Sinh lý bệnh và nguy cơ của chứng giảm oxy máu thầm lặng trong tổn thương phổi do COVID-19

Sinh lý bệnh và nguy cơ của chứng giảm oxy máu thầm lặng trong tổn thương phổi do COVID-19

The Pathophysiology and Dangers of Silent Hypoxemia in COVID-19 Lung Injury

Kai E Swenson, Stephen J Ruoss, Erik R Swenson

Ann Am Thorac Soc. 2021 Jul; 18(7): 1098–1105.

Published online 2021 Mar 30. doi: 10.1513/AnnalsATS.202011-1376CME

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

Tóm tắt       

Đại dịch bệnh do coronavirus (COVID-19) đang diễn ra chưa từng có ở nhiều cấp độ, đặc biệt là những thách thức trong việc tìm hiểu sinh lý bệnh của những bệnh nhân mới mắc bệnh hiểm nghèo này. Một hiện tượng được báo cáo rộng rãi là bệnh nhân giảm oxy máu nặng với không có khó thở hoặc khó thở tối thiểu không tương xứng với mức độ bất thường trên X quang và thay đổi mức độ độ giãn nở của phổi. Biểu hiện có vẻ độc đáo này, đôi khi được gọi là “giảm oxy máu hạnh phúc hoặc giảm oxy mô” (happy hypoxemia or hypoxia) nhưng được mô tả tốt hơn là “giảm oxy máu thầm lặng” (silent hypoxemia), đã dẫn đến suy đoán về sự khác biệt cơ bản về sinh lý bệnh giữa tổn thương phổi COVID-19 và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) do các nguyên nhân khác. Chúng tôi khám phá ba tính năng đặc biệt được đề xuất của COVID19 có khả năng là nguồn gốc của giảm oxy máu thầm lặng, bao gồm sự khác biệt về độ giãn nở của phổi, đáp ứng của mạch máu phổi với tình trạng thiếu oxy máu, cảm nhận và đáp ứng của hệ thần kinh đối với tình trạng giảm oxy máu. Trong bối cảnh các nguyên tắc đã biết về sinh lý học hô hấp và sinh học thần kinh, chúng ta thảo luận xem liệu những phát hiện cụ thể này là do tác động trực tiếp của virus hay, đều hợp lý, nằm trong phạm vi sinh lý bệnh điển hình của ARDS và phạm vi rộng của các đáp ứng thông khí và mạch máu phổi do thiếu oxy và nhận thức về khó thở ở người khỏe mạnh. So sánh giữa các kiểu tổn thương phổi trong COVID-19 và các nguyên nhân khác của ARDS bị che khuất bởi mức độ rộng và mức độ nghiêm trọng của đại dịch này, điều này có thể làm cơ sở cho việc mô tả các kiểu hình “mới”, mặc dù khả năng của chúng tôi để xác nhận các kiểu hình này bằng các nghiên cứu sâu và xâm lấn hơn vần còn giới hạn. Tuy nhiên, do không chắc chắn về bất kỳ điều gì trong sinh lý bệnh của tổn thương phổi COVID-19, hiện tại không có lý do sinh lý bệnh thuyết phục nào để hỗ trợ phương pháp điều trị cho những bệnh nhân này khác với các tiêu chuẩn chăm sóc đã được chứng minh trong ARDS.

Giới thiệu   

Bệnh do Coronavirus (COVID-19) biểu hiện tổn thương phổi từ các triệu chứng và dấu hiệu tối thiểu đến hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng (ARDS) và đã dẫn đến một cuộc thảo luận rộng rãi về sinh lý bệnh của nó và sự khác biệt với ARDS do các nguyên nhân khác (1–4). Một quan sát đã gây ra sự chú ý và tranh cãi đáng kể trên các phương tiện truyền thông xã hội, báo chí phi chủ đề (5), và các báo cáo trường hợp (6–8) là “giảm oxy máu thầm lặng”. Thuật ngữ này biểu thị tình trạng giảm oxy máu động mạch rõ rệt mặc dù không có biểu hiện khó thở rõ ràng ở những bệnh nhân tỉnh táo và ý thức tốt. Trong một số trường hợp, giảm oxy máu rất nghiêm trọng, với các giá trị báo cáo về độ bão hòa oxy được đo bằng phương pháp đo độ bão hòa oxy mạch nẩy (SpO₂) và phân áp oxy động mạch (PaO₂) lần lượt là 70% và 40 mm Hg (6). Mức độ thực sự của giảm oxy máu thầm lặng chưa được biết rõ vì không có định nghĩa thống nhất. Mức độ nghiêm trọng của giảm oxy máu ở những người không khó thở hiếm khi được báo cáo và rất khác nhau, mặc dù nó có thể ảnh hưởng đến một phần ba số bệnh nhân bị tổn thương phổi COVID-19 nếu được định nghĩa là không có khó thở ở bệnh nhân suy hô hấp tiến triển nhanh (1, 2, 4, 9). Tuy nhiên, những ước tính này không nên được coi là tần suất thực sự của giảm oxy máu thầm lặng vì chúng không cung cấp số liệu về độ bão hòa O₂ và điểm khó thở đồng thời, và một số bệnh nhân trong loạt bệnh này không có khó thở có thể là những người chưa giảm oxy máu.

Điều bất thường là trong nửa thế kỷ kể từ khi mô tả đầu tiên về ARDS, với tổn thương phổi COVID-19 có nhiều điểm tương đồng, tình trạng giảm oxy máu thầm lặng chưa bao giờ được báo cáo. Hầu hết bệnh nhân ARDS đều bị khó thở, nhưng thiếu dữ liệu về tỷ lệ khó thở so với tỷ lệ giảm oxy máu (10). Trong ARDS nặng do virus gây ra, bao gồm ARDS do coronavirus 1 gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS-CoV-1) và cúm H1N1, những bệnh nhân cần oxy mà không khó thở dao động từ 0% đến 27% (11–14), cho thấy rằng giảm oxy máu thầm lặng là qua trung gian virus. Trong một phân tích gần đây về bệnh nhân trước khi nhập viện được đánh giá bởi các dịch vụ y tế khẩn cấp, SpO₂ trung bình chia cho nhịp hô hấp là 5,0 vào tháng 3 năm 2020, so với 3,2–3,5 trong cùng tháng của 3 năm trước đó, cho thấy tình trạng giảm oxy máu thầm lặng nhiều hơn ở kỷ nguyên COVID-19 (15). Tuy nhiên, mức độ lớn của đại dịch có thể làm tăng khả năng các biểu hiện hiếm gặp của ARDS, chẳng hạn như giảm oxy máu thầm lặng, sẽ trở nên dễ thấy hơn.

