Sinh lý tuần hoàn trong bệnh gan

Sinh lý tuần hoàn trong bệnh gan

Tóm tắt

Nguyên tắc bất thường huyết động ở bệnh nhân xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa là giãn mạch hệ thống với hội chứng tuần hoàn tăng động, trong đó cung lượng tim và nhịp tim tăng lên và giảm sức cản mạch hệ thống. Điều này xảy ra qua trung gian của cả những thay đổi cấu trúc trong tuần hoàn tạng làm giảm thể tích máu tuần hoàn và những thay đổi thể dịch khi giải phóng một số chất có hoạt tính làm giảm trương lực động mạch trong tuần hoàn hệ thống. Bất chấp trạng thái tuần hoàn tăng động này, tim có thể không bình thường; điều tra cẩn thận đã phát hiện ra một số bất thường tim mạch, bao gồm rối loạn chức năng tâm trương, đáp ứng tâm thu bị suy giảm với stress, và bất thường về điện sinh lý, chúng được gọi chung là ‘bệnh cơ tim xơ gan".

Giới thiệu

Việc quan sát tuần hoàn tăng động trong bệnh gan đã được công nhận hơn 50 năm. Năm 1953, Kowalski và Abelman, đã mô tả “tứ chi nóng, mạch nhện ở da (dấu sao mạch), áp lực xung rộng, và các mạch mao mạch ở móng tay,” trên bệnh nhân xơ gan do rượu [1]. Sinh lý bệnh của suy giảm chức năng gan và xơ gan có liên quan đến những thay đổi đáng kể về huyết động và tim mạch. Cấu trúc khung bình thường của gan bị méo mó trong xơ gan, tạo ra những thay đổi trong tuần hoàn tạng, nhưng cũng có những thay đổi thể dịch làm giảm trương lực động mạch trong tuần hoàn toàn thân [2]. Do giãn mạch toàn thân, tăng áp lực tĩnh mạch cửa có liên quan đến hội chứng tuần hoàn tăng động, trong đó cung lượng tim và nhịp tim tăng lên và giảm sức cản mạch hệ thống. Sự giảm sức cản của động mạch mạc treo được thực hiện qua trung gian giải phóng một số chất hoạt động mạch, đáng chú ý nhất là oxit nitric (NO), nhưng các phân tử khác có liên quan. Sự giảm thể tích tuần hoàn hiệu quả này gây ra sự hoạt hóa qua trung gian baroreceptor của hệ thần kinh giao cảm (SNS) và hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), dẫn đến giữ natri và nước, cuối cùng hình thành cổ trướng. Mặc dù ở trạng thái tuần hoàn tăng động, tim có thể không bình thường; điều tra cẩn thận đã phát hiện ra một số bất thường tim mạch, bao gồm rối loạn chức năng tâm trương, đáp ứng tâm thu bị giảm sút khi stress, và các bất thường về điện sinh lý, cùng được gọi là ‘bệnh cơ tim xơ gan".

Tích lũy bằng chứng cho thấy rằng các bất thường tim mạch liên quan đến xơ gan đóng một vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của nhiều biến chứng đe dọa tính mạng bao gồm hội chứng gan thận, cổ trướng, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản và hội chứng gan phổi [3]. Chương này trình bày những thay đổi tiến triển dẫn đến rối loạn chức năng tim và bệnh cơ tim xơ gan.

Những thay đổi tuần hoan ban đầu.

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa được định nghĩa là bệnh lý tăng áp lực tĩnh mạch cửa và được chẩn đoán khi gradient (độ chênh) áp lực tĩnh mạch gan trên mức bình thường (1–5 mmHg) [4]. Xơ gan là nguyên nhân thường gặp nhất của tăng áp lực tĩnh mạch cửa ở các nước phương Tây. Khi gradient áp lực tĩnh mạch gan tăng lên 10 mm Hg hoặc hơn, tăng áp lực tĩnh mạch cửa của xơ gan cuối cùng dẫn đến các biến chứng nặng bao gồm cổ trướng, hội chứng gan, bệnh não gan và xuất huyết lượng nhiều do chảy máu tĩnh mạch dãn [4]. Những thay đổi về tuần hoàn là kết quả của nhiều cơ chế sinh lý bệnh, bao gồm rối loạn điều hòa thần kinh, thể dịch và mạch máu [3]. Sự giãn mạch tiến triển dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa, tổn thương nhiều cơ quan và cuối cùng là suy sụp huyết động. Bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính phát triển tuần hoàn tăng động và các thay đổi toàn thân kém ổn định trước khi bệnh cơ tim xơ gan giai đoạn cuối trở nên rõ ràng về mặt lâm sang.

Bệnh cơ tim xơ gan vs Xơ gan tim.

Không nên nhầm lẫn bệnh cơ tim xơ gan với thuật ngữ nghe tương tự, 'xơ gan do tim', mô tả bệnh gan sung huyết thứ phát sau suy tim bên phải. Tình trạng thường ít nghiêm trọng hơn này được cải thiện bằng cách điều trị hiệu quả suy tim phải [5]. Xơ gan tim, còn được gọi là bệnh gan sung huyết, là rối loạn chức năng gan do suy tim phải. Việc nhận biết và chẩn đoán bệnh gan sung huyết do suy tim là rất quan trọng, vì tối ưu hóa hoạt động của tim có thể dẫn đến cải thiện hoặc thậm chí phục hồi chức năng gan. Cơ chế quan trọng cơ bản của xơ gan do tim là tắc nghẽn thụ động thứ phát do tăng áp lực đổ đầy thất phải [5]. Suy tim phải dẫn đến bệnh gan sung huyết được đặc trưng bởi phù, cổ trướng và gan to. Các giá trị xét nghiệm thường cho thấy tình trạng ứ mật với tăng phosphatase kiềm và bilirubin, trong khi transaminase có thể chỉ tăng nhẹ.

Bệnh cơ tim xơ gan mô tả rối loạn chức năng tim mạch ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển. Do lưu lượng tim cao ở một số bệnh nhân xơ gan, người ta thường cho rằng chức năng tim bình thường. Rối loạn chức năng tim được ghi nhận ở một số bệnh nhân, nhưng trong nhiều năm được cho là do bệnh cơ tim do rượu. Trong 20 năm qua, người ta đã chỉ ra rằng rối loạn chức năng tim tồn tại ở những bệnh nhân xơ gan không do rượu mà không có bệnh tim đã biết và thậm chí có thể có trước các biến chứng như hội chứng gan thận [6]. Mặc dù tuần hoàn tăng động khi nghỉ ngơi, các nghiên cứu đã chỉ ra đáp ứng của tim bị cùn mòn với căng thẳng hoặc gắng sức, gợi ý cho thấy sự rối loạn chức năng tim tiềm ẩn [7]. Hội chứng này, được gọi là bệnh cơ tim xơ gan, được tóm tắt trong Bảng 2.1.

