Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Bệnh wilson ở trẻ em

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Bệnh wilson ở trẻ em

ThS.Hoàng Thị Vân Anh

ĐỊNH NGHĨA

Bệnh Wilson (Wilson disease) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến trên gen ATP7B thuộc nhiễm sắc thể 13, thuộc nhóm bệnh hiếm với tỷ lệ mắc 1: 30000.

NGUYÊN NHÂN

Bệnh di truyền gen lặn do đột biến gen ATP7B (13q14.3)

CHẨN ĐOÁN

Bệnh Wilson gây tổn thương đa cơ quan, các triệu chứng rất phong phú và dễ gây nhầm lẫn. Tuổi khởi phát thường gặp 5-15 tuổi.

Lâm sàng

Gan	Thần kinh	Cơ quan khác
Gan to đơn thuần không triệu chứng	Rối loạn vận động (run, cử động không tự chủ)	Hội chứng thận hư, tiểu acid amin
Lách to	Chảy nước dãi, nói khó	Viêm khớp
Gan nhiễm mỡ	Các cơn động kinh	Loãng xương
Xơ gan (còn bù, mất bù)	Đau nửa đầu (migraine)	Viêm tụy
Viêm gan cấp	Trầm cảm	Bệnh cơ tim, rối loạn nhịp tim
Suy gan cấp	Thay đổi nhân cách, hành vi ứng xử không phù hợp	Rối loạn kinh nguyệt: vô kinh, vô sinh, sảy thai liên tiếp
Tăng Transaminase dai dẳng CRNN	Tăng trương lực cơ: co thắt đối động	Thiếu máu tan máu (test Coomb âm tính)
	Bộ mặt Wilson: bất động mặt-miệng- hầu

Cận lâm sàng (các xét nghiệm đặc trưng cho bệnh Wilson)

Xét nghiệm	Giá trị bình thường	Kết quả đặc trưng
Ceruloplasmin huyết thanh	0,2-0,43 mg/L	Giảm, thường < 0,2 mg/L
Đồng niệu 24h	< 0,3 µg/ ngày	Tăng > 100µg/ ngày
Đồng tự do huyết thanh (đồng không gắn với Ceruloplasmin) Đồng tự do= Đồng máu - 3,15x ceruloplasmin	50-100µg/L	> 200µg/L
Đồng / nhu mô gan	15-55µg/g gan khô	> 250µg/g gan khô
Vòng Keyer-Fleischer	Không có	Dương tính
Đồng niệu 24h sau test D-penicillamine*		≥ 1600µg/24h
MRI sọ não	Không có	Tăng tín hiệu tại các nhân não: bèo nhạt, thùy nhộng, thùy giun…
Đột biến gen ATP7B	Không có	Đồng hợp tử Dị hợp tử

*Test D-penicillamine: Thu thập nước tiểu 24h trong ngày có sử dụng Dpenicillamine 500mg x 2 lần để định lượng đồng niệu 24h, test dương tính nếu đồng niệu 24h ≥ 1600µg/24h

Chẩn đoán xác định:

Sử dụng thang điểm Leipzig 2001

1. Vòng KF	Có: 2 điểm Không có: 0 điểm	5.Đồng/ 1 gram gan khô	>4µmol/g   : 2 điểm 0.8-4µmol/g: 1 điểm < 0.8µmol/g: -1 điểm Các hạt nhuộm nhỏ/tiêu bản:  1 điểm
2.Triệu chứng  thần kinh	Nặng: 2 điểm Nhẹ:1 điểm Không có: 0 điểm	6.Đồng/ nước tiểu	Bình thường    : 0 điểm 1x-2x ULN      : 1 điểm >2x ULN         : 2 điểm Bình thường nhưng >5x ULN sau điều trị Dpenicillamine: 2 điểm
3.Ceruloplamin/ huyết thanh	>0.2g/l: 0 điểm 0.1-0.2 g/l: 1 điểm <0.1 g/l:  2 điểm	7. Đột biến gen	02 đột biến : 4 điểm 01 đột biến: 1 điểm 0 đột biến : 0 điểm
4. Test Coomb âm tính khi có tan máu	Có             :1 điểm Không có : 0 điểm	≥ 4 điểm 3 điểm ≤ 2điểm	Chẩn đoán xác định Nghi ngờ, cần kiểm tra theo dõi thêm Không nghĩ đến

Chẩn đoán phân biệt

Nhóm bệnh lý gan mật do căn nguyên nhiễm trùng: HAV, HBV, HCV… - Nhóm bệnh lý gan mật liên quan đến ngộ độc kim loại nặng hoặc rối loạn chuyển hóa kim loại: Ngộ độc chì, Asen, sắt…

Nhóm bệnh lý liên quan đến đột biến gen ATP7A: bệnh Menkes - Nhóm các bệnh lý tổn thương thần kinh: Bệnh Parkinson, xơ hóa củ (Multiple sclerosis)…

Nhóm bệnh lý tổn thương tâm thần: tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực…

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị

Giảm lượng đồng đưa vào cơ thể, hạn chế hấp thu đồng, tăng thải đồng dư, điều trị hỗ trợ các triệu chứng và hậu quả của bệnh. 