Tổng quan này sẽ tập trung vào các cơ chế, hoặc do virus gây ra hoặc trong phạm vi rộng, nhạy cảm bình thường của tình trạng thiếu oxy ở phổi và hệ thần kinh ở người khỏe mạnh, có thể dẫn đến giảm oxy máu sâu mà không có khó thở rõ ràng, dựa trên những gì hiện đã biết về hội chứng hô hấp cấp tính nặng do coronavirus 2 (SARS-CoV-2) và sinh lý hô hấp bình thường và sinh lý bệnh ở các dạng ARDS khác. Chúng tôi đặc biệt giải quyết ba khía cạnh: độ giãn nở nhu mô phổi, điều hòa mạch máu phổi do thiếu oxy, và sinh học thần kinh của kiểm soát thông khí và cảm giác khó thở. Tất cả đều gắn bó chặt chẽ với hiện tượng giảm oxy máu thầm lặng. Bảng 1 nêu bật các cơ chế và tính năng được đề xuất của từng loại và những gì được biết đến về những người đóng góp nổi bật của chúng trong COVID-19 và ARDS. Chúng tôi mô tả những lý thuyết đã được đề xuất và bao gồm dữ liệu hỗ trợ hoặc bác bỏ từ các quan sát về tổn thương phổi do COVID-19 và ARDS không do COVID-19. Cuối cùng, chúng tôi nhấn mạnh cách các nghiên cứu trong tương lai có thể mang lại cái nhìn sâu sắc hơn và quan điểm về hiện tượng này.

Bảng 1. Các giải thích cơ chế giảm oxy máu thầm lặng và các phát hiện được báo cáo liên quan trong tổn thương phổi do COVID-19 và ARDS không COVID-19

	Tổn thương phổi do COVID-19	Tổn thương phổi không do COVID-19 ARDS
Điều hòa mạch máu
Đề xuất	Liệt mạch và suy giảm co mạch phổi do thiếu oxy (HPV)	Đáp ứng mạch máu nguyên vẹn
Quan sát	Hình ảnh mạch máu cho thấy sự căng phồng mạch máu và tăng tưới máu ở những vùng phổi bị bệnh (21, 26)	Giảm oxy máu trong ARDS đáp ứng với almitrine, thuốc giãn mạch phổi dạng hít; xấu hơn bởi thuốc giãn mạch toàn thân (57, 58)
	Mạch máu phổi biểu hiện men chuyển 2 (52)	Áp suất PA và PVR tăng nhẹ, bằng cách đặt ống thông PA (47, 48)
	Lợi ích từ almitrine và thuốc giãn mạch phổi dạng hít lập luận chống lại chứng liệt mạch toàn bộ (59, 77)	Bằng chứng trực tiếp về khả năng đáp ứng với HPV (54)
	Áp lực PA tăng nhẹ, bằng siêu âm tim và đặt ống thông PA (44–46)
	Không có bằng chứng trực tiếp về sự suy giảm HPV do vi rút
Kết luận	Dữ liệu rất hạn chế và cần được điều tra thêm vì biểu hiện men chuyển 2 trong nội mô phổi và cơ trơn động mạch
Phù phổi
Đề xuất	Giảm thiểu độ giãn nở	Độ giãn nở giảm đáng kể
Quan sát	Khoảng CST, 20–90 ml/cmH2O ở bệnh nhân mới đặt nội khí quản (2, 4, 23, 24)	Khoảng CST, 10–78 ml/cmH2O (32, 33)
Kết luận	Sự khác biệt tối thiểu và không đáng kể về mặt lâm sàng trong các giá trị quan sát, đặc biệt với phạm vi độ giãn nở rộng được thấy ở ARDS không COVID-19
Cảm nhận oxy thần kinh và cảm nhận khó thở
Đề xuất	Suy giảm cảm nhận O2 trung ương và ngoại vi và khó thở thứ phát do tác động trực tiếp của virus	Cảm nhận O2 được bảo tồn ở cả cơ quan thụ cảm hóa học ngoại vi và trung tâm và cảm nhận khó thở còn nguyên vẹn
Quan sát	Phát hiện virus trong thân não và vỏ não ở người  (68)	0–27% bệnh nhân không bị khó thở được báo cáo trong bệnh cúm SARS và H1N1 ARDS (11–14)
	Vi rút xâm nhập thân não ở động vật (67)	Không có thử nghiệm HVR trực tiếp nào được thực hiện
	Thể động mạch cảnh và não biểu hiện enzym chuyển đổi angiotensin 2 (65, 66)
	9–34% bệnh nhân không bị khó thở được báo cáo (1, 2, 4)
	Không thử nghiệm HVR trực tiếp được thực hiện
Kết luận	Dữ liệu rất hạn chế, cần được điều tra thêm vì sự biểu hiện của men chuyển 2 trong não và các cơ quan thụ cảm hóa học và sự hiện diện của virus được ghi nhận ở những vị trí này

ARDS = acute respiratory distress syndrome; COVID-19 = coronavirus disease; Cst = static total respiratory system compliance; HPV = hypoxic pulmonary vasoconstriction; HVR = hypoxic ventilatory response; PA = pulmonary artery; PVR = pulmonary vascular resistance; SARS = severe acute respiratory syndrome.

Cơ chế bệnh sinh của tổn thương phổi do COVID-19

Việc mô tả đầy đủ cơ chế bệnh sinh của tổn thương phổi mới nằm ngoài phạm vi của bài tổng quan này, nhưng một cái nhìn tổng quan ngắn gọn là hữu ích để cung cấp nền tảng cho các câu hỏi sinh lý đã thảo luận. Mô hình phổ biến cho rằng tổn thương ban đầu (do nhiễm virus trực tiếp và/hoặc viêm qua trung gian hệ thống miễn dịch thứ phát) dẫn đến tổn thương biểu mô phế nang và nội mô mao mạch với phù nề mô kẽ và đầy dịch phế nang. Dữ liệu khám nghiệm tử thi phản ánh bệnh tiến triển cho thấy các đặc điểm điển hình của ARDS, bao gồm giai đoạn tiết dịch và tăng sinh của tổn thương phế nang lan tỏa, màng hyalin, phù nề, tăng sản bạch cầu không điển hình, xuất huyết phế nang, nhồi máu, tổn thương tế bào nội mô và tắc nghẽn mao mạch với vi huyết khối và giãn mạch (16 , 17). Ở COVID-19 có thể rõ ràng hơn một chút so với ARDS là mức độ bất thường mạch máu lớn hơn, bao gồm huyết khối vĩ mô và vi mô, tổn thương tế bào nội mô, giãn nở mạch máu và tạo mạch bất thường (16, 18–21). Những phát hiện về mạch máu này, cũng xảy ra ở nhiều cơ quan khác, đã dẫn đến ý tưởng rằng tổn thương phổi COVID-19 là một phần của bệnh lý mạch máu toàn thân rộng hơn khác với ARDS (22).

