Nấm Cryptococcus

Nấm Cryptococcus

Cryptococcus có nhiều loài nhưng chủ yếu gặp Cryptococcus neoformans gây bệnh (cryptococcosis - còn gọi là bệnh nấm blastomycose châu Âu). Bệnh có thể diễn biến cấp tính, bán cấp hoặc mãn tính. Nấm thường nhiễm qua đường hô hấp nhưng có ái tính với hệ thần kinh trung ương. Bệnh được Busse và Buschkle phát hiện từ năm 1892. Ngoài C.neoformans, loài C.albidus và C.laurentii  cũng có khả năng gây bệnh nhưng ít gặp. 

Đặc điểm sinh học.

Nấm C.neoformans là nấm men, có bao dày (capsule). C.neoformans có hai thứ: C.neoformans var. neoformans với các typ huyết thanh A và D, C..neoformans var. gattii với các typ huyết thanh B và C, có thể phân biệt bằng phản ứng sinh hoá hoặc kĩ thuật phân tử.  

C.neoformans var. neoformans thường sống hoại sinh trong đất, trên thực vật nhưng gặp nhiều nhất trong đất lẫn phân chim, nhất là phân chim bồ câu do C.neoformans có khả năng sử dụng creatinin ở trong phân chim làm nguồn nitrogen. Nấm có tính chịu khô tốt, có nhiều trong phân chim bồ câu tích lũy lâu ngày, ngược lại ở phân chim mới ít gặp nấm do các vi khuẩn thối rữa làm tăng pH, C.neoformans ngừng phát triển. Trong tự nhiên nấm thường có kích thước nhỏ (tế bào nấm men: 2 m, bào tử đảm của Filobasidiella neoformans var. neoformans, dạng sinh sản hữu tính của C.neoformans var. neoformans: 1,8 - 3 µm) và có thể phát tán theo gió, xâm nhập qua đường hô hấp tới tận phế nang.

C.neoformans var. gattii chỉ thấy ở cây tràm Eucalyptus camaldulensis, có nhiều ở Australia. 

Vai trò y học.

C.neoformans chủ yếu gây bệnh ở những người suy giảm miễn dịch, tổn thương hay gặp ở hệ thần kinh. C.neoformans là nguyên nhân phổ biến nhất của viêm màng não do nấm. Nhiễm trùng da thứ phát xuất hiện ở 15% bệnh nhân cryptococcosis hệ thống và thường là dấu hiệu tiên lượng xấu. 

Tổn thương ở hệ thần kinh: 

Viêm màng não: là thể hay gặp nhất, chiếm tới 85% tổng số ca bệnh. Triệu chứng gồm đau đầu, sau đó lơ mơ, chóng mặt, kích thích, lẫn lộn, buồn nôn, nôn, cứng gáy và tổn thương thần kinh khu trú như thất điều. Bệnh có thể tiến triển nặng, đau đầu dữ dội, cứng gáy, sốt cao, rối loạn nhận thức, mất trí nhớ, đôi khi phù gai mắt, liệt dây thần kinh sọ, phù nề, hôn mê, tử vong. Bệnh có thể khởi đầu cấp tính, đặc biệt trên bệnh nhân có bệnh lan tràn, bệnh nhân suy sụp nhanh chóng và tử vong trong vài tuần. 

Viêm màng não - não: ít gặp, nấm xâm nhập vào vỏ não, đại não, tiểu não,  bệnh tiến triển nhanh, thường tiến tới hôn mê và tử vong trong thời gian ngắn. Bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị và xuất hiện các dấu hiệu của phù não, tràn dịch não (hydrocephalitis), phù gai thị (papilledema).

U nấm (cryptococcoma): hiếm gặp, các tổn thương giả u rắn, khu trú, thường ở bán cầu đại não, tiểu não, tủy sống. Triệu chứng giống khối dưới màng cứng lan toả, đau đầu, ngủ gà lơ mơ, buồn nôn, nôn, thay đổi tinh thần, nói lắp, nhìn đôi, rối loạn vận động, hôn mê, liệt.  

Tổn thương da:

Tổn thương da nguyên phát thường là loét hay viêm mô tế bào (cellulitis), hay gặp ở người suy giảm miễn dịch. Bệnh có thể tự khỏi tuy nhiên bệnh nhân có tổn thương da cần được theo dõi cẩn thận đề phòng bệnh lan toả đến hệ thần kinh. 

Tổn thương da thứ phát xuất hiện ở thể bệnh lan toả, thường là dấu hiệu tiên lượng xấu. Tổn thương thường xuất hiện ở đầu, cổ, dưới dạng sẩn, cục, mảng loét, apxe, mảng loét da, tổn thương dạng hecpet, tổn thương giống u mềm lây (molluscum contagiosum) hoặc u  Kaposi, có thể gặp loét vùng hậu môn. 