Bảng 2.1 Các đặc điểm của bệnh cơ tim xơ gan

Suy giảm chức năng tâm thu thất trái do stress Không có bệnh tim khác đã biết trước khi được chẩn đoán suy gan Phì đại thất trai Rối loạn chức năng tâm trương thất trai Bất thường điện sinh lý

 

Để hiểu đầy đủ về sự phức tạp của những thay đổi trong sinh lý tuần hoàn, cần phải nắm bắt được tuần hoàn toàn thân, gan và tạng. Gan khỏe mạnh là một cơ quan có độ chun giãn với sức đề kháng rất thấp. Động mạch thân tạng, cùng với các động mạch mạc treo tràng trên và mạc treo tràng dưới, cung cấp máu cho các cơ quan chính trong ổ bụng. Tuần hoàn các tạng có chức năng như một hồ chứa tuần hoàn song song giữa tuần hoàn hệ thống của các cơ quan trong ổ bụng, được dẫn lưu vào tĩnh mạch cửa và gan, trước khi máu trở lại tĩnh mạch chủ dưới, và cuối cùng là về tim. Tuần hoàn tạng điều chỉnh lượng máu tuần hoàn và huyết áp nhờ khả năng giãn mạch và co mạch để đáp ứng nhu cầu tuần hoàn. Ví dụ, trong trường hợp giảm thể tích tuần hoàn cấp tính, tuần hoàn tạng trở nên giảm đi đáng kể, cho phép máu chuyển đến tim và não. Trong trường hợp một bữa ăn lớn, thể tích trong tuần hoàn tạng, thường là hơn 1000 ml / phút, có thể tăng gấp đôi để đáp ứng tiêu hóa. Những thay đổi này được điều chỉnh bởi các chất điều hòa chuyển hóa, chất hoạt mạch và hóa học. Nhiều yếu tố góp phần vào sự thay đổi tuần hoàn mãn tính và suy giảm tim mạch cuối cùng trong bệnh gan.

Tăng áp cửa: quá trình

Tuần hoàn tạng, cũng bao gồm tĩnh mạch cửa, chịu trách nhiệm vận chuyển máu từ các cơ quan trong ổ bụng đến gan. Đơn vị chức năng của gan là tiểu thùy gan [8, 9]. Có khoảng 100.000 tiểu thùy trên mỗi lá gan của con người. Các tiểu thùy đại diện cho một cụm tế bào nhu mô có đường kính khoảng 2 mm, được lót bằng các tế bào Kupffer, là các đại thực bào chuyên biệt để phân hủy hemoglobin. Tế bào Kupffer chiếm khoảng 80% tổng số đại thực bào trong cơ thể. Chúng tham gia đào thải chất độc ra khỏi cơ thể. Chúng cũng gây viêm tiết ra các hóa chất trung gian, chẳng hạn như cytokine, các yếu tố đến từ nội mô và oxit nitric, để phản ứng với tình trạng viêm [10].

Các tiểu thùy được nhóm xung quanh các nhánh tận cùng của tiểu động mạch gan và tiểu tĩnh mạch cửa [11]. Các tiểu thùy được ví như những chùm quả mọng lơ lửng trên một cuống mạch máu. Cuống mạch đi vào trung tâm của tiểu thùy, cái gọi giống như là 'trục của bánh xe.' Máu từ động mạch gan và tĩnh mạch cửa đi vào các tiểu thùy qua nguồn cung cấp máu trung tâm này, và chảy ra ngoại vi, tạo ra các độ chênh dòng chảy mạnh mẽ cho oxy và các chất khác trao đổi. Dòng chảy trong các tiểu thùy được chia thành các khu vực. Dòng chảy ở vùng 1, gần cuống mạch là dòng chảy mạnh nhất. Tế bào nhu mô vùng 1 nhận được nguồn cung cấp oxy và chất dinh dưỡng dồi dào nhất. Vùng 1 cũng tiếp xúc với lượng thuốc và chất độc cao hơn. Vùng 3 nằm ở ngoại vi và được cung cấp bởi máu đã chảy qua Vùng 1 và 2. Vùng 3 là vùng giàu nhất các enzym ở microsome [10]. Trong bệnh xơ gan, khi gan thật sự bị bệnh, collagen sẽ bị lắng đọng trong tiểu thùy gan, làm hẹp lòng mạch các xoang. Điều này làm hạn chế diện tích cắt ngang của các xoang gan, dẫn đến dòng chảy chậm, làm tăng sức cản của gan [2]. Sức cản ban đầu của mạch máu đối với dòng máu cửa phụ thuộc vào hai yếu tố: sức cản trong gan và sức cản tạo ra bởi tuần hoàn bàng hệ [4].

Trong tăng áp lực tĩnh mạch cửa giai đoạn muộn, các đặc điểm phù hợp với bệnh cơ tim xơ gan bao gồm tăng nhịp tim và cung lượng tim lúc nghỉ, giảm huyết áp động mạch và do đó sức cản hệ thống mạch máu, giảm đáp ứng của cơ tim với tình trạng stress, cùng với những thay đổi mô học đối với buồng tim, bất thường điện sinh lý, và các dấu ấn huyết thanh gợi ý căng thẳng tim. Trong trường hợp không có bệnh tim đã biết, những bất thường này được mô tả như là bệnh cơ tim xơ gan [12].

Xơ gan sớm

Trong quá trình sớm, tăng áp lực tĩnh mạch cửa chủ yếu là do tăng sức cản mạch máu trong gan [13]. Về mặt kinh điển, sự biến dạng cấu trúc của mạch máu trong gan, do hậu quả của xơ hóa, sẹo và huyết khối mạch máu, được coi là nguyên nhân duy nhất làm tăng sức đề kháng của mạch máu trong gan [4]. Các nghiên cứu bổ sung đã chứng minh rằng một thành phần động, được đại diện bởi các yếu tố co bóp của giường mạch gan, có thể góp phần làm tăng trương lực mạch máu trong gan [14].

Nhiều chất vận mạch từ gan góp phần làm trầm trọng thêm tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Có sự gia tăng sản xuất các chất co mạch và sự thiếu hụt giải phóng các chất giãn mạch. Điều này, kết hợp với phản ứng quá mức với thuốc co mạch, và suy giảm đáp ứng giãn mạch của giường mạch gan, là nguyên nhân dẫn đến thành phần động lực học tăng lên của sức đề kháng mạch máu trong gan [15]. Endothelin (ET) dường như đóng một vai trò chính trong việc tăng cường trương lực mạch gan [16].