Nhu mô phổi, độ giãn nở phổi và giảm oxy máu trong tổn thương phổi do COVID-19

Trong các mô tả ban đầu về những bệnh nhân giảm oxy máu nghiêm trọng với COVID-19 (23, 24), khoảng 20% có mức độ giãn nở tĩnh của hệ thống hô hấp “bình thường đến gần bình thường” (Cst) là 70–90 ml/cmH₂O, với mức trung bình là 50 ml/cmH₂O. Cả hai nghiên cứu nhỏ này đều không báo cáo bất kỳ mối tương quan nào của Cst với các bất thường X quang phổi. Trên cơ sở những quan sát này, Gattinoni và cộng sự (25) đã đề xuất một kiểu hình độ giãn nở cao gây tranh cãi (được gọi là “kiểu L” cho độ đàn hồi thấp, khả năng huy động thấp với áp lực dương cuối thì thở ra [PEEP], và tưới máu nhiều hơn đến các vùng có thể tích phế nang [ ̇ _A] thấp tương đối so với cung lượng tim [ ̇] hơn là sự hình thành shunt) kết hợp với liệt mạch (tức là không có co mạch phổi do thiếu oxy [HPV, hypoxic pulmonary vasoconstriction]) là một phần giải thích cho tình trạng giảm oxy máu thầm lặng.

Lý do và bằng chứng cho độ giãn nở tốt hơn trong tổn thương phổi do COVID-19

Hai lý do để giải thích độ giãn nở cao hơn ở giai đoạn sớm của tổn thương phổi trong COVID-19 với giảm oxy máu nghiêm trọng. Đầu tiên là tính xác định và mức độ hạn chế của tổn thương phổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT) (thường là hình kính mờ [GGO, ground-glass opacities] vùng đáy phổi và ở ngoại vi) ở nhiều bệnh nhân trong giai đoạn đầu của bệnh (26). GGOs xảy ra trong bệnh viêm phổi do virus và với nhiều tiến trình, bao gồm làm đầy và xẹp phế nang không hoàn toàn, tăng thể tích máu và tưới máu, và mở rộng khoảng kẽ, tất cả chỉ làm giảm một phần sục khí và sự thông khí của những vùng này với tác động ít hơn đến độ đàn hồi. Bởi vì công thở tăng lên khi độ đàn hồi lớn hơn, những người ít tổn thương phổi hơn có thể có độ giãn nở tương đối cao hơn và do đó ít khó thở hơn. Giải thích thứ hai là các bất thường trao đổi khí chủ yếu phát sinh từ tổn thương qua trung gian mạch máu, dẫn đến tỷ lệ thông khí-tưới máu phế nang thấp ( V_A/Q) hơn là tạo shunt và dẫn đến giảm thông khí và mật độ phổi (23). Căn nguyên mạch máu cho GGOs sẽ phù hợp với tỷ lệ cao của chứng tăng đông máu và với sự phổ biến rộng rãi của vi huyết khối phổi tại chỗ, vi mạch máu và viêm nội mô khi khám nghiệm tử thi (16, 20). Tuy nhiên, có hai quan sát làm hỏng lập luận này. Đầu tiên, các mẫu sinh thiết phổi được lấy từ những bệnh nhân có COVID-19 sớm (27–29) không cho thấy các bệnh lý mạch máu được ghi nhận trong khám nghiệm tử thi. Thứ hai, trái ngược với niềm tin rằng các vùng phổi không được tưới máu vẫn giữ được độ giãn nở bình thường, vùng V_A/Q cao hoặc các đơn vị khoảng chết trở nên cứng hơn, một hiện tượng được gọi là “sự co thắt phổi do giảm CO₂ máu” (hypocapnic pneumoconstriction), sau đó là sự ngừng sản xuất chất hoạt động bề mặt (30). Giảm oxy máu liên quan đến việc tạo ra đơn vị V_A/Q cao là do máu chuyển hướng đến các đơn vị phổi khác không thể tăng thông khí đầy đủ và do đó chúng trở thành vùng ̇V_A/Q thấp. Hơn nữa, sự hiện diện nhiều hơn của vùng ̇V_A/Q cao như một lý do hỗ trợ cho việc độ giãn nở cao hơn chỉ dựa trên khoảng chết CO₂ được tính bằng phương trình Bohr-Enghoff. Phương trình này không chỉ đo khoảng chết được quy về từ giải phẫu và các  khu vực V_A/Q cao nhưng cũng đo lường các khu vực có V_A/Q thấp và shunt, như được làm rõ bằng cách sử dụng kỹ thuật khử nhiều khí trơ (MIGET) (31).

Lý do và bằng chứng chống lại độ giãn nở tốt hơn trong tổn thương phổi do COVID-19

Mặc dù một số nhóm đã báo cáo kiểu hình độ giãn nở cao hơn trong tổn thương phổi COVID-19 so với ARDS, trong các nghiên cứu tiếp theo bao gồm hàng trăm bệnh nhân (2, 4), Cst trung bình thấp (<35 ml/cmH₂O) ngay cả trên ngày đầu tiên thở máy, và sự phân bố rộng phù hợp với những gì đã thấy trong các nghiên cứu trước đây về ARDS (32– 34). Bác bỏ ý kiến cho rằng độ giãn nở cao hơn có liên quan đến mức độ bất thường trên X quang ít hơn, một nghiên cứu gần đây không tìm thấy mối tương quan giữa lượng phổi bị ảnh hưởng khi đánh giá CT bán định lượng và Cst (35). Hai nghiên cứu khác không tìm thấy mối tương quan giữa Cst và khả năng huy động được đánh giá bằng 1) thời gian mắc bệnh, 2) PaO₂/FiO₂, hoặc 3) thay đổi thể tích phổi thông khí với PEEP tăng (36, 37). Cuối cùng, dường như không có mối quan hệ giữa Cst và thời gian triệu chứng (38) hoặc PaO₂/FiO₂ (39), cũng không phải là một yếu tố dự báo tốt về nguy cơ tổn thương phổi, tương tự như những gì đã được tìm thấy trong ARDS (40). Do đó, kết hợp lại với nhau, bằng chứng về kiểu hình độ giãn nở cao duy nhất trong COVID-19 không được hỗ trợ tốt. Nó đã được tìm thấy ở mức độ tương đương trong các nghiên cứu về ARDS và có thể chỉ đơn giản là đại diện cho một giai đoạn sớm hơn trong quá trình tiến triển của tổn thương phổi.

Điều hòa mạch máu phổi, co mạch do thiếu oxy và giảm oxy máu trong tổn thương phổi do COVID-19

Điều hòa mạch máu phổi đã được cho là bị suy giảm ở bệnh nhân COVID-19 do mức độ giảm oxy máu không tương ứng với mức độ bất thường trên X quang và sự thay đổi độ giãn nở (23, 41). Năm nguyên nhân sinh lý của giảm oxy máu là phân áp oxy thấp (PiO₂), giảm thông khí, hạn chế khuếch tán, không phù hợp thông khí-tưới máu (V_A/Q), và hình thành shunt; chỉ có hai loại cuối cùng có khả năng đóng một vai trò quan trọng trong bệnh phổi COVID-19 như trong ARDS. Các nghiên cứu trên bệnh nhân ARDS sử dụng MIGET, cho phép phân biệt tình trạng giảm oxy máu do hạn chế khuếch tán với bệnh do V_A/Q thấp gây ra và sự hình thành shunt, không tìm thấy bằng chứng cho sự hạn chế khuếch tán (42). Không có phân tích MIGET của không phù hợp V_A/Q trong tổn thương phổi COVID-19 vẫn chưa được thực hiện để đánh giá giới hạn khuếch tán. Đáp ứng sinh lý quan trọng để giảm thiểu tình trạng giảm oxy máu động mạch phát sinh do V_A/Q thấp. và sự hình thành shunt là HPV, và khả năng suy giảm COVID-19 của nó đã được giả thuyết.

