Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Phác đồ điều trị bệnh Pompe

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Phác đồ điều trị bệnh Pompe

TS.Nguyễn Ngọc Khánh

ĐỊNH NGHĨA/KHÁI NIỆM/ĐẠI CƯƠNG

Bệnh Pompe là bệnh hiếm gây ra do thiếu hụt enzyme acid alpha glucosidase (GAA), một enzyme cần thiết để giáng hóa glycogen trong lysosome. Bệnh gây nên tích lũy Glycogen của lysosome trong các mô đặc biệt là cơ, dẫn đến mất chức năng của cơ. Dữ liệu về tần suất mắc bệnh Pompe rất hạn chế, dao động khoảng 1:14.000 đến 1:300.000 phụ thuộc vào chủng tộc và vùng địa lý được nghiên cứu.

Cho đến năm 2006, vẫn chưa có một biện pháp điều trị đặc hiệu nào cho bệnh Pompe, ngoài các biện pháp chăm sóc hỗ trợ như điều trị triệu chứng của bệnh cơ tim và hô hấp hỗ trợ. Chế độ ăn giàu Protein, ít carbonhydrate hoặc chế độ ăn giàu L-alanine đã cho thấy hiệu quả ở một số người bệnh thể khởi phát muộn.

Từ năm 1999 liệu pháp enzyme thay thế (ERT) cùng với enzyme alpha glucosidase tái tổ hợp đã được đưa vào nghiên cứu để điều trị bệnh này. Năm 2006, liệu pháp enzyme thay thế cùng với enzyme alpha glucosidase người tái tổ hợp (Myozyme) đã được chấp thuận bởi hiệp hội châu âu và FDA trong điều trị bệnh Pompe thể xuất hiện ở trẻ nhỏ. Và năm 2010, enzyme Lumizyme được FDA chấp thuận cho điều trị bệnh Pompe thể muộn.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG/XÉT NGHIỆM BỆNH POMPE

Về lâm sàng, bệnh Pompe có biểu hiện rất đa dạng.

Thể xuất hiện ở trẻ nhỏ: biểu hiện lâm sàng trước 2 tuổi, yếu cơ, giảm trương lực cơ, nuốt kém, phì đại lưỡi, gan to và bệnh cơ tim phì đại dẫn đến suy hô hấp – tuần hoàn hoặc nhiễm trùng đường hô hấp. 

Thể khởi phát muộn (thiếu niên hoặc người trưởng thành): có thể xuất hiện ở bất cứ lứa tuổi sau 2 tuổi: yếu cơ gốc chi, yếu cơ hô hấp, đấu hiệu Gower, có thể có phì đại bắp chân, rất ít hoặc thậm chí không có ảnh hưởng đến cơ tim và đặc biệt có thời gian sống lâu hơn. Triệu chứng của thể khởi phát muộn, tốc độ tiến triển của bệnh cũng thay đổi phụ thuộc thời điểm xuất hiện bệnh.

Xét nghiệm:

XQ tim phổi: Bóng tim to ở thể trẻ nhỏ

Siêu âm tim: cơ tim phì đại ở thể trẻ nhỏ

CK toàn phần: tăng nhẹ từ vài trăm tới vài nghìn UI/l.

AST, ALT: tăng nhẹ vài trăm UI/l

Điện tim đồ: thời khoảng PR ngắn, phức hợp QRS kéo dài ( thể trẻ nhỏ)

Điện cơ đồ: tổn thương nguốn gốc cơ

Sinh thiết cơ: tổn thương chủ yếu sợi cơ type 1, lắng đọng các glycogen trong tiêu bào.

Đo hoạt độ enzyme GAA: hầu hết thể trẻ nhỏ thường không phát hiện được hoặc hoạt độ GAA rất thấp. Trong khi những người bệnh thể khởi phát muộn thường còn hoạt độ GAA.

Phân tích gen GAA: phát hiện đột biến gây bệnh và dự đoán yếu tố miễn dịch đáp ứng chéo (CRIM).

Test CRIM: phát hiện protein GAA.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định bệnh Pompe

Chẩn đoán xác định của bệnh Pompe dựa vào 1 trong 2 phương pháp sau:

Thiếu hụt enzyme acid alpha glucosidase được đo ở mẫu giấy thấm khô, tế bào bạch cầu, nguyên bào sợi da hoặc cơ;

Có đột biến gen mã hóa enzyme acid alpha glucosidase dẫn đến giảm nặng hoạt độ enzyme này.

Chẩn đoán thể bệnh

Thể xuất hiện ở trẻ nhỏ.

Thể khởi phát muộn.

ĐIỀU TRỊ

ERT là biện pháp điều trị đặc hiệu và có hiệu quả đối với bệnh Pompe. Ngoài ra, còn có các biện pháp chăm sóc hỗ trợ như điều trị triệu chứng của bệnh cơ tim và hỗ trợ hô hấp. Chế độ ăn giàu Protein, ít carbonhydrate hoặc chế độ ăn giàu L-alanine đã cho thấy hiệu quả ở một số người bệnh thể khởi phát muộn.

Chỉ định ERT

Liều dùng:

Alpha glucosidase (Myozyme) 20mg – 40 mg/kg/ mỗi 1- 2 tuần, truyền tĩnh mạch cho thể xuất hiện ở trẻ nhỏ.

Alpha glucosidase (Lumizyme) 20mg – 40 mg/kg/ mỗi 1 – 2 tuần, truyền tĩnh mạch cho thể xuất hiện muộn.