Xơ gan muộn

Giai đoạn sau đó, trong tăng áp lực tĩnh mạch cửa từ trung bình đến nặng, tuần hoàn bàng hệ mở rộng phát triển, với sự tạo shunt hệ thống cửa đáng kể trong lưu lượng máu tĩnh mạch trước khi vào tĩnh mạch cửa [13]. Tín hiệu bắt đầu giãn tuần hoàn mạch tạng là sự gia tăng áp lực cửa, khởi phát cơ chế phân tử mà qua đó khởi phát kích thích giãn mạch [17]. Sức cản hệ thống mạch máu có thể giảm do hình thành các nối thông động-tĩnh mạch từ quá trình tạo shunt trong mạch tạng, tăng các chất giãn mạch tuần hoàn, giảm sức đề kháng với chất co mạch và tăng nhạy cảm với chất giãn mạch. Các chất giãn mạch có thể tránh bị giáng hóa do gan bị bệnh, hoặc thoát ra ngoài qua hệ tuần hoàn bàng hệ [12]

Tuần hòan trong xơ gan

Những thay đổi về sức cản mạch ngoại vi của giường mạch máu được bù đắp bằng sự gia tăng cung lượng tim. Sự phát triển của tăng áp lực tĩnh mạch cửa là từ từ. Có sự phân phối lại thể tích về phía tuần hoàn tạng và ra khỏi hệ tuần hoàn. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa sớm thường không được chú ý. Chính sự tiến triển chậm của bệnh cho phép các cơ chế bù trừ bị rối loạn chức năng xảy ra, cũng thường không được chú ý. Sự phân bố lại này dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn hiệu quả. Thể tích máu hiệu quả thấp, cùng với hạ huyết áp động mạch, dẫn đến kích hoạt thể tích và sự các baroreceptor của hệ thần kinh giao cảm và hệ thống reninangiotensin-aldosterone [12]. Có sự giữ lại natri và nước, thể tích huyết tương được mở rộng, làm trầm trọng thêm tình trạng tăng động tuần hoàn[13]. Sơ đồ quy trình được thể hiện trong Hình 2.1.

Khả năng đáp ứng tim mạch bị suy giảm trong xơ gan có thể là do sự kết hợp của các yếu tố bao gồm thay đổi màng sinh chất của tế bào cơ tim, các con đường kích thích bị giảm và tăng cường hoạt động của hệ thống ức chế [3]. Giảm đáp ứng của tâm thất với căng thẳng. Phản ứng của tim đối với gắng sức bị giảm sút. Khi thử nghiệm với stress, bệnh nhân xơ gan bị suy giảm phân suất tống máu, suy giảm chức năng dẫn truyền và giảm chỉ số tim [18]. Sự suy giảm chức năng tim này xảy ra ở bệnh nhân xơ gan do rượu và không do rượu và có thể phụ thuộc vào khối lượng suy gan [19]. Các thay đổi về mô học bao gồm trọng lượng tim tăng lên, giãn các buồng tim cùng với sự phì đại và các thay đổi cấu trúc bao gồm phù và xơ hóa tế bào cơ tim [19]. Những thay đổi này có thể là do các yếu tố tuần hoàn, được thảo luận chi tiết dưới đây.

Tiêu chuẩn cụ thể cho bệnh cơ tim xơ gan không tồn tại, và do đó tỷ lệ mắc bệnh thực sự của nó vẫn chưa được biết. Các đặc điểm của bệnh cơ tim xơ gan được liệt kê trong Bảng 2.1.

Sự thay đổi chức năng tâm thu.

Chức năng tâm thu của tâm thất được xác định bởi tiền tải, sức co bóp và hậu tải. Thể tích máu trong tâm thất vào cuối thì tâm trương xác định mức tải của tiền tải lên trên sợi cơ tim, ảnh hưởng đến sức co bóp của tâm thất và thể tích máu đẩy ra theo mỗi nhịp. Tính co bóp là một thuộc tính nội tại của sợi cơ tim. Hậu tải là lực cản mà tâm thất phải vượt qua để đẩy thể tích của nó vào tuần hoàn ngoại vi. Hậu tải thấp hơn cho phép tâm thất co bóp mạnh hơn theo từng nhịp. Ở mức tiền tải và hậu tải cố định, sức co bóp tăng lên dẫn đến cung lượng tim lớn hơn [20].

Ở bệnh nhân xơ gan, cung lượng tim tăng lúc nghỉ như một phần của tuần hoàn tăng động. Điều này được cho là do nhịp tim và thể tích nhát bóp tâm thất tăng lên. Nghịch lý thay, đáp ứng của tim đối với stress có thể bị cùng mòn [20]. Phản ứng bất thường này không liên quan đến tác động của việc uống rượu đối với tim như suy nghĩ ban đầu. Các nghiên cứu đã chứng minh sự giảm chỉ số nhát bóp tim khi gắng sức [21].

Các đáp ứng bị cùn mòn cũng đã được chứng minh với các thuốc tạo ra stress dược lý, bao gồm angiotensin, isoproterenol và dobutamine [20], có thể là do các thụ thể β-adrenergic bị giảm nhạy cảm. Ở tim khỏe mạnh, sự gia tăng chronotropic và ionotropic được quan sát thấy đáp ứng với kích thích β-adrenergic. Làm cùn mòn đáp ứng chronotropic đối với kích thích β-adrenergic do giảm mật độ thụ thể β adrenergic đã được chứng minh ở những bệnh nhân bị bệnh gan [22]. Ở một số bệnh nhân xơ gan, tổng thời gian của tâm thu cơ - điện kéo dài do kéo dài khoảng thời gian tâm thu, có thể do giảm đáp ứng với adrenergic [23]. Dự trữ cơ tim giảm và khả năng chiết xuất oxy bị suy giảm có thể do sự mất cân bằng cục bộ trong sản xuất và chức năng của nitric oxide (NO). Những thay đổi này được thảo luận chi tiết hơn bên dưới. Cuối cùng, chức năng tâm thu xấu đi khi suy gan ngày càng tăng. Không giống như rối loạn chức năng tâm trương, rối loạn chức năng tâm thu không bị ảnh hưởng bởi cổ trướng, và không được cải thiện khi chọc hút dịch [23].

Hình 2.1 Điều hòa thể tích dịch ở bệnh nhân bệnh gan. (a) Bình thường. Áp lực động mạch là chức năng của cung lượng tim và sức cản mạch ngoại vi. Cung lượng tim phụ thuộc vào hồi lưu của tĩnh mạch về tim, là một chức năng của áp lực đổ đầy tuần hoàn trung bình. Các thụ thể baroreceptor điều chỉnh thể tích dịch ngoại bào để đáp ứng với những thay đổi của áp suất động mạch. Thể tích dịch ngoại bào đó lần lượt được phân phối giữa thể tích trung tâm và ngoại vi. (b) Bệnh gan. Giảm sức cản ngoại vi do giãn mạch làm giảm áp lực động mạch. Điều này kích thích sự co mạch bù trừ và duy trì thể tích, làm tăng thể tích dịch ngoại bào. Nồng độ albumin giảm và tăng tính thấm thành mạch trong bệnh gan phân phối dịch ưu tiên ra khoang ngoại bào do đó thể tích máu trung tâm giảm ngay cả khi thể tích ngoại bào tăng lên. Thể tích máu trung tâm giảm này dẫn đến tình trạng tăng động với tăng cung lượng tim.