Các lý do và bằng chứng cho bệnh lý mạch máu có thể xảy ra trong tổn thương phổi do COVID-19

Suy giảm HPV và liệt mạch do vi rút có thể đóng một vai trò trong việc làm tăng mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm oxy máu trong tổn thương phổi COVID-19. Hình ảnh CT và CT tưới máu năng lượng kép đã cho thấy các mạch máu nở rộng và tăng cường tưới máu, đặc biệt là ở các vùng GGO, hỗ trợ cho ý tưởng về rối loạn điều hòa tưới máu (26, 43). Thật không may, chúng tôi có ít dữ liệu huyết động học phổi về tổn thương phổi COVID-19. Sử dụng siêu âm tim qua thực quản, áp lực động mạch phổi (PA) ước tính và sức cản mạch phổi (PVR) được phát hiện là hơi cao (44, 45), và điều này hiện đã được chứng thực với việc đặt ống thông PA ở 21 bệnh nhân thở máy, cho thấy tăng áp phổi nhẹ (áp suất PA trung bình, 27 mm Hg; PVR, 1,6 đơn vị Wood; và ̇, 7,3 L/phút) (46). Dữ liệu tương đương với dữ liệu được báo cáo cho phần lớn bệnh nhân ARDS (47, 48). Mặc dù những nghiên cứu này không gợi ý về tình trạng liệt mạch toàn thân và/hoặc mất HPV, nhưng tình hình rất phức tạp do khả năng có sự khác biệt về PVR theo khu vực, do đó sự đóng góp của giường mạch máu có sức đề kháng thấp và khả năng thiếu HPV được cân bằng bởi các khu vực khác cao hơn đề kháng do thuyên tắc phổi hoặc huyết khối tại chỗ, cũng xảy ra trong ARDS ở mức độ cao (17).

Nếu HPV bị loại bỏ hoặc không có trong COVID19, nhiều cơ chế có thể là nguyên nhân. Giảm áp suất riêng phần carbon dioxide trong phế nang (PaCO₂) với tăng thông khí làm giảm HPV (49). Trong tình trạng viêm, sản xuất oxit nitric (NO) có thể được tăng lên thông qua việc điều chỉnh hoạt động tổng hợp NO cảm ứng qua trung gian cytokine (50). Một khả năng khác là SARS-CoV-2 gây ra những thay đổi trong các protein ty thể và các con đường dẫn truyền liên quan đến cảm nhận O₂, như đã được chứng minh đối với SARS-CoV-1 trong bạch cầu (51). Nếu xảy ra ở mạch máu phổi, có thể giả thuyết suy giảm phản ứng điều hòa mạch máu với oxy. Hơn nữa, vì tế bào cơ trơn PA biểu hiện enzym chuyển đổi angiotensin 2 (52), chúng có thể bị tổn thương và mất độ nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy. Cuối cùng, tổn thương tế bào nội mô qua trung gian virus (16, 18–20) có thể làm giảm khả năng cảm nhận tình trạng thiếu oxy do các tế bào nội mô vi mạch truyền đến cơ trơn mạch máu PA (53).

Những lý do và bằng chứng chống lại bệnh lý mạch máu trong tổn thương phổi do COVID19

Các bất thường mạch máu vĩ mô và vi mạch nêu trên được xác định trong COVID-19 đã được xác định trước đây trong các dạng ARDS khác ở mức độ gần như tương đương (17), lập luận chống lại kiểu hình mạch máu chỉ dựa trên mức độ thuyên tắc phổi và/hoặc vi huyết khối tại chỗ. Mặc dù chụp CT tưới máu năng lượng kép cho thấy có thể có rối loạn điều hòa tưới máu trong COVID-19, điều này vẫn chưa được nghiên cứu trong ARDS để xác định xem rối loạn điều hòa đó (có thể do HPV) có phải là một đặc điểm của ARDS hay không. HPV trong ARDS chưa được nghiên cứu trực tiếp bằng cách giảm lượng O₂ khí hít vào để giảm PO₂ phế nang, như đã được thực hiện ở người khỏe mạnh (49). Bằng chứng duy nhất về HPV trong ARDS là từ những bệnh nhân được oxy hóa qua màng ngoài cơ thể, trong đó PO₂ tĩnh mạch hỗn hợp đã tăng từ 47 lên 84 mm Hg bằng cách tăng lưu lượng máu ngoài cơ thể (54). Với sự gia tăng PO₂ trong máu tĩnh mạch hỗn hợp vào các vùng hình thành shunt thiếu phân phối O₂ theo thì hít vào, áp suất PA trung bình giảm và PVR giảm 25% (54). Thuốc toàn thân ức chế HPV ở người khỏe mạnh (thuốc giãn mạch phổi) và tăng cường HPV (almitrine) tương ứng làm trầm trọng thêm và cải thiện sự trao đổi khí trong ARDS, phù hợp với tác dụng trên HPV (55–58). Cũng như trong ARDS, almitrine trong một số nghiên cứu đã cải thiện sự trao đổi khí ở những bệnh nhân bị tổn thương phổi COVID-19 (59). Khả năng đáp ứng của mạch máu với những loại thuốc này chống lại chứng liệt mạch toàn phần. Hơn nữa, chúng cũng làm thay đổi PVR trong oxy máu bình thường (55, 60, 61); do đó, những loại thuốc này không lý tưởng để đánh giá các đáp ứng mạch máu thiếu oxy và không thiết lập rõ ràng sự thay đổi HPV ở bệnh nhân COVID-19.

Điều có thể giải thích tương tự tình trạng giảm oxy máu không tương xứng với mức độ ảnh hưởng của phổi ở một số bệnh nhân mắc COVID-19 hoặc ARDS do các nguyên nhân khác là những bệnh nhân này có thể bị nhiễm HPV về bản chất (tức là hoạt động mạch máu ở mức thấp của bình thường rất khác biệt lớn gấp năm lần về cường độ của phản ứng này ở những người khỏe mạnh [49]) và do đó có thể không có khả năng chuyển hướng dòng máu ra khỏi vùng phổi thiếu oxy tương đối.