Tổn thương phổi:

Một số người có thể có C.neoformans ở đường hô hấp không triệu chứng, nấm có thể tìm thấy trong đờm, trên da người bình thường khi tiếp xúc với mầm bệnh. Ngoài ra, ở một số bệnh nhân có bệnh phổi mãn như viêm phế quản mãn, giãn phế quản, có thể tìm thấy C.neoformans trong đờm trong nhiều năm. 

Thể nhẹ: có thể có viêm phổi nhẹ, phần lớn không có tổn thương X quang, bệnh nhân có thể ho, sốt nhẹ, đau ngực, tiết dịch. 

Thể xâm nhập: có thể xuất hiện khi nhiễm trùng tiên phát không được điều trị triệt để dẫn đến viêm phổi mãn tính, tiến triển chậm trong nhiều năm. Bệnh nhân có thể sốt, ho, tuy nhiên nhiều trường hợp không có triệu chứng, đặc biệt là thể viêm u hạt mãn (chronic granulomas). Thể ở phổi mãn làm tăng nguy cơ lan tràn đến hệ thần kinh trung ương. 

Tổn thương ở cơ quan khác:

Tổn thương xương gặp với tần xuất tới 10% trong thể bệnh lan tràn, chủ yếu gặp ở xương mặt, xương sọ hoặc cột sống. Tổn thương hủy xương, không có phản ứng màng xương, đau mơ hồ khi vận động, đôi khi có thể viêm khớp nhất là khớp gối. 

Tổn thương mắt chủ yếu là phù gai thị do tăng áp lực nội sọ. Các biểu hiện khác ở mắt ít gặp và thường là hậu quả của lan tràn toàn thân. 

C.neoformans thường phân lập được ở nước tiểu bệnh nhân bị bệnh lan tràn, đôi khi có dấu hiệu của viêm bể thận, viêm tiền liệt tuyến. Có thể gặp tổn thương vỏ thượng thận, viêm nội tâm mạc, viêm gan, viêm xoang, tổn thương thực quản.

Chẩn đoán.

Bệnh phẩm: dịch não tủy, mô sinh thiết, đờm, dịch rửa phế quản, mủ, máu, nước tiểu. 

Xét nghiệm trực tiếp: dịch làm tiêu bản ướt trong mực Tàu để tìm nấm men trong bao, đờm và mủ có thể cho KOH 10% trước khi cho mực Tàu.

Giải phẫu bệnh: mô sinh thiết nhuộm PAS, GMS, H&E, mucicarmine.

Thấy những tế bào nấm men tròn, bầu dục, nảy chồi kích thước 8 - 12 m, có bao kích thước có thể gấp đôi tế bào nấm men, đôi khi nấm không có bao.

Phát hiện nấm men có bao ở dịch não tuỷ, mô sinh thiết, máu hoặc nước tiểu được coi là có giá trị ngay cả khi không có triệu chứng. Tìm thấy nấm trong đờm được coi là có khả năng mắc bệnh. Tất cả các bệnh nhân có xét nghiệm vi thể dương tính cần phải tìm bệnh lan tràn. 

Nuôi cấy: trên những môi trường như Sabouraud's dextrose agar không có cycloheximid. Khuẩn lạc nhẵn, trong mờ, sau đó trở nên dính (mucoid) và có màu kem (cream). Soi kính hiển vi thấy nhiều tế bào nấm men, kích thước 3.0 - 7.0 x 3.3 - 7.9 µm, có bao.

Phân lập được C. neoformans từ bất kì vị trí nào cũng được coi là có giá trị và bệnh nhân cần được khám xét kĩ tìm tổn thương lan tràn. Nuôi cấy dịch não tủy dương tính được coi là chẩn đoán xác định. Tuy nhiên, nuôi cấy được nấm từ đờm, nhất là bệnh nhân không có triệu chứng, cần phải xem xét kĩ.  

Hai thứ C.neoformans var. neoformans và C.neoformans var. gattii có thể phân biệt khi nuôi cấy trên môi trường Canavanine - glycine -  bromothymol blue. C.neoformans var. gattii làm môi trường chuyển màu xanh dương, C.neoformans var. neoformans không làm đổi màu môi trường. Ngoài ra còn có thể phân biệt bằng phản ứng sinh hoá học hoặc kĩ thuật sinh học phân tử. 

Hình : C.neoformans nhuộm mực Tàu.

Chẩn đoán huyết thanh: hiện nay các cố gắng tìm kháng thể thường không thành công. Phát hiện kháng nguyên mucopolysaccharide bao của nấm trong dịch não tủy và các dịnh sinh học (huyết thanh, nước tiểu…) có giá trị chẩn đoán, theo dõi biến động hàm lượng mucopolysaccharide trong dịch não tủy có thể đánh giá được kết quả điều trị và tiên lượng bệnh.  