Những thay đổi chức năng tâm trương.

Rối loạn chức năng tâm trương tim đã được báo cáo ở bệnh nhân xơ gan, với phân tích tử thi cho thấy sự gia tăng độ dày thành LV, xơ hóa loang lổ và phù nề lớp dưới nội mạc cơ tim [24]. Các bệnh nhân xơ gan thường có những thay đổi đáng kể về mức đổ đầy tâm trương. Tâm thất thì tâm trương là một phần của chu kỳ tim khi thất thư giãn và chứa đầy máu. Đổ đầy tâm trương bao gồm hai phần. Thư giãn tâm trương sớm là một quá trình tích cực, trong khi đổ đầy tâm trương muộn là một quá trình thụ động. Giai đoạn đầu dựa vào sự thư giãn thật sự của tâm thất, độ đàn hồi của ống và các đặc tính đàn hồi thụ động của tâm nhĩ và tâm thất [20]. Giai đoạn muộn phụ thuộc vào sức co bóp của tâm nhĩ và độ cứng của tâm thất. Rối loạn chức năng tâm trương xảy ra khi các đặc tính đàn hồi thụ động của cơ tim bị giảm do sự gia tăng khối lượng cơ tim và thay đổi collagen ngoại bào [20]. Điều này có thể dẫn đến phì đại lệch tâm, làm giảm compliance và áp suất tâm trương cao hơn, dẫn đến sự truyền ngược áp lực này vào nhĩ trái, góp phần gây ra phù phổi [20].

Rối loạn chức năng tâm trương trong bệnh gan mãn tính có thể được chứng minh khi không có tăng huyết áp, động mạch vành hoặc bệnh van tim [20]. Điều này có thể liên quan đến tốc độ giải phóng canxi từ troponin, và tốc độ nó quay trở lại lưới bào tương [23]. Compliance tâm trương có thể được đo bằng siêu âm tim qua lồng ngực, và các bất thường thường xuất hiện trước khi quan sát thấy những thay đổi của chức năng tâm thu. Đổ đầy tâm trương được đánh giá bằng vận tốc của dòng máu đi từ tâm nhĩ trái đến tâm thất trái được đo ở đầu của các lá van hai lá trong thời kỳ tâm trương. Chiều cao của sóng “E”, đại diện cho dòng chảy thụ động của máu vào tâm thất với mỗi lần co bóp trong thời kỳ đầu thì tâm trương, và được xác định bởi gradient áp suất từ LA đến LV, được so sánh với sóng “A” trong thì tâm trương muộn, đại diện cho sự co bóp của tâm nhĩ. Có một giai đoạn diastasis ở giữa. Vào đầu thời kỳ tâm trương, áp lực LV giảm, tạo ra một gradient áp suất tâm trương sớm từ LA, nở rộng đến đỉnh LV. Nếu mức giảm này là đủ, tim có thể đầy nhanh chóng mà không cần tăng áp lực LA [25]. Vì áp lực LV tiếp tục giảm vào đầu thì tâm trương trong khi thể tích của nó tăng lên, LV bình thường sẽ đổ đầy sớm bằng cách hút [25]. Độ chênh áp suất này có thể giảm trong xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Trong thời gian giữa của tâm trương (diastasis), áp suất giữa LA và LV cân bằng, và dòng chảy hai lá gần như chấm dứt. Vào cuối thì tâm trương, tâm nhĩ co bóp tạo ra gradient áp suất LA đến LV thứ hai đẩy máu từ LA đến LV [25]. Sóng A muộn hơn biểu thị sự co bóp chủ động của tâm nhĩ (xem Hình 2.2).

Hình 2.2 Áp lực và tỷ lệ đổ đầy trong thời kỳ tâm trương. Trong thời gian thư giãn đồng thể tích, áp lực LV giảm nhưng van hai lá vẫn đóng. Khi áp suất LV giảm xuống dưới mức áp suất LA, van hai lá sẽ mở. Thời gian từ khi đóng AV đến khi mở MV là thời gian thư giãn đồng thể tích. Trong quá trình đổ đầy sớm, độ chênh áp suất giữa LV và LA xác định tốc độ đổ đầy LV và được phản ánh trong chiều cao của sóng E. Trong thời kỳ cân bằng áp lực tâm trương, độ chênh áp suất LV-LA thấp và ít xảy ra hiện tượng đổ đầy. Khi tâm nhĩ thu, độ chênh tăng lên và xảy ra hiện tượng đổ đầy muộn, thể hiện ở chiều cao của sóng A.

Trong điều kiện bình thường, vận tốc đỉnh sớm của van hai lá (E) về cơ bản vượt quá vận tốc đỉnh trong quá trình co bóp tâm nhĩ sau đó (A). Tỷ lệ E / A thấp hơn, (<1) được thấy thất trở nên cứng với tình trạng giảm compliance [20]. Tỷ lệ E/ A thấp này đặc biệt nổi bật ở bệnh nhân xơ gan có cổ trướng áp lực. Các nghiên cứu khám nghiệm tử thi ngay từ năm 1957 đã chứng minh sự phì đại thất trái trong bệnh xơ gan. Trong một nghiên cứu khám nghiệm tử thi trên 108 bệnh nhân xơ gan, trong số những người không có tiền sử bệnh lý tăng huyết áp, bệnh mạch vành hoặc bệnh van tim, khoảng một phần ba bị phì đại cơ tim [20]. Trong một nghiên cứu về chức năng tâm trương thất trái ở 27 bệnh nhân xơ gan có cổ trướng áp lực, 17 bệnh nhân xơ gan có cổ trướng trước đó, cả trước và sau khi chọc tháo dịch báng, so với 11 bệnh nhân khỏe mạnh, tỷ lệ E/ A giảm đáng kể ở bệnh nhân xơ gan so với nhóm chứng [26]. Những người bị cổ trướng có áp lực cho thấy mức độ rối loạn chức năng tâm trương lớn nhất. Sau đó, chọc tháo dịch báng cải thiện rối loạn chức năng tâm trương.

Cả rối loạn chức năng co bóp tâm thu và tâm trương trong suy gan đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu khác. Các nghiên cứu cho thấy mức độ của bệnh cơ tim xơ gan có xu hướng xấu đi cùng với mức độ tiến triển của xơ gan [20]. Trong một cuộc điều tra, tỷ số E/ A được chứng minh là yếu tố tiên đoán độc lập duy nhất về khả năng sống sót sau khi đặt shunt hệ thống cửa tĩnh mạch cảnh qua gan (TIPS) [27].