Khó thở, kiểm soát thông khí và giảm oxy máu trong tổn thương phổi do COVID-19

Kiểm soát thông khí và phản ứng với các yếu tố môi trường và sinh lý gây khó thở rất phức tạp (62). Tín hiệu thần kinh đến não liên quan đến hô hấp bao gồm 1) sự tiếp nhận hóa học bởi các cơ quan tiếp nhận hóa học ngoại vi và trung tâm của PO₂ động mạch, pH và PCO₂ và 2) tín hiệu hướng tâm từ phổi, cơ hô hấp và thành ngực liên quan đến nỗ lực của cơ, độ sâu của nhịp thở, phổi kéo căng, và viêm trung tâm kiểm soát hô hấp thân não và "hệ quả chiếu" của nó tới các trung tâm vỏ não cao hơn như hạch hạnh nhân và vỏ não trước, nơi cư trú cảm giác thở có ý thức (63). Ngoài ra, các yếu tố như sốt, lo lắng, kích hoạt hệ thần kinh giao cảm, và tăng chuyển hóa góp phần vào cảm giác thông khí và khó thở. Khi tập trung vào tình trạng giảm oxy máu thầm lặng, chúng tôi nhấn mạnh rằng chỉ có một số ít bệnh nhân dường như biểu hiện hiện tượng này và nó thường được thể hiện sớm khi đến bệnh viện trước khi tình trạng xấu đi đến mức cần phải thở máy. Ở giai đoạn sau này, họ có thể cực kỳ khó thở vì nhiều lý do và cần dùng thuốc gây nghiện đáng kể (64), cũng như nhiều bệnh nhân mắc ARDS.

Lý do và bằng chứng cho sự khác biệt có thể xảy ra trong kiểm soát thông khí và cảm giác khó thở trong tổn thương phổi do COVID-19

Như đã công bố ở trên đối với HPV, nếu SARSCoV-2 có ảnh hưởng trực tiếp đến cảm nhận và đáp ứng oxy ngoại vi (khả năng xảy ra do sự hiện diện của thụ thể men chuyển 2 trong thể động mạch cảnh [65] và những nơi khác trong hệ thần kinh trung ương [CNS] [66]), sau đó một tác động trực tiếp, qua trung gian virus ở cấp độ cơ quan động mạch cảnh có thể hạn chế phản ứng thông khí với tình trạng thiếu oxy và có thể làm giảm hoặc loại bỏ cảm giác khó thở trong não giữa và các vùng cảm giác vỏ não cao hơn. Các coronavirus khác đã được chứng minh trên các mô hình động vật để ảnh hưởng đến nhân thân não tủy liên quan đến hô hấp thông qua việc truyền vi rút trực tiếp dọc theo dây thần kinh hướng tâm phát sinh ở phổi, vòm họng và các cơ quan thụ cảm cơ học và hóa học ngoại vi khác (67). Các phát hiện khám nghiệm tử thi gần đây ở những bệnh nhân mắc COVID-19 đã cho thấy bằng chứng cho cả RNA và protein SARS-CoV-2 ở nhiều khu vực của thân não và vỏ não, thường nhưng không phải lúc nào cũng liên quan đến những thay đổi bệnh lý thần kinh (68). Do đó, vẫn có thể xảy ra tác dụng điều trị thần kinh của vi rút giải thích tại sao một số bệnh nhân ít khó thở mặc dù họ bị giảm oxy máu và viêm phổi.

Những lý do và bằng chứng chống lại sự khác biệt trong kiểm soát thông khí và cảm giác khó thở trong tổn thương phổi do COVID-19

Sự khác biệt bình thường trong dân số về kiểm soát thông khí, cả về sức khỏe và sau tổn thương phổi cấp, có thể giải thích tốt hơn tình trạng khó thở giảm hoặc không có ở một số bệnh nhân bị tổn thương phổi COVID-19 giảm oxy máu nặng. Các yếu tố có thể góp phần là độ giãn nở của phổi tốt hơn mong đợi (tương đương với việc giảm công thở) và tình trạng giảm CO₂ làm mờ nhận thức về chứng khó thở. Ngoài ra, một số bệnh nhân có thể có phản ứng tự nhiên của hệ thần kinh đối với tình trạng thiếu oxy và giảm oxy máu. Tín hiệu từ các thụ thể hóa học ngoại vi và trung tâm để đáp ứng với những thay đổi trong PCO₂, pH và PO₂ động mạch, giống như của HPV (49), thay đổi từ 5 lần đến 10 lần ở những người khỏe mạnh (69, 70). Bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân đái tháo đường có đáp ứng giảm oxy máu, và hai nhóm nguy cơ cao này do đó có thể ít gặp khó thở hơn khi giảm oxy máu rất nhiều; những bệnh nhân này biểu hiện quá mức trong tổn thương phổi do COVID-19 (6). Hơn nữa, giống như sự thay đổi nội bộ cá nhân của đáp ứng thông khí đối với tình trạng thiếu oxy, ngưỡng có triệu chứng đối với khó thở khởi phát khi giảm oxy máu có sự thay đổi cao, với phạm vi ngưỡng quan sát được của PO₂ cuối thì thở ra từ 35 đến 60 mm Hg ở những người khỏe mạnh với PaCO₂ bình thường được duy trì ở thông khí cố định (71). Tuy nhiên, nó đã không được chứng minh rằng cùng một ngưỡng nhận thức khó thở và phạm vi thay đổi áp dụng cho những bệnh nhân bị viêm phổi.

Tình trạng giảm oxy máu im lặng ở bệnh nhân COVID-19 nguy hiểm như thế nào?

Quan trọng là, tình trạng giảm oxy máu thầm lặng ở COVID-19 không nên được so sánh với các trạng thái giảm oxy máu ổn định mãn tính, chẳng hạn như ở độ cao lớn hoặc bệnh tim bẩm sinh. Mặc dù hàm lượng oxy trong động mạch giảm, những cá nhân này phát triển sự bù đắp cho phép cung cấp và sử dụng đầy đủ O₂, bao gồm chứng đa hồng cầu, ̇ cao hơn, hiệu quả trao đổi khí ở phổi và mô cao hơn, đồng thời sử dụng oxy hiệu quả hơn ở cấp độ tế bào. Những sự thích ứng này, một số được thúc đẩy bởi sự điều hòa gen qua HIF (yếu tố gây thiếu oxy) - mất nhiều thời gian hơn để tiến hóa hơn so với vài ngày mà bệnh nhân bị bệnh COVID-19. Ngoài ra, vẫn chưa biết làm thế nào mà các phản ứng này có thể bị giảm bớt hoặc bị suy giảm do nhiễm trùng và viêm liên tục trong COVID-19.

Những bệnh nhân tương đối không có triệu chứng với COVID-19 và bị giảm oxy máu có thể có tỷ lệ mất bù hô hấp nhanh và tỷ lệ tử vong cao hơn (72). Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu bản thân tình trạng giảm oxy máu, kết hợp với tình trạng viêm toàn thân ở COVID-19, có góp phần làm tổn thương phổi thêm thông qua đợt cấp của tổn thương viêm tại chỗ, như thể hiện ở các vùng phổi không thông khí và các cơ quan khác trong bệnh không COVID19 (73). Ngoài ra, người ta vẫn chưa biết rõ mức độ giảm oxy máu góp phần gây ra các tổn thương vi mạch và tăng đông máu có khả năng đóng một vai trò trong mức độ cao của các suy giảm cơ quan khác trong COVID-19 (74). Cuối cùng, tăng thông khí bù trừ không phải là không có rủi ro; gia tăng căng thẳng trên các vùng phổi kém giãn nở với các nỗ lực thể tích khí lưu thông lớn có thể góp phần làm tổn thương phổi thêm, một quá trình được gọi là tổn thương phổi do bệnh nhân tự gây ra (75).