Gây nhiễm động vật: thường gây nhiễm bệnh phẩm vào não hoặc màng bụng chuột nhắt trắng.

Điều trị.

Bệnh nhân AIDS thường mắc cryptococcosis khi CD₄ dưới  200/mm³. Mục đích của điều trị là loại trừ hoặc kiểm soát triệu chứng lâm sàng trong suốt cuộc đời bệnh nhân. Mặc dù tình trạng bệnh nhân đã được cải thiện nhưng nấm vẫn còn và rất hay tái phát. Trên thực tế, 50% bệnh nhân có tái phát trong 6 tháng từ khi bắt đầu điều trị do đó cần phải điều trị trong thời gian dài. 

Điều trị khởi đầu bằng amphotericin B (0.5 - 1.0mg/kg/ngày), đôi khi kết hợp với 5 - flucytosine (75 - 150mg/kg/ngày). Vẫn còn nhiều tranh luận về việc sử dụng 5 - flucytosine trên bệnh nhân nhiễm HIV do thuốc độc với tủy xương và giảm bạch cầu. Fluconazole (400 - 800mg/ngày) có thể dùng trong những trường hợp nhẹ, thuốc ngấm tốt vào dịch não tủy, điều trị tấn công trong 6 - 10 tuần, trước khi chuyển sang điều trị duy trì. 

Điều trị duy trì  bắt đầu ngay khi bệnh nhân hết triệu chứng, dịch não tủy âm tính. Hiện tại, fluconazole (200mg/ngày) được chọn để điều trị duy trì, tuy nhiên tái phát vẫn có thể xuất hiện vì có những ổ lưu trữ C.neoformans trong cơ thể như ở tuyết tiền liệt. 

Điều trị bệnh do hai thứ của C.neoformans có khác nhau không? Mặc dù điều trị khởi đầu như nhau, gần đây có những bằng chứng cho thấy bệnh do C.neoformans var. gattii thường kéo dài hơn, hay gây những biến chứng nặng và tỉ lệ chết cao hơn so với C.neoformans var. neoformans. Thời gian dùng amphotericin B cần kéo dài hơn.

Dịch tễ học và phòng chống.

Dịch tễ học:

Bệnh do C.neoformans var. neoformans xuất hiện trên khắp trên thế giới,

Trước những năm 1950, bệnh ít gặp (chỉ có 300 ca được thông báo trên toàn thế giới). Trong những năm 1970, với việc sử dụng rộng rãi các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị tỉ lệ bệnh đã tăng lên nhiều (riêng trong năm 1976 ở Mĩ đã có 338 ca). Đặc biệt sau những năm 1980 tỉ lệ bệnh tăng mạnh với việc xuất hiện AIDS như là yếu tố nguy cơ hàng đầu. 

Bệnh do Cryptococcus là nguyên nhân nhiễm trùng gây tử vong thứ 4 ở bệnh nhân AIDS và khoảng 1/3 bệnh nhân có AIDS mắc bệnh. Trên thế giới có khoảng 7 - 10% bệnh nhân AIDS mắc bệnh. 

Bệnh nhân AIDS mắc cryptococcosis chiếm tới 50% của tất cả các nhiễm trùng do cryptococcus được báo cáo hàng năm, thường xuất hiện trên bệnh nhân nhiễm HIV có CD4 lymphocyte dưới 200/ mm³.

Bệnh do C.neoformans var. gattii khu trú ở Australia, Papua New Guinea, một phần của châu Phi, vùng Địa Trung Hải, India, Đông Nam Á, Mexico, Brazil, Paraguay và Nam California. Bệnh thường ở những người không có suy giảm miễn dịch, thường có u ở phổi, não, tỉ lệ tử vong cao. 

Người nhiễm C.neoformans var. gattii  thường không phải là bệnh nhân AIDS  do họ thường tập trung ở thành thị và thường nhiễm C.neoformans var. neoformans, rất ít tiếp xúc với cây tràm E.camaldulensis. Sau khi có AIDS mặc dù số lượng bệnh nhân nhiễm C.neoformans var. gattii được thông báo hàng năm không thay đổi nhưng tỉ lệ nhiểm trong tổng số ca bệnh cryptococcosis giảm đi do phần lớn bệnh nhân AIDS nhiễm  C.neoformans var. neoformans. 

Phòng bệnh:

Bệnh do C.neoformans là một bệnh cơ hội, do đó phòng bệnh chủ yếu  làm  giảm các yếu tố nguy cơ. Điều trị ổn định các bệnh nội khoa, không lạm dụng kháng sinh và corticoid, thuốc ức chế miễn dịch. Dự phòng nhiễm HIV/AIDS  cũng là một biện pháp dự phòng.