Rối loạn chức năng tâm trương cũng có thể được đánh giá bằng hình ảnh Doppler mô (TDI) về sự di chuyển của vòng van hai lá hướng ra khỏi mỏm tim trong thời kỳ đầu thì tâm trương, tạo ra vận tốc vòng van hai lá trong thì tâm trương (e ′); giá trị càng cao càng thể hiện nhiều chuyển động hơn [28]. Giá trị này là một số đo nhạy cảm của chức năng tâm trương thất trái. Tỷ số giữa vận tốc dòng đổ vào van hai lá E và tỷ số vận tốc e ′ (E/ e ′) là một dấu hiệu động tương quan chặt chẽ với các kiểu đổ đầy thất trái và có thể giúp dự đoán các biến cố suy tim [28].

Echo thông thường, Doppler và TDI đã được sử dụng để mô tả những thay đổi tâm thu và tâm trương ở bệnh nhân xơ gan có tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Trong một nghiên cứu trên 60 đối tượng, 20 người xơ gan có cổ trướng, 20 người xơ gan không có cổ trướng và 20 người đối chứng khỏe mạnh. Thể tích tâm nhĩ trái, tỷ lệ E/ A, giá trị e ′, tỷ lệ E/ e ′ và thời gian giảm tốc Doppler được đo. Tất cả bốn buồng tim đều phình to trong bệnh nhân xơ gan cổ trướng, với phình to LA là nổi bật nhất. Vận tốc E/ A tăng nhẹ ở bệnh nhân xơ gan có hoặc không có cổ trướng, nhưng không đạt được ý nghĩa thống kê.

Rối loạn chức năng tâm trương được chẩn đoán ở 60% bệnh nhân xơ gan trước khi cổ trướng, 80% bệnh nhân xơ gan cổ trướng và 0% ở nhóm chứng khỏe mạnh. Tỷ lệ E/ e ' tăng cao nhất ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng, so với các nhóm khác. Chức năng tâm thu thất trái được bảo toàn ở tất cả các bệnh nhân được nghiên cứu, phản ánh dữ liệu chắc chắn rằng các bất thường tâm trương xảy ra rõ ràng trước khi có rối loạn chức năng tâm thu [29].

Bất thường về điện sinh lý

Việc kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ đã được ghi nhận rõ ràng ở bệnh nhân xơ gan và có thể do thay đổi tính độ loãng của màng sinh chất và suy giảm kênh ion kali [33, 34]. QT kéo dài có thể dẫn đến loạn nhịp thất và đột tử do tim [35]. Hơn nữa, kéo dài QT có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của suy gan và dường như bình thường hóa với sự cải thiện chức năng gan sau khi ghép gan [36– 38] Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của kéo dài QT vẫn chưa chắc chắn; nhịp nhanh thất trong trường hợp không có bệnh tim cấu trúc ở bệnh nhân xơ gan là không phổ biến.

Các đáp ứng chronotropic (khả năng tăng nhịp) bất thường đối với các kích thích sinh lý và dược lý cũng đã được quan sát thấy ở bệnh nhân xơ gan. Nhiều bệnh nhân xơ gan có thể bị nhịp tim nhanh, hạn chế khả năng tăng nhịp tim hơn nữa trong một số trạng thái sinh lý nhất định (như là nhiễm trùng huyết), và làm suy giảm khả năng tim duy trì cung lượng tim thích hợp cho các nhu cầu của hệ thống [39]. Tuy nhiên, việc giải thích phát hiện này là không chắc chắn. Nếu không có khả năng tăng nhịp tim theo cùng một tỷ lệ phần trăm như một đối tượng bình thường là do nhịp tim nhanh khi nghỉ ngơi với cùng tần số tim cao nhất, thì mặc dù điều này có thể được đặc trưng là thiểu năng chronotropic (không có khả năng tăng nhịp tim để cung lượng tim tăng đủ đáp ứng nhu cầu), bất thường chính là nhịp tim nhanh khi nghỉ ngơi chứ không phải là không có khả năng tăng nhịp tim.

Bệnh cơ tim xơ gan cũng liên quan đến việc tăng sản xuất các peptit lợi tiểu natri. Peptide natri niệu trong não (BNP) đã nổi lên như một dấu hiệu nhạy cảm đối với rối loạn chức năng LV ở bệnh nhân xơ gan. Nồng độ BNP và NT-pro BNP có liên quan đến mức độ xơ gan và rối loạn chức năng tim [12] Bệnh cơ tim xơ gan cũng thường liên quan đến tăng mức troponin [12].

Các yếu tố tuần hoàn, các receptor, và suy giảm đáp ứng của hệ tim mạch

Một số yếu tố tuần hoàn ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng của tim mạch, dẫn đến thay đổi chức năng thụ thể β-adrenergic, chức năng thụ thể muscarinic và tính lưu động của màng, và tất cả đều góp phần gây rối loạn chức năng tim (xem Hình 2.3).

β-Adrenergic

Hệ thống β-adrenergic bao gồm thụ thể adrenergic, protein liên kết nucleotide guanine (protein G) và adenylate cyclase. Hệ thống thụ thể β-adrenergic kích thích làm tăng sức co bóp của tế bào tim. Kích thích catecholamine của thụ thể β-adrenoceptor dẫn đến sản xuất cAMP thông tin thứ hai. Đây là tác nhân chính tạo ra dòng chảy canxi trong tế bào, và sự sẵn có của canxi trong tế bào là yếu tố điều chỉnh chính của sự co bóp cơ tim [3]. AMP vòng thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa và hoạt hóa các protein tế bào, tăng canxi nội bào và phản ứng ionotropic dương tính.

Hình 2.3 Oxit nitric (NO), carbon monoxide (CO), endocannabinoids, và con đường dẫn truyền tín hiệu β-adrenergic trong tế bào tim khi suy gan. Viết tắt: AC adenylyl cyclase; Gs: Phức hợp protein G kích thích; Gi: Phức hợp protein G ức chế; cGMP guanosine monophosphate vòng; ATP adenosine triphosphate; cAMP adenosine monophosphate vòng; PKA protein kinase A; PKG protein kinase G; HO heme oxygenase; NOS nitric oxide tổng hợp; SR: mạng lưới bào tương.

Kích thích thụ thể Muscarinic gây ra tác dụng co bóp âm tính trên cơ tim, làm cân bằng hệ thống kích thích β-adrenergic. Một số nghiên cứu đã chứng minh mật độ thụ thể β-adrenergic giảm và suy yếu ở bệnh nhân xơ gan [3]. Chức năng bất thường của các kênh canxi với sự thay đổi trong quá trình giải phóng canxi cũng có thể giúp giải thích sự bất thường của co bóp cơ tim ở bệnh nhân xơ gan [19]. Tăng trương lực muscarinic ở bệnh nhân xơ gan cũng có thể gây ra tác dụng co bóp âm tính trên cơ tim [3].