Đề xuất cho nghiên cứu trong tương lai

Chúng tôi đề xuất làm việc thêm để nâng cao hiểu biết sinh lý bệnh của chúng tôi về tổn thương phổi COVID-19, khi hoàn cảnh lâm sàng cho phép một cách an toàn. Chúng bao gồm các phép đo xâm lấn hơn, bao gồm MIGET cho phân tích ̇ _A/ ̇ và đánh giá huyết động phổi dựa trên catheter PA. Chẩn đoán hình ảnh để định lượng các khu vực phổi bình thường và bất thường với mối tương quan với độ giãn nở, huyết động học phổi và trao đổi khí sẽ cung cấp những hiểu biết có giá trị. Các nghiên cứu chính để hiểu rõ hơn về tình trạng giảm oxy máu thầm lặng bao gồm:

Sự hiểu biết sâu sắc hơn về tình trạng giảm oxy máu thầm lặng sẽ được hỗ trợ bởi các báo cáo trường hợp trong tương lai hoặc chuỗi chứa dữ liệu toàn diện hơn, bao gồm khí máu động mạch và các giá trị bão hòa, tần số hô hấp, thang điểm khó thở chẳng hạn như với thang Borg, đánh giá công thở khách quan (76). Hơn nữa, các bác sĩ nên báo cáo các trường hợp giảm oxy máu thầm lặng ở những bệnh nhân không có COVID-19 để xác định xem hiện tượng này có thực sự là duy nhất ở COVID-19 hay không.

Xác định xem GGO trên hình ảnh CT có phải là vùng liên quan đến bệnh lý mạch phổi hay không và do đó có khả năng độ giãn nở tốt hơn GGO liên quan đến việc lấp đầy phế nang có thể liên quan đến việc chụp CT hít vào và thở ra và đánh giá sự thay đổi thể tích như một đại diện cho độ giãn nở tại chỗ và sinh thiết phổi được chỉ định.

Kiểm tra mức độ mạnh của HPV liên quan đến mức độ giảm oxy máu và mức độ bất thường của hình ảnh X quang có thể yêu cầu siêu âm tim ở những người sống sót sau COVID-19 và người thân của họ để xác định xem liệu tình trạng giảm oxy máu nhiều hơn của họ có phải là do vi rút HPV về bản chất (và có thể được xác định về mặt di truyền) hay không. Kiểm tra xem cường độ của đáp ứng thông khí do giảm oxy và cảm giác khó thở ở những người sống sót sau COVID-19 và những người thân để xác định xem tình trạng giảm oxy máu nhiều hơn của họ là do đáp ứng thông khí đã giảm đi hay do tác động của virus thoáng qua lên nhạy cảm với hóa chất và đáp ứng thần kinh trung ương cũng nên được tiến hành.

Các mô hình động vật nhiễm SARS-CoV-2 cũng có thể giúp xác định xem có sự góp phần trực tiếp của vi rút vào việc biến đổi HPV hay không. Điều này sẽ cho phép nhiều nghiên cứu quan trọng hơn, bao gồm cả tình trạng thiếu oxy hít vào trong thời gian ngắn với hình ảnh tưới máu hoặc đánh giá trực tiếp qua ống thông về các đáp ứng mạch máu phổi nội tại, cũng như phản ứng với các thuốc vận mạch. Những thí nghiệm tương tự này có thể kiểm tra xem nhiễm vi rút sớm có làm thay đổi phản ứng thông khí với khả năng cô lập các phần của mạch thần kinh liên quan đến kiểm soát thông khí hay không.

Kết luận      

Sinh lý bệnh của tình trạng giảm oxy máu thầm lặng trong tổn thương phổi COVID-19 vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Biểu hiện không phổ biến này, chưa từng được báo cáo trước đây trong ARDS, có thể chỉ đơn giản phản ánh những người có kiểu tổn thương phổi dẫn đến giảm nhịp thở (giảm độ giãn nở) hoặc sự kết hợp độc đáo của các phản ứng sinh lý giúp tối đa hóa tình trạng giảm oxy máu (HPV thấp) trong khi làm giảm đáp ứng thông khí (đáp ứng thông khí do thiếu oxy thấp) và khó thở đối với bất kỳ mức độ tổn thương phổi nào. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều cần phải tìm hiểu về các tác động trực tiếp của virus có thể có trong hệ thần kinh ngoại vi, thần kinh trung ương và mạch máu phổi góp phần vào các tác động trên. Cần phải hiểu rõ hơn về sự bất đồng giữa các mức độ giảm oxy máu, khó thở, phù phổi và bất thường trên X quang trước khi chúng ta có thể xác định liệu những biểu hiện này có thực sự là hậu quả sinh lý bệnh duy nhất của nhiễm trùng SARS-CoV-2 hay không chứ không phải là hậu quả của sự biến đổi riêng lẻ. trong phổ bình thường của sự nhạy cảm và đáp ứng với tình trạng thiếu oxy thần kinh và mạch máu phổi.

Dù câu trả lời cuối cùng là gì, những bệnh nhân bị giảm oxy máu thầm lặng có nguy cơ cao bị suy sụp nhanh chóng. Do đó, chúng tôi tin rằng nên bỏ các thuật ngữ như “giảm oxy máu hạnh phúc hoặc thiếu oxy mô” để ngăn chặn bất kỳ sự tự mãn và sai lệch nào so với các chiến lược hỗ trợ thông khí và oxy đã được chứng minh và hiệu quả trong ARDS (77). Mặc dù có thể giải thích sinh lý cho tình trạng giảm oxy máu thầm lặng, trạng thái hồi phục tương đối này không loại trừ tổn thương phổi đang diễn ra và viêm hệ thống có thể dẫn đến suy hô hấp mặc dù được theo dõi chặt chẽ và chăm sóc hỗ trợ.

References 

Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8:475–481. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, et al. COVID-19 in critically ill patients in the Seattle region: case series. N Engl J Med. 2020;382:2012–2022. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. COVID-19 Lombardy ICU Network. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323:1574–1581. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Ziehr DR, Alladina J, Petri CR, Maley JH, Moskowitz A, Medoff BD, et al. Respiratory pathophysiology of mechanically ventilated patients with COVID-19: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:1560–1564. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Levitan R.The infection that’s silently killing coronavirus patients. The New York Times. 2020 April 20. Sect Opinion.