Điều trị cụ thể

Điều trị thể bệnh có triệu chứng

Thải đồng bằng chelate và kẽm

D-penicillamine (DPC) hoặc Trientine: 20mg/kg/ngày chia 2-3 lần, xa bữa ăn 1-3 giờ.

Kẽm nguyên tố:150 mg kẽm nguyên tố/ ngày, trẻ em < 50 kg: 75 mg/ ngày uống chia 2- 3lần/ngày trước ăn 30 phút.

Theo dõi chặt chẽ các triệu chứng thần kinh và gan, giảm liều chelate nếu các triệu chứng thuyên giảm.

Theo dõi định kỳ 1-3 tháng/ lần:chức năng gan, CTM, tiểu cầu, ceruloplasmin, đồng máu, đồng niệu 24h. Cho đến khi bệnh ổn định, các xét nghiệm này cần theo dõi suốt đời định kỳ 6 tháng/ lần.

Đồng niệu 24h: giai đoạn tấn công đạt 200-500µg (0,2-0,5mg)/ ngày, duy trì ổn định 100-200µg/ngày cần giảm liều chelate.

Đồng tự do cần duy trì: 50-150µg (0,05-0,15mg)/L, đồng tự do thấp < 0,05mg/L cần giảm liều Chelate hoặc chỉ sử dụng một loại thuốc thải đồng (chelate hoặc kẽm, thường ưu tiên sử dụng kẽm), đồng tự do cao > 0,2mg/L cần xem xét quá trình tuân thủ thuốc của bệnh nhân, hoặc sử dụng thêm một thuốc thải đồng nếu đang sử dụng một loại chelate/kẽm, hoặc tăng liều Chelat/kẽm trở lại nếu bệnh nhân đang trong quá trình giảm liều.

Hàm lượng kẽm/ niệu cần đạt ≥ 2mg/24h.

Đối với các bệnh nhân có vòng KF, cần đánh giá lại sự tồn tại vòng KF sau mỗi lần tái khám. Vòng KF có thể mất đi sau thời gian điều trị.

Theo dõi tác dụng phụ của Chelate (thường gặp do DPC): tác dụng phụ trên thận, da…cần kết hợp với các chuyên khoa để theo dõi và điều trị, khi tác dụng phụ trầm trọng cần đổi hoặc ngừng thuốc.

Bệnh nhân có biến chứng trong quá trình điều trị: thời gian tái khám tùy tình trạng từng bệnh nhân.

Điều trị người mang gen bệnh trước khi có biểu hiện triệu chứng 

Trẻ em <6 tuổi: 50mg kẽm chia 2lần/ngày

Trẻ em 7-16 tuổi: 75 mg kẽm chia 3lần/ngày

Trẻ em >16 tuổi và người lớn: 150 mg kẽm chia 3lần/ngày

Điều trị hỗ trợ

Chế độ ăn: Hạn chế các thực phẩm có chứa hàm lượng đồng cao

Vitamine B6: 25–50 mg/ngày(Do D-penicillamine cạnh tranh hấp thu vitamine B6)

Vitamin E: giảm quá trình oxy hóa các gốc tự do

Khi suy gan: Vitamin K, plasma, albumine, khối tiểu cầu, khối hồng cầu, lọc máu

Ghép gan được chỉ định trong các trường hợp

Bệnh Wilson có xơ gan mất bù

Suy gan cấp, tối cấp không đáp ứng điều trị bằng thuốc và lọc máu

Tư vấn di truyền

Bệnh di truyền gen lặnnằm trên nhiễm sắc thể thường, tuân theo quy luật di truyền Menden.

Các thành viên trong gia đình và có quan hệ huyết thống gần với người bệnh Wilson đều cần được khám sàng lọc để phát hiện, chẩn đoán và điều trị sớm những người mang gen bệnh chưa biểu hiện triệu chứng. 

Các bệnh nhân Wilson và những người mang gen bệnh cần được tư vấn di truyền trước hôn nhân và chẩn đoán trước sinh.

TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

Bệnh tiến triển tốt đối với hầu hết các trường hợp tuân thủ điều trị thải đồng suốt đời. Bệnh nhân bỏ điều trị có nguy cơ xuất hiện suy gan tối cấp và tử vong.

Tại thời điểm chẩn đoán, nếu các triệu chứng thần kinh trên lâm sàng càng nặng thì khả năng để lại khuyết tật vĩnh viễn sau điều trị càng cao. 

Đối với các tổn thương gan, chức năng gan thường trở về bình thường sau điều trị, phần tổn thương thậm chí có thể phục hồi bù lại theo thời gian.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Poujois A. và Woimant F. (2018). Wilson‘s disease: A 2017 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol.

Ferenci P., Caca K., Loudianos G. và cộng sự. (2003). Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int Off J Int Assoc Study Liver, 23(3), 139–142.

Kathawala M. và Hirschfield G.M. (2017). Insights into the management of Wilson‘s disease. Ther Adv Gastroenterol, 10(11), 889–905.

Hermann W. (2019). Classification and differential diagnosis of Wilson‘s disease. Ann Transl Med, 7(Suppl 2).

Mulligan C. và Bronstein J.M. (2020). Wilson Disease. Neurol Clin.