Giải phẫu bệnh học: Bệnh lý hạch limphô    

Giải phẫu bệnh học: Bệnh lý hạch limphô     

CẤU TRÚC HẠCH LIMPHÔ

HỆ LIMPHÔ

Các cơ quan limphô trung ương gồm tủy xương và tuyến ức, là nơi tạo ra các tế bào limphô B và limphô T trưởng thành từ các tế bào nguồn của tủy xương. Các tế bào limphô B và T này mang các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho mỗi dòng, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc với kháng nguyên ở các cơ quan limphô ngoại vi.

Các cơ quan limphô ngoại vi gồm lách, hạch limphô và mô limphô niêm mạc (mucosa - associated lymphoid tissue - MALT), là nơi hoạt hoá, chuyển dạng và tăng sản của các tế bào B và T, tạo ra các tế bào thực hiện (effector cells) và tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào các đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhập của kháng nguyên lạ.

CẤU TRÚC HẠCH LIMPHÔ

Hạch limphô nằm dọc trên đường đi của các mạch bạch huyết. Hạch có hình bầu dục, đường kính dọc từ 2-20 mm, trung bình là 15 mm. Hạch thường tập trung lại thành từng nhóm, nhận dòng bạch huyết dẫn lưu về từ một vùng cơ thể.

Bao quanh hạch là lớp vỏ bao sợi. Từ mặt trong vỏ bao tách ra các vách mô liên kết sợi, phân nhánh đi sâu vào trong nhu mô hạch.

Nhu mô hạch có thể được chia làm 3 vùng: vùng vỏ, vùng cận vỏ và vùng tủy. (Hình 1)

Hình 1: Sơ đồ cấu trúc hạch limphô.

Vùng vỏ: chứa các nang limphô gồm những nang limphô sơ cấp và những nang limphô thứ cấp. Đây là vùng phân bố của các limphô bào B.

Nang limphô sơ cấp được tạo thành từ những limphô bào B trưởng thành nằm trong một mạng lưới tạo bởi các tế bào tua nang (follicular dendritic cells). Tế bào tua nang, có nguồn gốc từ tế bào nguồn trung mô, có chức năng trình diện kháng nguyên cho các limphô bào B.

Nang limphô thứ cấp cấu tạo bởi một viền limphô bào B nhỏ (limphô bào B trưởng thành), còn gọi là vùng viền, vây quanh một trung tâm mầm sáng. Trung tâm mầm được hình thành khi có kích thích kháng nguyên, là nơi limphô bào B trải qua các giai đoạn thay đổi hình dạng, phân chia tế bào để cuối cùng tạo ra được các tương bào, sản xuất kháng thể đặc hiệu có ái lực cao đối với kháng nguyên lạ xâm nhập (Hình 2).

Hinh 2: A. Cấu trúc 1 nang limphô thứ cấp gồm trung tâm mầm với 2 vùng tối (1) và sáng (2), được bao bên ngoài bởi vùng viền (3). B. Ở độ phóng đại lớn, có thể phân biệt giữa nguyên tâm bào (1) và tâm bào (2).

Có thể tóm tắt quá trình tăng sinh và biệt hoá của các limphô bào B khi có kích thích của kháng nguyên như sau (Hình 3):

Kháng nguyên lạ xâm nhập vào cơ thể, theo mạch bạch huyết đến vào hạch; các kháng nguyên này sẽ được các đại thực bào trong xoang bạch huyết dưới vỏ và tế bào tua nang bắt giữ và trình diện với các limphô bào B trưởng thành (limphô bào B nhỏ). Đáp ứng miễn dịch nguyên phát xảy ra ngay sau khi các limphô bào B nhỏ nằm trong vùng vỏ hạch giữa các nang limphô, tiếp xúc lần đầu tiên với kháng nguyên. Các limphô bào B nhỏ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch B (immunoblast B) có kích thước lớn, nhân tròn, hạch nhân rất rõ nằm giữa nhân, bào tương ái kiềm; nguyên bào miễn dịch tăng sinh, biệt hoá thành tương bào chế tiết kháng thể IgM; các tương bào này chỉ có đời sống ngắn (khoảng 3 ngày) và kháng thể tiết ra chưa có ái lực cao với kháng nguyên. Ở giai đoạn muộn của đáp ứng miễn dịch nguyên phát (khoảng 3 đến 7 ngày sau khi tiếp xúc kháng nguyên) và trong đáp ứng miễn dịch thứ phát, limphô bào B nhỏ đã tiếp xúc với kháng nguyên sẽ di chuyển vào trong các nang limphô sơ cấp, hoạt động tăng sinh rất mạnh tạo ra trung tâm mầm, biến nang limphô sơ cấp thành nang limphô thứ cấp.