Tobin MJ, Laghi F, Jubran A. Why COVID-19 silent hypoxemia is baffling to physicians. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:356–360. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Wilkerson RG, Adler JD, Shah NG, Brown R. Silent hypoxia: a harbinger of clinical deterioration in patients with COVID-19. Am J Emerg Med. 2020;38:2243.e5–2243.e6. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Ottestad W, Seim M, Mæhlen JO. COVID-19 with silent hypoxemia. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020;140 DOI: 10.4045/tidsskr.20.0299. [PubMed] [Google Scholar]

Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130:2620–2629. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Matthay MA, Zemans RL, Zimmerman GA, Arabi YM, Beitler JR, Mercat A, et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2019;5:18. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Xiao Z, Li Y, Chen R, Li S, Zhong S, Zhong N. A retrospective study of 78 patients with severe acute respiratory syndrome. Chin Med J (Engl) 2003;116:805–810. [PubMed] [Google Scholar]

Sheng W-H, Chiang B-L, Chang S-C, Ho H-N, Wang J-T, Chen Y-C, et al. Clinical manifestations and inflammatory cytokine responses in patients with severe acute respiratory syndrome. J Formos Med Assoc. 2005;104:715–723. [PubMed] [Google Scholar]

Chen C-Y, Lee C-H, Liu C-Y, Wang J-H, Wang L-M, Perng R-P. Clinical features and outcomes of severe acute respiratory syndrome and predictive factors for acute respiratory distress syndrome. J Chin Med Assoc. 2005;68:4–10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Siau C, Law J, Tee A, Poulose V, Raghuram J. Severe refractory hypoxaemia in H1N1 (2009) intensive care patients: initial experience in an Asian regional hospital. Singapore Med J. 2010;51:490–495. [PubMed] [Google Scholar]

Jouffroy R, Jost D, Prunet B. Prehospital pulse oximetry: a red flag for early detection of silent hypoxemia in COVID-19 patients. Crit Care. 2020;24:313. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Carsana L, Sonzogni A, Nasr A, Rossi RS, Pellegrinelli A, Zerbi P, et al. Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy: a two-centre descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020;20:1135–1140. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Tomashefski JF, Jr, Davies P, Boggis C, Greene R, Zapol WM, Reid LM. The pulmonary vascular lesions of the adult respiratory distress syndrome. Am J Pathol. 1983;112:112–126. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, Savic S, Hopfer H, Deigendesch N, et al. Postmortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology. 2020;77:198–209. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, Bayshnikova E, Dei Poli M, Resta M, et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J Thromb Haemost. 2020;18:1747–1751. [PubMed] [Google Scholar]

Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19. N Engl J Med. 2020;383:120–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Lang M, Som A, Carey D, Reid N, Mendoza DP, Flores EJ, et al. Pulmonary vascular manifestations of COVID-19 pneumonia. Radiol Cardiothorac Imaging. 2020;2:e200–277. [Google Scholar]

Mangalmurti NS, Reilly JP, Cines DB, Hunter CA, Meyer NJ, Vaughan AE. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome clarified: a vascular endotype? Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:750–753. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 does not lead to a “typical” acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:1299–1300. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Ramin S, Charbit J, Dagod G, Girard M, Jaber S, Capdevila X. Transpulmonary pressure in SARS-CoV-2-associated acute respiratory distress syndrome: a single-center observational study. Crit Care. 2020;24:408. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P, Busana M, Romitti F, Brazzi L, et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med. 2020;46:1099–1102. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Patel BV, Arachchillage DJ, Ridge CA, Bianchi P, Doyle JF, Garfield B, et al. Pulmonary angiopathy in severe COVID-19: physiologic, imaging, and hematologic observations. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:690–699. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao S-Y. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID19) pneumonia in two patients with lung cancer. J Thorac Oncol. 2020;15:700–704. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Pogatchnik BP, Swenson KE, Sharifi H, Bedi H, Berry GJ, Guo HH. Radiology-pathology correlation in recovered COVID-19, demonstrating organizing pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:598–599. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Pernazza A, Mancini M, Rullo E, Bassi M, De Giacomo T, Rocca CD, et al. Early histologic findings of pulmonary SARS-CoV-2 infection detected in a surgical specimen. Virchows Arch. 2020;477:743–748. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Swenson ER. The unappreciated role of carbon dioxide in ventilation/perfusion matching. Anesthesiology. 2019;131:226–228. [PubMed] [Google Scholar]

Robertson HT, Swenson ER. What do dead-space measurements tell us about the lung with acute respiratory distress syndrome? Respir Care. 2004;49:1006–1007. [PubMed] [Google Scholar]

Guérin C, Reignier J, Richard J-C, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, et al. PROSEVA Study Group. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368:2159–2168. [PubMed] [Google Scholar]

Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, Chiumello D, Ranieri VM, Quintel M, et al. Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2006;354:1775–1786. [PubMed] [Google Scholar]

Panwar R, Madotto F, Laffey JG, Van Haren FMP. Compliance phenotypes in early acute respiratory distress syndrome before the COVID-19 pandemic. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:1244–1252. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Bos L, Paulus F, Vlaar A, Beenen L, Schultz M. Subphenotyping acute respiratory distress syndrome in patients with in COVID-19 patients: consequences for ventilator management. Ann Am Thorac Soc. 2020;17:1161–1163. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Haudebourg A-F, Perier F, Tuffet S, de Prost N, Razazi K, Mekontso Dessap A, et al. Respiratory mechanics of COVID-19- versus non-COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:287–290. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Beloncle FM, Pavlovsky B, Desprez C, Fage N, Olivier P-Y, Asfar P, et al. Recruitability and effect of PEEP in SARS-Cov-2-associated acute respiratory distress syndrome. Ann Intensive Care. 2020;10:55. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Bos LDJ, Sinha P, Dickson RP. Response to COVID-19 phenotyping correspondence. Eur Respir J. 2020;56:2002756. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Barbeta E, Motos A, Torres A, Ceccato A, Ferrer M, Cilloniz C, et al. COVID Clinic Critical Care Group. SARSCoV-2-induced acute respiratory distress syndrome: pulmonary mechanics and gas-exchange abnormalities. Ann Am Thorac Soc. 2020;17:1164–1168. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Gajic O, Frutos-Vivar F, Esteban A, Hubmayr RD, Anzueto A. Ventilator settings as a risk factor for acute respiratory distress syndrome in mechanically ventilated patients. Intensive Care Med. 2005;31:922–926. [PubMed] [Google Scholar]

Santamarina MG, Boisier D, Contreras R, Baque M, Volpacchio M, Beddings I. COVID-19: a hypothesis regarding the ventilation-perfusion mismatch. Crit Care. 2020;24:395. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Dantzker DR, Brook CJ, Dehart P, Lynch JP, Weg JG. Ventilation-perfusion distributions in the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1979;120:1039–1052. [PubMed] [Google Scholar]