Thể xuất hiện ở trẻ nhỏ:

Tất cả các người bệnh thể khởi phát sớm có bệnh lí cơ tim, yếu cơ và/hoặc hô hấp hỗ trợ đều được chỉ định dùng ERT, ngoại trừ các người bệnh đã có thời gian cần thông khí xâm nhập kéo dài do suy hô hấp hoặc do giai đoạn tiến triển của bệnh mà không đem lại hiệu quả điều trị.

Khi người bệnh có tình trạng đáp ứng miễn dịch chéo (CRIM): những người bệnh không có CRIM vẫn được điều trị bằng ERT nhưng cần thay đổi kế hoạch điều trị theo phác đồ sau:

Thể khởi phát muộn:

Nên chỉ định ở các người bệnh có biểu hiện lâm sàng yếu cơ cần hỗ trợ vận động và không cần hỗ trợ hô hấp hoặc hỗ trợ hô hấp không xâm lấn khi ngủ. + Cân nhắc chỉ định với các người bệnh không cần hỗ trợ vận động và/hoặc cần hỗ trợ hô hấp không xâm lấn khi thức hoặc hỗ trợ hô hấp xâm lấn để cải thiện chức năng cho người bệnh.

Chống chỉ định ERT

Người bệnh có bệnh nguy kịch khác mà tiên lượng không thay đổi nếu dùng ERT sẽ không được xem xét dùng liệu pháp này. 

Có tình trạng tổn thương cơ quan đích cơ/tim không hồi phục, và không cải thiện nếu dùng ERT 

Người bệnh hoặc người giám hộ từ chối do cần phải thực hiện các điều sau

Điều trị cả đời, theo khuyến cáo của ủy ban ERT hiện thuốc đang được truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần

Để tuân thủ các yêu cầu về theo dõi thường xuyên, đánh giá và theo dõi như trong hướng dẫn sử dụng ERT. 

Ngừng điều trị ERT

Việc điều trị ERT nên được dừng lại trong bất kỳ trường hợp nào sau đây:

Người bệnh không tuân thủ đầy đủ điều trị (từ 2 lần trở lên trong 6 tháng không có lý do chấp nhận được) hoặc giám sát thực hiện để đánh giá hiệu quả của liệu pháp.

Nếu điều trị không làm giảm các triệu chứng của bệnh so với thời điểm bắt đầu điều trị.

Bằng chứng về sự tiến triển của bệnh mặc dù được điều trị thường xuyên bao gồm: thông khí xâm nhập trong 24 giờ chỉ ra tình trạng suy tim tiến triển.

Trương lực cơ quá kém đến mức không thể di chuyển hoặc phát triển các mốc vận động 

Sự xuất hiện của biến chứng đe dọa tính mạng, có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và lợi ích của việc tiếp tục điều trị ERT, bao gồm các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến truyền thuốc, hoặc các phản ứng kháng thể không thể ngăn ngừa hoặc kiểm soát bằng thuốc trước đó và/hoặc điều chỉnh tốc độ truyền.

THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

Mỗi 3 – 6 tháng bệnh nhân được đánh giá: lâm sàng, xét nghiệm huyết học/hoá sinh, kháng thể kháng enzyme GAA (nếu điều trị enzyme), X-quang ngực, Xquang cột sống, điện tim, siêu âm tim, đo mật độ xương, đo chức năng phổi, kiểm tra thính giác, đánh giá nhận thức và phát triển (Denver/Bayley/Leiter), đánh giá khả năng vận động, đánh giá chất lượng cuộc sống.

Mỗi 12 tháng bệnh nhân được đánh giá: chụp MRI hoặc CT sọ não.

TIÊN LƯỢNG

Phần lớn các trẻ thể xuất hiện ở trẻ nhỏ được điều trị ERT trước 6 tháng tuổi và trước khi cần đến hô hấp hỗ trợ được chứng minh cải thiện tỉ lệ sống sót, thời gian phụ thuộc máy thở, phục hồi các kĩ năng vận động, giảm khối cơ tim khi được so sánh với nhóm không được điều trị. Đáp ứng của mỗi người bệnh với điều trị ERT là khác nhau, phụ thuộc vào sự xuất hiện của các kháng thể đặc hiệu kháng rhGAA, tuổi xuất hiện bệnh cũng như tiến triển của bệnh. Sự xuất hiện của kháng thể kháng rhGAA có thể thường xuyên hơn ở các người bệnh không có protein GAA hoặc có yếu tố miễn dịch đáp ứng chéo (CRIM). Thiếu CRIM có thể có tác động lên tiên lượng của người bệnh khởi phát sớm. 

Ở người bệnh khởi phát muộn, ERT có thể ổn định chức năng thông khí và khả năng vận động, được đánh giá bởi test 6 phút đi bộ và test đánh giá chức năng phổi.

Lưu đồ chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh Pompe

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR,Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). New York: McGraw-Hill. Chap 135. Available at www.ommbid.com.

Van den Hout HM, Hop W, van Diggelen OP et al, 2003. The natural course of infantile Pompe’s disease: 20 original casescompared with 133 cases from the literature. Pediatrics: 112:332–40.

Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND et al, 2009. Early treatment withalglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res: 66:329–35.

American College of Medical Genetics, 2006. Pompe disease diagnosis and management guideline. Availableat www.acmg.net(pdf). 

Banugaria SG, Prater SN, Patel TT et al, 2013. Algorithm for the Early Diagnosis and Treatment of  Patients with Cross Reactive Immunologic Material-Negative Classic Infantile Pompe Disease: A Step towards Improving the Efficacy of ERT. PLoS ONE 8(6): e67052. doi:10.1371/ journal.pone.0067052.