Mỗi trung tâm mầm chứa khoảng 10.000 đến 15.000 tế bào B, được hình thành do sự tăng sinh của 3 đến 10 limphô bào B nhỏ, qua các giai đoạn sau:

Nguyên tâm bào (centroblasts): là tế bào lớn nhân không khía, có vài hạch nhân nằm sát màng nhân và một viền mỏng bào tương ái kiềm, tập trung tại một cực của trung tâm mầm tạo thành vùng tối của trung tâm mầm. Các nguyên tâm bào có khả năng tăng sinh mạnh, trong quá trình tăng sinh này sẽ diễn ra hiện tượng tái tổ hợp gen mã hoá vùng C của chuỗi nặng và siêu đột biến thân tại gen mã hoá vùng V của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, nhằm chuyển đổi lớp kháng thể bề mặt (từ IgM sang IgG, IgA, IgE) và tăng ái lực của kháng thể đối với kháng nguyên. Các nguyên tâm bào có ái lực kém đối với kháng nguyên lạ sẽ bị loại bỏ bằng cơ chế tự hủy và được thu dọn bởi các đại thực bào. Các nguyên tâm bào có ái lực cao được giữ lại, biệt hoá thành các tâm bào (centrocytes).

Tâm bào có kích thước trung bình, nhân có khía, hạch nhân không rõ, bào tương ít, tập trung tại một cực của trung tâm mầm, tạo thành vùng sáng của trung tâm mầm. Tâm bào không còn khả năng tăng sinh, sẽ biệt hóa thành tương bào chế tiết kháng thể IgG, IgA hoặc IgE có ái lực cao với kháng nguyên. Các tương bào này có đời sống dài (có thể suốt đời), sẽ rời nang limphô để vào trong các dây tủy hạch; 10% số tương bào sẽ rời hạch, theo dòng tuần hoàn đến cư trú trong tuỷ xương. Một số tâm bào khác sẽ trở thành tế bào B nhớ nằm tại vùng rìa bên ngoài vùng viền. Khi gặp lại kháng nguyên lạ lần thứ hai, tế bào B nhớ nhanh chóng chuyển thành tương bào, nhờ vậy đáp ứng miễn dịch thứ phát bao giờ cũng nhanh và mạnh hơn.

Hình 3: Sơ đồ các giai đoạn biệt hoá của các tế bào limphô dòng T và B.

(Vùng cận vỏ: nằm ngay dưới các nang limphô, chứa limphô bào T nhỏ (limphô bào T trưởng thành) nằm trong mạng lưới tạo bởi các tế bào tua chân xen kẽ và các tĩnh mạch sau mao mạch. Tế bào tua chân xen kẽ (interdigitating dendritic cells) có nguồn gốc từ tế bào mầm của tủy xương. Tĩnh mạch sau mao mạch có cấu trúc đặc biệt, được lót bởi tế bào nội mô cao và là nơi các limphô bào rời hệ tuần hoàn máu vào mô limphô. Sau khi tiếp xúc với kháng nguyên do tế bào tua chân xen kẽ trình diện, các limphô bào T nhỏ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch T (immunoblast T) có kích thước lớn, nhân tròn, hạch nhân rõ nằm giữa, bào tương ái kiềm, có thể không phân biệt được với nguyên bào miễn dịch B. Nguyên bào miễn dịch T có khả năng tăng sinh mạnh, tạo ra nhiều tế bào T thực hiện (effector T cells) gồm tế bào T hỗ trợ CD4+ và T gây độc tế bào CD8+; và các tế bào T nhớ (memory T cells).

Vùng tủy: cấu tạo bởi các dây tủy - chứa các limphô bào và tương bào, xen kẽ với các xoang tủy.

Bạch huyết vào hạch bằng các mạch đến xuyên qua vỏ bao hạch, đổ vào xoang bạch huyết dưới vỏ đến xoang quanh nang (nằm trong vùng vỏ) rồi vào xoang tủy (nằm trong vùng tủy). Trong các xoang có nhiều mô bào (có khả năng thực bào). Xoang tủy hợp với xoang dưới vỏ của vùng rốn hạch tạo thành mạng lưới bạch huyết dẫn dòng bạch huyết đi ra khỏi hạch bằng một mạch đi.