Lang M, Som A, Mendoza DP, Flores EJ, Reid N, Carey D, et al. Hypoxaemia related to COVID-19: vascular and perfusion abnormalities on dual-energy CT. Lancet Infect Dis. 2020;20:1365–1366. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Evrard B, Goudelin M, Montmagnon N, Fedou A-L, Lafon T, Vignon P. Cardiovascular phenotypes in ventilated patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2020;24:236. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Pagnesi M, Baldetti L, Beneduce A, Calvo F, Gramegna M, Pazzanese V, et al. Pulmonary hypertension and right ventricular involvement in hospitalised patients with COVID-19. Heart. 2020;106:1324–1331. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Caravita S, Baratto C, Di Marco F, Calabrese A, Balestrieri G, Russo F, et al. Haemodynamic characteristics of COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome requiring mechanical ventilation: an invasive assessment using right heart catheterization. Eur J Heart Fail. 2020;22:2228–2237. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Squara P, Dhainaut J-F, Artigas A, Carlet J, Group ECAW. Hemodynamic profile in severe ARDS: results of the European Collaborative ARDS Study. Intensive Care Med. 1998;24:1018–1028. [Published erratum appears in Intensive Care Med 25:247.] [PubMed] [Google Scholar]

Bull TM, Clark B, McFann K, Moss M. National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Network. Pulmonary vascular dysfunction is associated with poor outcomes in patients with acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:1123–1128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Swenson ER. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. High Alt Med Biol. 2013;14:101–110. [PubMed] [Google Scholar]

Robbins RA, Springall DR, Warren JB, Kwon OJ, Buttery LD, Wilson AJ, et al. Inducible nitric oxide synthase is increased in murine lung epithelial cells by cytokine stimulation. Biochem Biophys Res Commun. 1994;198:835–843. [PubMed] [Google Scholar]

Archer SL, Sharp WW, Weir EK. Differentiating COVID-19 pneumonia from acute respiratory distress syndrome and high altitude pulmonary edema: therapeutic implications. Circulation. 2020;142:101–104. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Wiener RS, Cao YX, Hinds A, Ramirez MI, Williams MC. Angiotensin converting enzyme 2 is primarily epithelial and is developmentally regulated in the mouse lung. J Cell Biochem. 2007;101:1278–1291. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Grimmer B, Kuebler WM. The endothelium in hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol (1985) 2017;123:1635–1646. [PubMed] [Google Scholar]

Benzing A, Mols G, Brieschal T, Geiger K. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in nonventilated lung areas contributes to differences in hemodynamic and gas exchange responses to inhalation of nitric oxide. Anesthesiology. 1997;86:1254–1261. [PubMed] [Google Scholar]

Mélot C, Dechamps P, Hallemans R, Decroly P, Mols P. Enhancement of hypoxic pulmonary vasoconstriction by low dose almitrine bismesylate in normal humans. Am Rev Respir Dis. 1989;139:111–119. [PubMed] [Google Scholar]

Mélot C, Lejeune P, Leeman M, Moraine J-J, Naeije R. Prostaglandin E1 in the adult respiratory distress syndrome: benefit for pulmonary hypertension and cost for pulmonary gas exchange. Am Rev Respir Dis. 1989;139:106–110. [PubMed] [Google Scholar]

Mélot C, Naeije R, Mols P, Hallemans R, Lejeune P, Jaspar N. Pulmonary vascular tone improves pulmonary gas exchange in the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1987;136:1232–1236. [PubMed] [Google Scholar]

Reyes A, Roca J, Rodriguez-Roisin R, Torres A, Ussetti P, Wagner PD. Effect of almitrine on ventilation-perfusion distribution in adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1988;137:1062–1067. [PubMed] [Google Scholar]

Bendjelid K, Giraud R, Von Düring S. Treating hypoxemic COVID-19 “ARDS” patients with almitrine: the earlier the better? Anaesth Crit Care Pain Med. 2020;39:451–452. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Watt M, Peacock AJ, Newell J, McDonagh T, Grant S. The effect of amlodipine on respiratory and pulmonary vascular responses to hypoxia in mountaineers. Eur Respir J. 2000;15:459–463. [PubMed] [Google Scholar]

Pavelescu A, Naeije R. Effects of epoprostenol and sildenafil on right ventricular function in hypoxic volunteers: a tissue Doppler imaging study. Eur J Appl Physiol. 2012;112:1285–1294. [PubMed] [Google Scholar]

Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, et al. American Thoracic Society Committee on Dyspnea. An official American Thoracic Society statement: update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:435–452. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Stoeckel MC, Esser RW, Gamer M, Büchel C, von Leupoldt A. Brain mechanisms of short-term habituation and sensitization toward dyspnea. Front Psychol. 2015;6:748. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Worsham CM, Banzett RB, Schwartzstein RM. Air hunger and psychological trauma in ventilated patients with COVID-19: an urgent problem. Ann Am Thorac Soc. 2020;17:926–927. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Villadiego J, Ramírez-Lorca R, Cala F, Labandeira-García JL, Esteban M, Toledo-Aral JJ, et al. Is carotid body infection responsible for silent hypoxemia in COVID-19 patients? Function (Oxf) 2021;2:zqaa032. [Google Scholar]

Kabbani N, Olds JL. Does COVID19 infect the brain? If so, smokers might be at a higher risk. Mol Pharmacol. 2020;97:351–353. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020;92:552–555. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Matschke J, Lütgehetmann M, Hagel C, Sperhake JP, Schröder AS, Edler C, et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol. 2020;19:919–929. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Swenson ER, Duncan TB, Goldberg SV, Ramirez G, Ahmad S, Schoene RB. Diuretic effect of acute hypoxia in humans: relationship to hypoxic ventilatory responsiveness and renal hormones. J Appl Physiol (1985) 1995;78:377–383. [PubMed] [Google Scholar]

McGurk SP, Blanksby BA, Anderson MJ. The relationship of hypercapnic ventilatory responses to age, gender and athleticism. Sports Med. 1995;19:173–183. [PubMed] [Google Scholar]

Moosavi SH, Golestanian E, Binks AP, Lansing RW, Brown R, Banzett RB. Hypoxic and hypercapnic drives to breathe generate equivalent levels of air hunger in humans. J Appl Physiol (1985) 2003;94:141–154. [PubMed] [Google Scholar]

Xie J, Covassin N, Fan Z, Singh P, Gao W, Li G, et al. Association between hypoxemia and mortality in patients with COVID-19. Mayo Clin Proc. 2020;95:1138–1147. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Eltzschig HK, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation. N Engl J Med. 2011;364:656–665. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Su H, Yang M, Wan C, Yi L-X, Tang F, Zhu H-Y, et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. 2020;98:219–227. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Li H-L, Chen L, Brochard L. Protecting lungs during spontaneous breathing: what can we do? J Thorac Dis. 2017;9:2777–2781. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Apigo M, Schechtman J, Dhliwayo N, Al Tameemi M, Gazmuri RJ. Development of a work of breathing scale and monitoring need of intubation in COVID-19 pneumonia. Crit Care. 2020;24:477. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Fan E, Beitler JR, Brochard L, Calfee CS, Ferguson ND, Slutsky AS, et al. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? Lancet Respir Med. 2020;8:816–821. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]