Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Vàng da ứ mật có tính chất gia đình

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Vàng da ứ mật có tính chất gia đình (PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS)

ThS.Bùi Thị Kim Oanh

ĐỊNH NGHĨA

PFIC (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) là một nhóm các rối loạn do di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường, gây ra tình trạng ứ mật trong tế bào gan. 

Tỷ lệ mắc từ 1:50.000 đến 1:100.000, chiếm 9-12% các nguyên nhân gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ và là chỉ định chính cần ghép gan ở trẻ em. 

NGUYÊN NHÂN

Đột biến các gen gây khiếm khuyết các protein vận chuyển nằm trên màng tế bào gan và tế bào vi quản mật.

Gen ATP8B1 (PFIC1), gen ABCB11 (PFIC2), gen ABCB4 (PFIC3), gen TJP2 (PFIC4), gen NR1H4 (PFIC5), gen MYO5B (PFIC6).

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Vàng da: PFIC1 và PFIC2 xuất hiện vàng da sớm ngay trong 3 tháng đầu đời, trong đó PFIC2 thường biểu hiện sớm hơn. PFIC3 thường không biểu hiện vàng da, ngứa và gan to cho tới 2-3 tuổi.

Ngứa da: là triệu chứng hay gặp, ít đáp ứng điều trị, thường biểu hiện sau 3 tháng tuổi, được coi là chỉ định cần ghép gan.

Mức độ ngứa thường từ độ 3 tính theo bảng điểm Whitington scale.

Độ 0: không ngứa

Độ 1: chà sát nhẹ

Độ 2: chà sát nhiều mà không có bằng chứng xước da

Độ 3: có vết xước da

Độ 4: tổn thương da thành sẹo, chảy máu. 

Gan to, lách to

Phân nhạt màu

Còi xương: do thiếu vitamin D

Chảy máu do thiếu vitamin K, sỏi mật

Các triệu chứng ngoài gan gặp trong PFIC 1 như tiêu chảy mạn, viêm tụy, điếc tiếp nhận. Các triệu chứng này không gặp trong PFIC 2.

Biến chứng: HCC (ung thư biểu mô tế bào gan) có thể gặp ở bệnh nhân PFIC2 trong năm đầu đời. Biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Cận lâm sàng

Xét nghiệm máu: 

Tăng bilirubin toàn phần và trực tiếp, tăng acid mật toàn phần. 

GGT thấp hoặc bình thường trừ bệnh nhân PFIC 3

Tăng transaminase trong đó cao nhất ở PFIC 2. 

Tăng alpha-fetoprotein

Cholesterol máu bình thường

Mô bệnh học gan: Ứ mật trong các vi quản mật và chuyển dạng tế bào khổng lồ, không hoặc ít thấy tăng sinh đường mật. Dị sản tế bào gặp khu trú quanh vị trí khoảng cửa. Nhuộm hóa mô miễn dịch mảnh gan sinh thiết với kháng thể BSEP và MDR3. Kết quả nhuộm âm tính hoặc giảm sự bắt màu giúp chẩn đoán PFIC 2 và PFIC 3.

Xét nghiệm gen: Tìm đột biến mất đoạn/lặp đoạn, giải trình tự gen vùng mã hóa, xét nghiệm tìm biến thể gen đích, giải trình tự gen thế hệ mới...

Chẩn đoán xác đinh

Trẻ xuất hiện vàng da sớm từ sau sinh kèm theo phân nhạt màu. Ngứa da nhiều

Xét nghiệm máu: có tình trạng tăng bilirubin trực tiếp, trong khi GGT thấp hoặc bình thường. Tăng cao acid mật toàn phần trong máu. Tăng transaminase. Cholesterol bình thường.

Mô bệnh học gan: Ứ mật trong các vi quản mật và tế bào gan, xơ hóa quanh khoảng cửa, chuyển dạng tế bào khổng lồ, tăng sinh mật quản đi kèm xơ hóa. Nhuộm kháng thể BSEP âm tính trong PFIC 2, nhuộm kháng thể  MDR3 âm tính trong PFIC 3.