Động mạch cấp máu cho hạch đi vào hạch qua rốn hạch. Động mạch phân nhánh nhỏ dần, theo các vách mô liên kết, tạo thành các mạng lưới mao mạch ở vùng vỏ và vùng cận vỏ. Máu sau đó đổ vào các tiểu tĩnh mạch, đến tĩnh mạch vùng tủy và thoát ra ngoài qua rốn hạch.

KIỂU HÌNH MIỄN DỊCH (immunophenotype)

Ở mỗi giai đoạn phát triển và biệt hoá, các tế bào máu (bao gồm cả các limphô bào) biểu lộ một tập hợp kháng nguyên khác nhau. Tập hợp kháng nguyên này được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào máu. Như vậy người ta có thể phân biệt được tế bào limphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình phát triển, chuyển dạng và biệt hoá của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu lộ, hay nói cách khác, dựa vào kiểu hình miễn dịch của nó. (Hình 4)

Hình 4: Kiểu hình miễn dịch của các limphô bào dòng B và T ở những giai đoạn phát triển, chuyển dạng và biệt hoá khác nhau. (TdT: terminal deoxynucleotidyl transferase; TCR: T cell receptor; DR: kháng nguyên phức hợp chủ yếu hoà hợp mô lớp II; sIg: surface immunoglobilin, kháng thể bề mặt).

Để xác định kiểu hình miễn dịch, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu nhận diện kháng nguyên có trên bề mặt hoặc trong bào tương của các tế bào limphô. Có trên 1000 kháng thể được sản xuất ra từ nhiều phòng thí nghiệm khác nhau và có nhiều kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên; do đó, để có thể thông hiểu nhau dễ dàng, người ta đã đưa ra một hệ thống danh pháp chuẩn hoá quốc tế, được gọi là các CD (Cluster Designation - Nhóm định danh). Có nhiều CD khác nhau, mỗi CD được đánh số và mỗi CD là một nhóm các kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên. Thí dụ: CD20 là nhóm gồm các kháng thể khác nhau như Leu-16, B1 cùng nhận diện một kháng nguyên nằm trên tế bào limphô B; CD3 là nhóm gồm các kháng thể Leu-4, OKT3, T3 cùng nhận diện một kháng nguyên nằm trên tế bào limphô T.

Trong quá trình tăng sinh và biệt hoá, các limphô bào có kiểu hình miễn dịch thay đổi. Thí dụ: nguyên bào limphô B là một tiền thân của limphô bào B, có ở cơ quan limphô trung ương và có kiểu hình miễn dịch CD34, TdT, HLA-DR, CD10, CD19, CD20, CD22, CD45, CD79a. Khi biệt hoá thành limphô bào B trưởng thành thành thục miễn dịch, nó sẽ mang kiểu hình miễn dịch khác: mất biểu hiện TdT, CD10 và CD34, biểu hiện kháng thể bề mặt IgM và IgD, CD19, CD20, CD22, CD79a, CD5. Khi chuyển dạng thành nguyên tâm bào, kiểu hình miễn dịch tiếp tục thay đổi: kháng thể bề mặt IgM và IgD được chuyển lớp thành IgG, IgA hoặc IgE, thêm biểu hiện của protein bcl-6, CD79a. Khi thành tương bào thì thêm biểu hiện CD138, mất biểu hiện kháng thể bề mặt nhưng chế tiết được kháng thể IgG, IgA hoặc IgE.

Hai phương pháp chính thường được dùng để xác định kiểu hình miễn dịch của tế bào dòng limphô: Hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry) và Đo tế bào dòng chảy (Flow cytometry). Hai kỹ thuật này hỗ trợ nhau giúp chẩn đoán bệnh lý của các tế bào mô tạo huyết.

CHỨC NĂNG HẠCH LIMPHÔ

Hạch có hai chức năng quan trọng, liên hệ chặt chẽ với nhau:

Lọc dịch bạch huyết, thực bào các vi trùng và vật lạ, v.v.

Miễn dịch: các phần tử trên cũng đồng thời là các kháng nguyên lạ có khả năng kích thích tạo đáp ứng miễn dịch. Tùy theo loại đáp ứng miễn dịch (miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch qua trung gian tế bào) mà các vùng hạch liên quan sẽ có những thay đổi.