Tính lưu động của màng, chuyển động của các phần tử lipid trong lớp kép lipid của màng sinh chất của tim và các mô khác, bị giảm ở bệnh nhân xơ gan. Điều này ảnh hưởng đến tương tác thụ thể-ligand, mật độ thụ thể và đường dẫn tín hiệu của chức năng thụ thể β-adrenoceptor. Tính lưu động của màng bị thay đổi cũng ảnh hưởng đến các kênh ion canxi và kali, gây ra những thay đổi trong trương lực mạch máu. Điều này cũng có thể ảnh hưởng đến kênh kali trong tế bào cơ thất, có thể ảnh hưởng đến khoảng QT [3].

Các yếu tố tuần hoàn bổ sung trong xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa đã được nghiên cứu trong hơn 20 năm [40]. Nitric oxide (NO) là một chất giãn mạch được biết đến và được xác định là một yếu tố chính trong tuần hoàn động mạch và các tạng. NO có thời gian bán hủy rất ngắn từ 20–30 s, và khuếch tán tự do qua màng tế bào, hoạt động chủ yếu bằng cách tăng sản xuất cGMP với sự thư giãn sau đó của các tế bào cơ trơn. NO được tổng hợp bởi một trong ba họ tổng hợp, NOS nội mô (eNOS,) NOS tế bào thần kinh (nNOS,) và NOS cảm ứng (iNOS.). eNOS tổng hợp phụ thuộc canxi / calmodulin và cần có các cofactor để kích hoạt. Nó được điều hòa bởi protein phức hệ để kích hoạt protein để cuối cùng tạo ra NO hoạt động. iNOS đồng phân được tổng hợp trong một số loại tế bào, bao gồm đại thực bào và tế bào cơ trơn mạch máu, sau khi cảm ứng bởi nội độc tố và các cytokine gây viêm [13]. Nó được giải phóng một cách linh hoạt từ tim đang đập và điều chỉnh chức năng của các kênh ion và chất vận chuyển liên quan đến bộ đôi kích thích-co bóp của tim [23].

Sinh khả dụng của NO tăng ở bệnh nhân xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, chủ yếu là do tăng hoạt tính của eNOS [2]. Điều chỉnh lên eNOS có thể được phát hiện trong tăng áp lực tĩnh mạch cửa sớm. Các kích thích như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, các cytokine gây viêm, và căng thẳng cơ học kích thích sản xuất NO trong tăng áp lực tĩnh mạch cửa dẫn đến sự phát triển của hội chứng tuần hoàn tăng động [13]. nNOS tổng hợp cũng có thể được điều chỉnh lên và đóng một vai trò trong việc duy trì tuần hoàn siêu động [13]. Sự gia tăng lực căng xé có thể kéo dài quá trình tuần hoàn tăng động bằng cách kích hoạt eNOS trong hệ tuần hoàn. Trong xơ gan mất bù, iNOS được điều hòa trong các động mạch mạc treo, có thể để đáp ứng với các cytokine gây viêm và sự di chuyển của vi khuẩn từ ruột vào các hạch bạch huyết mạc treo ruột [2].

Các nghiên cứu đã gợi ý rằng NO đóng một vai trò trong việc làm suy giảm các tế bào điều hòa nhịp tim, góp phần vào tác dụng co bóp âm tính của các cơ nhú và có thể ức chế chức năng tim [4]. Các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật xơ gan cho thấy có mối liên hệ giữa NO và phản ứng tim chậm [23].

Carbon Monoxide (CO)

Carbon monoxide (CO) một loại khí được sản xuất nội sinh có vai trò điều hòa trương lực mạch máu. CO được tạo ra bởi sự phân hủy heme thành biliverdin, thông qua enzyme heme oxygenase (HO). Có hai dạng đồng phân của HO, HO-1 và HO-2 [13]. Đồng phân HO-1 đã được xác định trong động mạch chủ và mạc treo ruột của chuột bị xơ gan mật [13]. Giống như NO, nó kích hoạt cGMP dẫn đến giãn mạch. Sự giãn mạch do CO gây ra cũng được thực hiện qua trung gian hoạt hóa các kênh kali hoạt hóa canxi.

Sản xuất thừa CO ở xơ gan gây giãn mạch và giãn mạch máu. CO cũng có thể làm giảm khả năng co bóp của thất do tăng cGMP và suy giảm dòng vào của canxi [23]. Mặc dù CO ảnh hưởng đến tuần hoàn tim và tuần hoàn tạng, nhưng nó đã được xác định là đóng một vai trò quan trọng hơn trong các thay đổi gan phổi liên quan đến xơ gan.

Cannabinoids nội sinh (EC).

Cannabinoids nội sinh (EC), còn được gọi là endocannabinoids, một lớp phân tử tín hiệu lipid mới. EC quan trọng nhất là anandamide. Các EC có mặt ở khắp nơi và liên kết với thụ thể CB1 trong tế bào nội mô mạch máu, gây hạ huyết áp thông qua quá trình giãn mạch [13]. Có sự gia tăng anandamide trong bệnh xơ gan, với sự kích hoạt quá mức của thụ thể CB1 nằm trong các mạch mạc treo, gây giãn mạch và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Các phân tử bổ trợ

Các phân tử khác có thể liên quan đến xơ gan. Prostacyclin (PGI2) tăng ở bệnh nhân xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cho thấy vai trò gây bệnh [13]. Yếu tố tăng phân cực có nguồn gốc từ nội mạc (EDHF - Endothelium-derived hyperpolarizing factor) dường như nổi bật hơn ở các động mạch và tiểu động mạch nhỏ hơn, cũng góp phần làm giãn mạch. Vai trò của nó có ý nghĩa hơn khi NO bị ức chế, vì NO ức chế sự giải phóng EDHF [13]. Yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), được hoạt hóa bởi nội độc tố của vi khuẩn, là chất trung gian giải phóng NO [13].

Tác động lâm sàng của rối loạn tuần hoàn trong bệnh gan tiến triển.

Mặc dù tình trạng tuần hoàn tăng động, bệnh nhân xơ gan có thể bị tình trạng mất bù tim mạch trong những điều kiện thách thức hệ tim mạch. Những tình trạng này một phần có thể là do hoặc trở nên tồi tệ hơn bởi bệnh cơ tim xơ gan. Khi chức năng gan suy giảm, bệnh nhân xơ gan thường phát triển cổ trướng khó chữa, nhiễm trùng hoặc chảy máu tĩnh mạch dãn và có thể đòi hỏi các biện pháp can thiệp như đặt shunt hệ thống cửa thông qua gan (TIPS).

