	↑	↑
FGF23	↑	↑	↑	↓hoặc =
Phospho niệu	↑	↑	↑	↑
Calci niệu	↓hoặc =	?	?	↑

Bảng 2: Xét nghiệm sinh hoá của các nhóm còi xương hạ Calci

Bệnh	VDDR1A	VDDR1B	VDDR2
Gen gây bệnh	CYP27B1	CYP2R1	VDR
Calci	↓	= hoặc ↓	↓
Phospho	↓	↓	↓
PTH	↑	↑	↑
25(OH)D	=	↓	=
1,25(OH)2D	↓	↓	↑
ALP	↑	↓	↑
FGF23	?	?	?
Phospho niệu	Thay đổi	Thay đổi	Thay đổi
Calci niệu	↓	↓	↓

ĐIỀU TRỊ

Còi xương hạ Calci

Còi xương phụ thuộc Vitamin D típ 1A (thiếu hụt 1α-hydrolase)

Calcitriol: 0.3 – 2mcg/ ngày. 

Calci nguyên tố: 30–75 mg/kg/ngày

Cần theo dõi tác dụng phụ của tăng Calci máu, tăng Calci niệu, vôi hoá thận thứ phát

Theo dõi định kì: Calci, phospho, creatinin, Calci/Creatinin niệu, siêu âm thận.

Còi xương phụ thuộc Vitamin D típ 1B (thiếu hụt 25-hydroxylase)

Liều Vitamin D khác nhau tuỳ thuộc vào chỉ có một hay cả hai allen của gen CYP2R1 mang đột biến mất chức năng. Bệnh nhân ở dạng dị hợp tử đáp ứng với điều trị vitamin D hơn là bệnh nhận ở dạng đồng hợp tử - Vitamin D3 hoặc D2: 4000 – 8000IU/ngày. 

Calcitriol: 0,3 – 2mcg/ngày chia 2 lần

Calci nguyên tố: 50 -75mg/kg/ngày 

Mục tiêu: Calci máu ở giới hạn thấp, phospho máu bình thường, PTH ở giới hạn cao 

Theo dõi calci/creatinin niệu định kì để tránh quá liều

Còi xương kháng vitamin D

Đây là dạng còi xương kháng với 1,25(OH)2D nên không có điều trị đặc hiệu. Mặc dù có nhiều khó khăn nhưng cách hợp lý nhất là làm bão hòa các thụ thể bằng liều cao calcitriol và calci. Nếu không được điều trị sẽ dẫn đến biến dạng xương nghiêm trọng, nhiễm trùng đường hô hấp và rất có thể tử vong khi 8 tuổi.

Một số trẻ mắc thể nhẹ (không có hói đầu) có thể đáp ứng với liều cao vitamin D. Liều Vitamin D3 hoặc D2: 125 – 1000mcg/ngày (5000 - 40.000IU/ngày) hoặc Calcitriol: 17 – 20mcg/ngày chia 2 lần

Trong vài tháng đầu đời, có thể chỉ cần uống calci liều cao: 5 – 6g/m² da calci nguyên tố.

Một vài bệnh nhân không đáp ứng với liều cao vitamin D cần phải  ruyền calci tĩnh mạch trong nhiều tháng, liều 40 -1400mg/m²/ngày.

Còi xương hạ Phospho

Mục tiêu điều trị là để cải thiện tình trạng còi xương. Ban đầu, cải thiện các bất thường của sụn tăng trưởng, điều này sẽ tạo tiền đề cho việc điều chỉnh các biến dạng mãn tính của xương và giúp tăng trưởng.

Liều 1,25(OH)2D: 20 – 30ng/kg/ngày chia 2 – 3 lần

Phospho: 20 – 60mg/kg/ngày chia 3 - 5 lần/ngày, nên kết hợp cùng calci

Theo dõi tác dụng phụ: tăng calci niệu, cường cận giáp thứ phát, vôi hoá thận

Kháng thể đơn dòng kháng FGF23 ở người (Burosumab) hiện đã được FDA phê duyệt cho điều trị XLH ở người lớn và trẻ em. Burosumab tiêm dưới da, liều 1mg/kg mỗi 2 tuần, cho thấy tác dụng tốt trên lâm sàng và sinh hóa, cải thiện trên X quang, cải thiệnkhoảng cáchđi bộ 6 phút, tăng phosphomáu, tăng TmP/GFR và tăng 1,25(OH)2D.

Với dạng còi xương hạ Phospho kèm theo tăng calci niệu không cần điều trị bằng Calcitriol do có thể làm nặng lên tình trạng tăng calci niệu và vôi hoá thận. Điều trị bằng Phospho uống là chủ yếu.

Cần phải đánh giá và điều trị tình trạng thiếu sắt ở trẻ trẻ còi xương hạ phospho di truyền trội vì thiếu sắt sẽ làm tăng tính biểu hiện của gen FGF23 (14)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, Ward LM, Abrams SA, Pettifor JM. Rickets. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17101.

Chanchlani R, Nemer P, Sinha R, Nemer L, Krishnappa V, Sochett E, et al. An Overview of Rickets in Children. Kidney Int Rep. 2020;5(7):980-90.

Lambert AS, Linglart A. Hypocalcaemic and hypophosphatemic rickets. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(4):455-76.

Levine MA. Diagnosis and Management of Vitamin D Dependent Rickets. Front Pediatr. 2020;8:315.