VIÊM HẠCH

Viêm hạch được phân thành 3 loại (Hình 5): viêm hạch cấp tính, viêm hạch mãn tính và viêm hạt.

Tác nhân gây bệnh có thể là các vi sinh vật như virút, vi trùng, nấm, ký sinh trùng…

Hình 5: Sơ đồ viêm hạch.

VIÊM HẠCH CẤP TÍNH

Lâm sàng: hạch sưng to và đau. Trường hợp nặng, nhu mô hạch bị hoại tử, hình thành các ổ áp xe lớn, hạch trở nên phập phều. Da trên hạch viêm đỏ và có thể dò mủ trong trường hợp nhiễm trùng lan tràn đến da và mô dưới da.

Đại thể: hạch to mềm, mặt cắt hạch phồng, đỏ xám, sung huyết.

Vi thể: ở giai đoạn sớm, các xoang bạch huyết dãn rộng do tăng lưu lượng bạch huyết đến hạch. Các mạch máu dãn rộng, vỏ bao hạch bị phù, trung tâm mầm tăng sản tạo ra những nang limphô thứ cấp với nhiều hình ảnh phân bào, bạch cầu đa nhân trung tính xâm nhập vào tâm mầm và các xoang bạch huyết. Nếu nhiễm trùng nặng, nhu mô hạch hoại tử và tạo thành ổ áp xe chứa nhiều bạch cầu đa nhân thoái hóa.

Sau điều trị nhiễm trùng, hạch có thể trở lại cấu trúc bình thường hoặc bị xơ hoá nếu cấu trúc hạch đã bị phá hủy quá nhiều.

VIÊM HẠCH MÃN TÍNH

Khi một hạch viêm cấp tính không được điều trị đầy đủ hoặc viêm hạch tái đi tái lại nhiều lần, hạch viêm trở thành mãn tính.

Đại thể: hạch viêm mãn tính có thể sưng to, không đau, mật độ dai và chắc; hoặc bị xơ hoá teo nhỏ lại.

Vi thể: Vùng vỏ hạch, các nang limphô tăng hoạt động, trung tâm mầm dãn rộng. Trong vùng cận vỏ có tăng sản các tế bào limphô và các tĩnh mạch sau mao mạch. Vùng tủy hạch có nhiều tương bào và limphô bào. Vỏ bao hạch và các vách xơ thường dày, thấm nhập nhiều limphô bào.

VIÊM HẠT

Có thể do nhiều tác nhân khác nhau: nhiễm trùng (vi trùng lao), nhiễm nấm, phản ứng với dị vật, bệnh sarcoidosis, v.v.

Hình ảnh mô học đặc trưng là sự hiện diện của các u hạt trong nhu mô hạch. U hạt là những nốt được tạo bởi các tế bào dạng biểu mô và đại bào nhiều nhân, bao quanh bởi một viền tế bào limphô. Kích thước u hạt khoảng 1-2mm đường kính.

Một tác nhân gây viêm hạt thường gặp là vi khuẩn lao (mycobacterium tuberculosis). Hạch sưng to, 1 phần hay toàn bộ nhu mô hạch bị xâm chiếm bởi các nang lao. Nang lao được tạo thành từ một hay nhiều u hạt lao, cấu tạo bởi các tế bào dạng biểu mô, đại bào Langhans, tương bào, limphô bào, ở trung tâm có hoại tử bã đậu (xem hình 27, chương viêm và sửa chữa).

HẠCH TĂNG SẢN PHẢN ỨNG

Hạch tăng kích thước do tăng sản một hoặc nhiều thành phần tế bào của hạch, phản ứng lại với các kích thích kháng nguyên. Đây là một tổn thương lành tính và có tính khả hồi (Hình 6). Rất nhiều tác nhân kích thích hạch tăng sản phản ứng (vi trùng, virút, hoá chất, môi trường ô nhiễm, thuốc, v.v.). Hạch sưng to (thường < 1,5cm), mật độ mềm hoặc chắc, giới hạn rõ, di động.

Tùy kháng nguyên có khả năng kích thích gây đáp ứng miễn dịch dịch thể hay miễn dịch qua trung gian tế bào, hình ảnh tăng sản của hạch sẽ khác nhau. Có 4 hình thái mô học chính:

Hình 6: Sơ đồ các hình thái tăng sản phản ứng lành tính của hạch.