Xét nghiệm gen: tìm thấy đột biến gây bệnh là tiêu chuẩn vàng giúp chẩn đoán xác định.

Chẩn đoán thể bệnh

Cho đến nay, PFIC đã được phân loại thành 6týp trong đó: 3 týp cổ điển là PFIC1 (bệnh Byler), PFIC2 (thiếu hụt BESP), PFIC 3 (thiếu hụt MDR3) và 3 týp mới là PFIC typ 4 thiếu hụt TJP2 (đột biến gen TJP2), PFIC typ 5 thiếu hụt FXR (liên quan gen NR1H4) và PFIC 6 là thiếu hụt MYO5B (đột biến gen MYO5B).

Chẩn đoán phân biệt

Teo mật bẩm sinh, tắc ngoài gan do sỏi ống mật chủ, nang ống mật chủ.

Viêm xơ đường mật, hội chứng Alagille.

Nhiễm trùng, thuốc, nuôi dưỡng tĩnh mạch.

Suy giáp trạng và suy tuyến yên toàn bộ.

Rối loạn chuyển hóa như tyrosinemia type 1, galactosemia.

Thiếu hụt Citrin, thiếu hụt acid mật tiên phát, thiếu hụt alpha 1 antitrypsin, bệnh xơ nang....

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị

Điều trị tình trạng ứ mật 

Bổ sung sữa công thức giàu MCT

Bổ sung vitamin tan trong dầu

Điều trị ngứa

Điều trị biến chứng bệnh gan tiến triển

Điều trị phẫu thuật, ghép gan.

Điều trị nội khoa

Thuốc điều trị triệu chứng

Ursodeoxycholid acid (UDCA): Liều 10-30 mg/kg/ngày

Cholestyramin: Cholestyramine nên được uống ít nhất 1 giờ trước hoặc 4-6h sau ăn, 1-4gram/ngày

Rifampicin: Liều 5-10mg/kg/ngày. 

Phenobarbital. Liều 3-10mg/kg/ngày.

4-Phenylbutyrate.Còn ít nghiên cứu về thuốc này ở trẻ em. Liều 350 đến 500mg/kg/ngày

Một số thuốc khác như kháng Histamin, chất đối kháng opiat, steroid, propfol và carbamazepine …có thể sử dụng điều trị triệu chứng

Chế độ ăn

Chất béo trong chế độ ăn là các triglycerid chuỗi trung bình (MCT). Cung cấp các vitamin A,D,E,K để đảm bảo hấp thu đủ. 

Hỗ trợ giảm ngứa: Tắm bồn, steroid tại chỗ, kem giữ ẩm

Điều trị ngoại khoa

Chỉ định cho bệnh nhân không đáp ứng điều trị thuốc, trạng ngứa dai dẳng, chậm tăng trưởng và suy dinh dưỡng. 

Thủ thuật dẫn lưu mật (Biliary diversion procedures): Dẫn lưu mật- ruột (internal drainages)hoặc dẫn lưu qua da  (external diversions).

Ileal exclusion/bypass (IE): tạo ramột quai ruột bắc cầu (bypass) giữa hồi- đại tràng làm gián đoạn chu trình gan ruột giảmhấp thu muối mật và các thành phần của mật. 

Ghép gan: chỉ định khi điều trị nội khoa thất bại và dẫn lưu mật không cải thiện hoặc bệnh gan giai đoạn cuối. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Sarah AF Henkel, (2019) “Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis”, World J Hepatol, 27; 11(5): 450-463.

Alastair Baker (2018) “Systematic review of progressive familialintrahepatic cholestasis”, Clin Res Hepatol Gastroenterol,43(1):20-36.

Gunaydin M (2018), “Progressive familial intrahepatic cholestasis: diagnosis, management, and treatment”, Hepat Med.; 10:95-104.