Bệnh nhân bị bệnh cơ tim xơ gan có thể đáp ứng kém với các thủ thuật này và các dạng stress khác như nhiễm trùng với sự thay đổi đột ngột về huyết động của tim. Đặc biệt, ghép gan có liên quan đến tỷ lệ cao các biến chứng tim mạch sau phẫu thuật, bao gồm suy tim, rối loạn nhịp tim, hoặc nhồi máu cơ tim. Khi gan mới được cấy ghép, sẽ xảy ra giảm mức độ bất thường của các chất hoạt tính lên trên mạch máu trong tuần hoàn, giảm trạng thái giãn mạch tạo ra tuần hoàn tăng động [5, 41]. Tuy nhiên, sự gia tăng sức cản mạch hệ thống và hậu tải của tim, cùng với việc truyền quá nhiều chất lỏng trong khi phẫu thuật, có thể cho thấy rối loạn chức năng tim tiềm ẩn và gây ra phù phổi hoặc suy tim trong giai đoạn ngay sau phẫu thuật.Trong vòng 1 năm sau khi cấy ghép, tình trạng tuần hoàn tăng động sẽ biến mất, chức năng tâm trương được cải thiện, và đáp ứng tâm thu với gắng sức và stress thể chất trở lại bình thường, cho thấy bệnh cơ tim xơ gan có thể hồi phục hoàn toàn khi ghép gan [7, 32]. Kéo dài khoảng QT trong xơ gan cũng đảo ngược sau khi ghép gan [37, 38].

Không giống như ghép gan, làm giảm trạng thái cung lượng tim cao, việc đặt TIPS đã được chứng minh là làm trầm trọng thêm tình trạng tuần hoàn tăng động của bệnh nhân xơ gan do tăng tiền tải đột ngột gây ra bởi thể tích tăng tải qua nối tắt đổ dồn về tim [42-44]. Sự khởi phát của suy tim rõ ràng sau khi đặt TIPS đã được mô tả và có khả năng bị ảnh hưởng bởi đáp ứng tâm trương đối với tăng tiền tải [45]. Trong một nghiên cứu, rối loạn chức năng tâm trương dự báo chậm thanh thải cổ trướng và tăng tỷ lệ tử vong sau TIPS [43, 46, 47].

Đánh giá thể tích nội mạch ở bệnh nhân suy gan có thể khó khăn. Ví dụ, việc truyền dịch truyền tĩnh mạch để cải thiện tình trạng hạ huyết áp có thể làm tăng đột ngột tiền tải trong thất vốn đã mất hay giảm compliance, không có khả năng tăng cung lượng tim khi cps stress, có khả năng làm nặng thêm suy tim và hạ huyết áp. Chỉ đo áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) hiếm khi được sử dụng để đưa ra các quyết định lâm sàng liên quan đến quản lý dịch, vì cung lượng thất trái được xác định bởi áp lực cuối tâm trương thất trái (LVEDP) chứ không phải áp lực nhĩ phải. Hơn nữa, những bệnh nhân bị cổ trướng có áp lực hoặc suy tim bên phải có thể có CVP tăng cao khi suy giảm thể tích do tăng áp lực trong ổ bụng hoặc tăng áp lực tim phải. Trong những tình huống này, theo dõi huyết động liên tục về cung lượng tim và áp lực đổ đầy có thể giúp hướng dẫn chuẩn độ truyền dịch, thuốc co mạch hoặc thuốc vận mạch.

Khi suy tim sung huyết chiếm ưu thế, các lựa chọn điều trị tương tự như những người bị rối loạn chức năng tim không xơ gan - với một ngoại lệ quan trọng. Hầu hết bệnh nhân xơ gan có huyết áp động mạch thấp do giãn mạch ngoại vi và do đó có thể không dung nạp các thuốc làm giảm tiền tải hoặc hậu tải [20]. Giảm huyết áp do các thuốc co mạch có đặc tính giãn mạch như dobutamine và milrinone có thể làm hạ huyết áp ở bệnh nhân gan do làm giãn mạch thêm. Đáp ứng với dobutamine cũng có thể bị giảm ở bệnh nhân xơ gan do giảm điều hòa thụ thể βadrenergic. Vì vậy, norepinephrine, một chất co mạch mạnh với một số tác dụng co bóp, có thể được ưu tiên khi điều trị bệnh nhân bị sốc tim và hạ huyết áp.

Quản lý bệnh nhân xơ gan và rối loạn chức năng tim có thể là một thách thức và thường đòi hỏi phương pháp tiếp cận nhóm đa ngành [47].

Kết luận

Nguyên lý bất thường huyết động ở bệnh nhân xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa là giãn mạch hệ thống với hội chứng tuần hoàn tăng động, trong đó cung lượng tim và nhịp tim tăng và sức cản mạch hệ thống giảm. Điều này xảy ra qua trung gian của cả những thay đổi cấu trúc trong tuần hoàn tạng làm giảm thể tích máu tuần hoàn và những thay đổi thể dịch khi giải phóng một số chất hoạt mạch làm giảm trương lực động mạch trong hệ tuần hoàn. Bất chấp trạng thái tuần hoàn tăng động này, tim có thể không bình thường; kiểm tra cẩn thận đã phát hiện ra một số bất thường tim mạch, bao gồm rối loạn chức năng tâm trương, đáp ứng tâm thu giảm sút khi có stress và bất thường điện sinh lý, được gọi chung là 'bệnh cơ tim xơ gan.' Những bất thường này có thể không rõ ràng khi nghỉ ngơi nhưng có thể làm giảm dự trữ tim và trở thành dễ thấy trong thời kỳ có stress huyết động. Tích lũy bằng chứng cho thấy rằng các bất thường tim mạch liên quan đến xơ gan đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số biến chứng của bệnh gan, bao gồm hội chứng gan, cổ trướng, viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản và hội chứng gan phổi.

Tài liệu tham khảo

Kowalski HJ, Abelmann WH. The cardiac output at rest in Laennec’s cirrhosis. J Clin Invest. 1953;32(10):1025–33.

Bolognesi M, Di Pascoli M, Verardo A, Gatta A. Splanchnic vasodilation and hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhosis. World J Gastroenterol. 2014;20(10):2555–63.

Al-Hamoudi WK. Cardiovascular changes in cirrhosis: pathogenesis and clinical implications. Saudi J Gastroenterol. 2010;16(3): 145–53.

Martell M, Coll M, Ezkurdia N, Raurell I, Genesca J. Physiopathology of splanchnic vasodilation in portal hypertension. World J Hepatol. 2010;2(6):208–20.

Møller S, Bernardi M. Interactions of the heart and the liver. Eur Heart J. 2013;34(36):2804–11.

Krag A, Bendtsen F, Burroughs AK, Moller S. The cardiorenal link in advanced cirrhosis. Med Hypotheses. 2012;79(1):53–5.

Yang YY, Lin H-C. The heart: pathophysiology and clinical implications of cirrhotic cardiomyopathy. J Chin Med Assoc. 2012;75:619–23.

Pendyal A, Gelow JM. Cardiohepatic interactions: implications for management in advanced heart failure. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349–61.

Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Liver architecture, cell function, and disease. Semin Immunopathol. 2009;31(3):399–409.

Lautt WW. Hepatic circulation physiology and pathophysiology. Morgan & Claypool Lifesciences: San Rafael, CA; 2010.

Rappaport AM, Borowy ZJ, Lougheed WM, Lotto WN. Subdivision of hexagonal liver lobules into a structural and functional unit; role in hepatic physiology and pathology. Anat Rec. 1954;119(1): 11–33.

