Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Hội chứng Alagille

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Hội chứng Alagille

ThS.Bùi Thị Kim Oanh 

ĐỊNH NGHĨA

Alagille syndrome (AS) là hội chứng bệnh liên quan đến các rối loạn ở nhiều cơ quan bao gồm gan, tim, hệ xương, mắt, thận và hệ thống thần kinh trung ương.

Tỷ lệ mắc bệnh ước tính là  1:30,000 trẻ sinh sống, trong đó 98% do đột biến của gen JAG1 và chỉ có 2% do đột biến gen NOTCH2.

NGUYÊN NHÂN

Bệnh di truyền gen trộinhiễmsắcthểthường do độtbiến gen JAG1và NOTCH2.

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng:

Đa dạng có thể gặp từ tình trạng bệnh rất nặng đe dọa tính mạng, tổn thương tim cho đến chỉ có biến đổi nhẹ về xét nghiệm.

Đặc điểm về gan

Ứ mật: Trẻ thường có biểu hiện vàng da, ngứa ngáy khó chịu, xanthoma, suy dinh dưỡng do giảm hấp thu chất béo. 

Ngứa: hiếm khi thấy trước 3-5 tháng tuổi, mà hầu hết gặp khi trẻ lên 3 tuồi. Ngứa dai dẳng, ảnh hưởng đến giấc ngủ, hoạt động hàng ngày.

Xanthoma: Thường thấy ở mặt mu ngón tay, nếp gấp cổ tay, gáy, tai, khoeo chân, mông và xung quanh nếp gấp bẹn, gặp nhiều ở vùng da hay bị chà xát như vùng đóng bỉm. Xanthoma xuất hiện khi mức cholesterol  500 mg/dl, có thể xuất hiện nhiều trong vài năm đầu sau đó biến mất khi tình trạng ứ mật được cải thiện. Xanthoma không gây đau nhưng ảnh hưởng đến thẩm mỹ, thường không cần phẫu thuật trừ trường hợp ở khóe mắt gây khó khăn khi nhìn.

Bất thường về thận

Bất thường về cấu trúc siêu âm thấy thận nhỏ và thận có nang, hay những bất thường về chức năng nhiễm toan ống thận gặp ở 39% trường hợp mắc Alagille. Tăng huyết áp và hẹp động mạch thận cũng được thấy ở người lớn mắc Alagille.

Đặc điểm về tim

Tổn thương tim gặp ở 90-97% số người mắc Alagille. Phổ biến nhất là tổn thương mạch phổi như hẹp động mạch phổi (ngoại vi hay đoạn nhánh) chiếm tới 67%. Dị tật phức tạp Fallot IV gặp ở 7-16%. Các dị tật khác như: thông liên thất, thông liên nhĩ, hẹp  chủ, hẹp quai động mạch chủ ít gặp hơn.

Đặc điểm về mắt

Bất thường hay gặp nhất là vệt giác mạc (posterior embryotoxon) gặp ở 78-89% số người mắc Alagille, thường không ảnh hưởng đến thị giác. Một số bất thường khác: Axenfeld-Rieger (đồng tử lạc chỗ) hoặc có nhiều lỗ ở mống mắt nhìn giống nhiều đồng tử (polycoria, đa đồng tử).

Đặc điểm về xương Bất thường trên X-Quang hay gặp nhất là đốt sống ngực hình cánh bướm, nứt thân đốt sống. Đốt sống hình cánh bướm gặp ở 33-93%. Ngoài ra có thể gặp hình ảnh xương đốt ngón tay phía gần có hình vuông, phía xa hình búp măng và có thêm nếp gấp ở ngón. Cũng có thể gặp gãy xương dài bệnh lý do ứ mật và thiếu khoáng chất trong xương.

Đặc điểm về khuôn mặt Bộ mặt ở trẻ mắc Alagille bao gồm trán cao, 2 mắt sâu và xa nhau vừa phải, cằm nhọn, sống mũi thẳng với chóp mũi hình củ hành. Khuôn mặt có hình tam giác ngược. Khuôn mặt điển hình thường gặp ở những bệnh nhân Alagille do đột biến JAG1 và thường không phổ biến ở những bệnh nhân mang đột biến NOTCH2.

Bất thường về mạch máu

Các tai biến về mạch máu não (xuất huyết não) có thể gây ra tử vong.  Một số biến chứng nguy hiểm như chảy máu dưới nhện do vỡ phình mạch máu nội sọ. Ngoài ra có thể gặp bất thường mạch thận, hội chứng quai động mạch chủ trung gian và bất thường mạch ổ bụng.

Các đặc điểm khác

Thể trạng thấp còi: do ứ mật, dị tật tim nặng, thiếu khoáng chất trong xương, suy giảm miễn dịch và nhiễm trùng tái diễn.