Pudil R, Pelouch R, Praus R, Vasatova M, Hulek P. Heart failure in patients with liver cirrhosis. Cor Vasa. 2013;55(4):e391–e6.

Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule. Hepatology. 2006;43(2 Suppl 1):S121–31.

Bhathal PS, Grossman HJ. Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by vasodilators. J Hepatol. 1985;1(4):325–37.

Bosch J, Garcia-Pagan JC. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension. J Hepatol. 2000;32(1 Suppl):141–56.

Moller S, Gulberg V, Henriksen JH, Gerbes AL. Endothelin-1 and endothelin-3 in cirrhosis:

relations to systemic and splanchnic haemodynamics. J Hepatol. 1995;23(2):135–44.

Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, Haq O, Sessa WC, Groszmann RJ. Mild increases in portal pressure upregulate vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in the intestinal microcirculatory bed, leading to a hyperdynamic state. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;290(5):G980–7.

Gould L, Shariff M, Zahir M. Cardiac hemodynamics in alcoholic patients with chronic liver disease and a presystolic gallop. J Clin Invest. 1969;48(4):754–60.

Sawant P, Vashishtha C, Nasa M. Management of cardiopulmonary complications of cirrhosis. Int J Hepatol. 2011;2011:280569.

Lee RF, Glenn TK, Lee SS. Cardiac dysfunction in cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(1):125–40.

Kelbaek H, Eriksen J, Brynjolf I, Raboel A, Lund JO, Munck O, et al. Cardiac performance in patients with asymptomatic alcoholic cirrhosis of the liver. Am J Cardiol. 1984;54(7):852–5.

Lee SS, Marty J, Mantz J, Samain E, Braillon A, Lebrec D. Desensitization of myocardial beta-adrenergic receptors in cirrhotic rats. Hepatology. 1990;12(3 Pt 1):481–5.

Zardi EM, Abbate A, Zardi DM, Dobrina A, Margiotta D, Van Tassell BW, et al. Cirrhotic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010;56(7):539–49.

Timoh T, Protano MA, Wagman G, Bloom M, Vittorio TJ. A perspective on cirrhotic cardiomyopathy. Transplant Proc. 2011;43(5): 1649–53.

Little WC, Oh JK. Echocardiographic evaluation of diastolic function can be used to guide clinical care. Circulation. 2009;120(9):802–9.

Pozzi M, Carugo S, Boari G, Pecci V, de Ceglia S, Maggiolini S, et al. Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites. Hepatology. 1997;26(5):1131–7.

Cazzaniga M, Salerno F, Pagnozzi G, Dionigi E, Visentin S, Cirello I, et al. Diastolic dysfunction is associated with poor survival in patients with cirrhosis with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Gut. 2007;56(6):869–75.

Abraham TP, Dimaano VL, Liang HY. Role of tissue Doppler and strain echocardiography in current clinical practice. Circulation. 2007;116(22):2597–609.

Dadhich S, Goswami A, Jain VK, Gahlot A, Kulamarva G, Bhargava N. Cardiac dysfunction in cirrhotic portal hypertension with or without ascites. Ann Gastroenterol. 2014;27(3):244–9.

Batra S, Machicao V, Bynon JS, Mehta S, Tanikella R, Krowka MJ, Zacks S, Trotter J, Roberts KE, Brown RS, Kawut SM, Fallon MB, Pulmonary Vascular Complications of Liver Disease Group. The impact of left ventricular hypertrophy on survival in candidates for liver transplantation. Liver Transpl. 2014;20(6):705–12.

De Marco M, Chinali M, Romano C, Benincasa M, D’Addeo G, D’Agostino L, deSimone G. Increased left ventricular mass in pre-liver transplantation cirrhotic patients. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2008;9(2):142–6.

Torregrosa M, Aguadé S, Dos L, Segura R, Gónzalez A, Evangelista A, Castell J, Margarit C, Esteban R, Guardia J, Genescà J. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation. J Hepatol. 2005;42(1):68–74.

Ward CA, Ma Z, Lee SS, Giles WR. Potassium currents in atrial and ventricular myocytes from a rat model of cirrhosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1997;273(2):537–44.

Møller S, Henriksen J. Cirrhotic cardiomyopathy a pathophysiological review of circulatory dysfunction in liver disease. Heart. 2002;87:9–15.

Day CP, James O, Butler TJ, Campbell RW. QT prolongation and sudden cardiac death in patients with alcoholic liver disease. Lancet. 1993;341(8858):1423–8.

Bernardi M, Galandra S, Colantoni A, Trevisani F, Raimondo ML, Sica G, et al. Q-T interval prolongation in cirrhosis: Prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors. Hepatology. 1998;27(1):28–34.

Mohamed R, Forsey P, Davies MK, Neuberger JM. Effect of liver transplantation on QT interval prolongation and autonomic dysfunction in end-stage liver disease. Hepatology. 1996;23(5):1128–34.

García González M, Hernandez-Madrid A, Lopez-Sanromán A, Candela A, Nuño J, Barcena R. Reversal of QT interval electrocardiographic alterations in cirrhotic patients undergoing liver transplantation. Transplant Proc. 1999;31(6):2366–77.

Zambruni A, Trevisani F, Caraceni P, Bernardi M. Cardiac electrophysiological abnormalities in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2006;44(5):994–1002.

Whittle BJ, Moncada S. Nitric oxide: the elusive mediator of the hyperdynamic circulation of cirrhosis? Hepatology. 1992;16(4):1089–92.

Therapondos G, Flapan A, Plevris JN, Hayes PC. Cardiac morbidity and mortality related to orthotopicliver transplantation. Liver Transplant. 2004;10:1441–53.

Azoulay D, Castaing D, Dennison A, Martino W, Eyraud D, Bismuth H. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt worsens the hyperdynamic circulatory state of the cirrhotic patient: preliminary report of a prospective study. Hepatology. 1994;19(1): 129–32.

Fede G, Privitera G, Tomaselli T, Spadaro L, Purrello F. Cardiovascular dysfunction in patients with liver cirrhosis. Ann Gastroenterol. 2015;28(1):31–40.

Merli M, Valeriano V, Funaro S, Attili AF, Masini A, Efrati C, De Castro S, Riggio O. Modifications of cardiac function in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). Am J Gastroenterol. 2002;97(1):142–8.

Braverman AC, Steiner M, Picus D, White H. High-output congestive heart failure following transjugular intrahepatic portal-systemic shunting. Chest. 1995;107:1467–9.

Rabie RN, Cazzaniga M, Salerno F, Wong F. The use of E/A ratio as a predictor of outcome in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Am J Gastroenterol. 2009;104:2458–66.

Olson JC, Wendon JA, Kramer DJ, Arroyo V, Jalan R, Garcia-Tsao G, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis. Hepatology. 2011;54(5):1864–72.