Cận lâm sàng

Xét nghiệm máu: tăng Bilirubin trực tiếp, GGT tăng cao, tăng acid mật toàn phần, tăng cholesterol và triglyceride. Tăng Cholesterol máu trong Alagille thường không làm tăng bệnh tim mạch. Vì vậy thay đổi chế độ ăn hoặc thuốc uống là không cần thiết. Các thuốc cải thiện tình trạng ứ mật có thể làm giảm mức cholesterol trừ cholestyramine.

Tổn thương mô bệnh học điển hình là hình ảnh thiểu sản đường mật trong gan. Ở trẻ sơ sinh thường gặp hình ảnh tăng sinh mật quản chưa trưởng thành dẫn tới dễ chẩn đoán nhầm với teo mật bẩm sinh.

Chụp Xquang cột sống ngực thẳng, nghiêng: Đốt sống hình cánh bướm, nứt đốt sống

Siêu âm tim: Hẹp nhánh động mạch phổi, Fallot IV, thông liên nhĩ, thông liên thất.

Xét nghiệm gen: Tìm đột biến JAG1 và NOTCH 2.

Chẩn đoán hình ảnh

Trên lâm sàng, chẩn đoán xác định Alagille khi có ít nhất 3/7 triệu chứng:

Vàng da ứ mật

Bộ mặt Alagille

Tổn thương tim: Hẹp nhánh động mạch phổi, Fallot IV...

Đốt sống hình cánh bướm

Tổn thương mắt: Vệt rìa giác mạc

Tổn thương thận

Tổn thương mạch máu

Tiêu chuẩn vàng: Xét nghiệm gen tìm thấy các đột biến gen JAG1 hoặc NOTCH2.

Chẩn đoán phân biệt

Teo mật bẩm sinh, vàng da ứ mật có tính chất gia đình

Thiếu hụt alpha 1- antitrypsin

Các bệnh lý gây vàng da ứ mật khác ở trẻ nhỏ.

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị

Cần được đánh giá bởi nhiều chuyên khoa khác nhau: gan mật, di truyền, tim mạch, thần kinh, dinh dưỡng, mắt.

Kiểm soát tình trạng ứ mật

Kiểm soát bệnh lý tim mạch

Đảm bảo dinh dưỡng, chăm sóc

Điều trị cụ thể

Điều trị tình trạng ứ mật

Ursodiol: giúp cải thiện ngứa, xanthoma và các chỉ số sinh hóa về ứ mật. Liều 10-20 mg/kg/ngày, chia 2 lần.

Phenobarbital: 5-10 mg/kg/ngày, chia 2 lần. Hạn chế sử dụng do tác dụng an thần.

Rifampicin: giúp cải thiện hiệu quả tình trạng ngứa. Tuy nhiên thuốc có thể làm tăng men gan. Liều 10mg/kg/ngày, chia 2 lần (max 600mg/ngày)

Cholestyramin: hiệu quả nhưng ít được chấp nhận do phải dùng cách xa thuốc khác 2h. Liều 240mg/kg/ngày, chia 3 lần, tối đa 8g/ngày

Colesevelam có thể được dung nạp tốt hơn nhưng chưa được nghiên cứu ở trẻ em. Liều 625mg một lần/ngày (liều người lớn)

Các thuốc kháng histamine: có thể dung để làm giảm triệu chứng nhưng hiếm khi dung một mình.

Diphenihydramine: 5 mg/kg/ngày, chia 3-4 lần, tốiđa 300mg/ngày. Hydrozyzine: 2mg/kg/ngày, chia 3-4 lần.

Naltrexone: có hiệu quả điều trị ngứa da ở người lớn, hạn chế dùng ở trẻ em. Liều 0,25 -0,5mg/kg, một lần hang ngày, hoặc tới 50 mg hang ngày.

Kiểm soát bệnh tim mạch: Tùy theo tổn thương tim mạch có thể dùng các can thiệp tim mạch không xấm lấn như tạo hình van tim, nong bằng bóng, đặt stent. Một số trường hợp ghép tim phổi có thể làm kết hợp với ghép gan.

Đảm bảo dinh dưỡng

Chế độ ăn với năng lượng cao, chất béo ở mức trung bình

Sữa công thức giàu MCT hoặc dầu MCT

Cung cấp các vitamin tan trongdầu

Cung cấp thêm kẽm, calci, men tụy

Cho ăn qua sonde mũi hoặc mở thông dạ dày.

Chăm sóc: Giữ cho da luôn ẩm với kem giữ ẩm, cắt móng tay, tắm nhiều lần trong ngày để hạn chế da bị khô.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Maha Saleh,Binita M Kamath, David Chitayat (2016) “Alagille syndrome: clinical perspectives”, The Application of Clinical Genetics 9, p75–82.

BiaM.Kamath,          KathleenM.Loomes,            and     DavidA.Piccoli         (2010) “MedicalManagementofAlagilleSyndrome”,JPGN; 50, p580–586.

Mohammed D. Ayoub, Binita M.Kamath (2020) “Alagille Syndrome: diagnostic Challenges and Advances in Management”, Diagnostics, 10 (11), 907.