TĂNG SẢN NANG

Tăng sản nang thường gặp trong các nhiễm trùng mãn tính do các tác nhân kích thích gây đáp ứng miễn dịch dịch thể. Một số nguyên nhân có thể kể đến gồm: viêm khớp dạng thấp, giai đoạn sớm của nhiễm HIV (human immunodeficiency virus), viêm amiđan, nhiễm toxoplasma, v.v.

Vi thể: các trung tâm mầm tăng sản, giãn rộng, chứa các tế bào limphô B ở những giai đoạn biệt hoá khác nhau. Vùng quanh nang thấm nhập tương bào, nguyên bào miễn dịch.

Cần phân biệt hình ảnh tăng sản nang với hình ảnh nang của limphôm không Hodgkin dạng nang. Nang limphô tăng sản: (1) hạch vẫn bảo tồn cấu trúc bình thường; (2) các nang limphô có kích thước và hình dạng rất khác nhau; (3) trung tâm mầm phân cực rõ, đa dạng tế bào, nhiều đại thực bào và phân bào; (4) viền quanh tâm mầm là các tế bào limphô bình thường. (Hình 7)

Hình 7: Hạch tăng sản nang, các nang limphô kích thước và hình dạng không đều (A); Trung tâm mầm đa dạng tế bào, nhiều đại thực bào và phân bào (B).

TĂNG SẢN VÙNG CẬN VỎ

Tăng sản vùng cận vỏ thường gặp trong nhiễm virút, sau chích ngừa bệnh đậu mùa, hoặc do phản ứng với một số thuốc.

Vi thể: tế bào T tăng sinh và biệt hóa thành các nguyên bào miễn dịch. Tăng sản lan rộng vùng cận vỏ đôi khi xoá mất các trung tâm mầm, thay vào đó là rất nhiều các tế bào limphô, nguyên bào miễn dịch T. Các tĩnh mạch sau mao mạch cũng có thể tăng số lượng. (Hình 8)

Hình 8: Hạch tăng sản vùng cận vỏ, vùng cận vỏ tăng sản, xoá gần hết các trung tâm mầm (A); Tăng sản các tĩnh mạch sau mao mạch (B).

TĂNG SẢN XOANG

Tăng sản xoang thường gặp ở các hạch dẫn lưu từ các khối ung thư.

Vi thể: Các xoang dãn rộng, chèn ép phần nhu mô còn lại. Trong xoang chứa đầy dịch và các mô bào tăng sinh mạnh. Vùng tủy hạch lớn rộng ra do chứa nhiều mô bào. Các tế bào này có thể xếp thành đám đặc. (Hình 9)

Hình 9: Hạch tăng sàn xoang, các xoang dãn rộng, chứa đầy mô bào tăng sản (mũi tên).

TĂNG SẢN HỖN HỢP

Tăng sản hỗn hợp khi có hình ảnh phối hợp của 3 loại tăng sản trên. Tác nhân gây bệnh kích thích hạch tăng sản các nang limphô, trung tâm mầm dãn rộng, kèm theo hiện tượng tăng sinh các nguyên bào miễn dịch và các tế bào limphô trong mô limphô chen giữa các nang, đôi khi có hiện tượng tăng sản xoang với các xoang dãn rộng chứa đầy mô bào. Có thể gặp tăng sản hỗn hợp trong các bệnh như tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn, nhiễm toxoplasma, bệnh mèo cào.

UNG THƯ NGUYÊN PHÁT CỦA HẠCH

Ung thư nguyên phát của hạch hay limphôm (lymphoma) là bệnh lý tân sinh ác tính của các tế bào xuất nguồn từ mô limphô, biểu hiện dưới dạng các khối u đặc.

Limphôm được chia thành hai nhóm chính: Limphôm Hodgkin và Limphôm - không Hodgkin. Tuy đều xuất phát từ mô limphô nhưng limphôm Hodgkin và Limphôm - không Hodgkin có các đặc điểm về lâm sàng và giải phẫu bệnh khác nhau.

LIMPHÔM HODGKIN

Limphôm Hodgkin là bệnh lý tân sinh ác tính của hạch, đặc trưng bởi sự hiện diện của tế bào Reed - Sternberg nằm trên nền các tế bào viêm phản ứng, với tình trạng xơ hoá ở những mức độ khác nhau.

Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh

Bệnh chiếm tỉ lệ 30% các trường hợp limphôm. Giới nam mắc bệnh hơi nhiều hơn giới nữ, tỉ lệ nam/ nữ là 1,4/ 1. Bệnh thường xảy ra ở hai đỉnh tuổi: 15-20 tuổi và sau 50 tuổi. Tại các nước đang phát triển, tần suất bệnh cao ở trẻ em.

Cơ chế bệnh sinh không rõ, nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy có mối liên quan giữa Limphôm Hodgkin và tiền sử nhiễm virút Epstein - Barr (EBV). Tỉ lệ bệnh tăng cao gấp 2-3 lần ở những bệnh nhân bị bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn (bệnh do nhiễm EBV, biểu hiện lâm sàng gồm các triệu chứng sốt, đau họng, hạch to).

Biểu hiện lâm sàng và xếp giai đoạn lâm sàng

Triệu chứng khởi đầu luôn là tình trạng sưng to của một hạch hoặc một nhóm hạch, phân bố dọc theo trục cơ thể, thường thấy nhất là ở vùng cổ và trung thất (hơn 50% các trường hợp); bệnh sẽ lan tràn sang các hạch của vùng lân cân theo đường bạch huyết; và khi bệnh đã tiến xa, theo đường máu đến lách, gan và tủy xương. Rất hiếm khi bệnh Hodgkin lại khởi phát với triệu chứng ngoài hạch. Khoảng 25% các trường hợp có triệu chứng cơ năng gồm: sốt, đổ mồ hôi đêm, sụt cân (trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng); đặc biệt khi bệnh tiến triển sẽ có thêm triệu chứng ngứa da.

Hệ thống xếp giai đoạn lâm sàng của Ann Arbor (bao gồm hỏi bệnh sử, khám lâm sàng kết hợp với các phương pháp cận lâm sàng khác như chụp mạch limphô, X quang lồng ngực, sinh thiết gan, tủy xương, chụp X-quang cắt lớp điện toán) được sử dụng để đánh giá mức độ lan tràn của bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh. Nhìn chung, bệnh limphôm Hodgkin có tiên lượng tốt, có thể chữa khỏi trong hơn 85% các trường hợp với liệu pháp xạ trị và hoá trị.

Bảng 1: Hệ thống xếp giai đoạn lâm sàng của Ann Arbor (Dùng chung cho limphôm Hodgkin và limphôm không Hodgkin).      

Giai đoạn I:	Tổn thương một vùng hạch duy nhất (I) hoặc một cơ quan hay vị trí ngoài hạch duy nhất (IE).
Giai đoạn II:	Tổn thương hai vùng hạch trở lên cùng một bên cơ hoành (II) hoặc tổn thương khu trú một cơ quan hoặc vị trí ngoài hạch (IIE).
Giai đoạn III:	Tổn thương các vùng hạch ở hai bên cơ hoành (III), không kèm (III) hoặc kèm với (IIIE) tổn thương khu trú một cơ quan hoặc vị trí ngoài hạch
Giai đoạn IV:	Tổn thương lan tràn một hoặc nhiều cơ quan hay vị trí ngoài hạch, có hoặc không có tổn thương hạch.
Tất cả các giai đoạn đều được chia thành A (không có) hoặc B (có các triệu chứng sốt, đổ mồ hôi đêm, và/hoặc sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể).

Hình thái tổn thương

Đại thể: hạch thường to, đôi khi rất to, trừ trường hợp bệnh được phát hiện rất sớm. Hình ảnh đại thể tùy thuộc vào týp mô học. Mật độ chắc hoặc cứng tùy mức độ xơ hoá. Mặt cắt đặc, có dạng nốt; đôi khi không đồng nhất do có chứa các ổ hoại tử. Khi bệnh tiến triển xa, nhiều hạch to lân cận có thể kết dính lại thành khối lớn. (Hình 10)

Vi thể:

Nhờ những tiến bộ lớn lao trong nghiên cứu về sinh học và lâm sàng trong 20 năm gần đây, phân loại limphôm Hodgkin đã có thay đổi. Ngày nay, limphôm Hodgkin được chia thành hai thực thể bệnh, theo phân loại của WHO (2008) là :

Limphôm Hogkin loại giàu limphô bào dạng cục

Limphôm Hodgkin kinh điển, gồm 4 týp mô học:

Limphôm Hodgkin kinh điển loại xơ cục

Limphôm Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp tế bào

Hình 10: Limphôm Hodgkin của hạch. Mặt cắt hạch bị xơ hoá và có nhiều nốt.

Limphôm Hodgkin kinh điển loại giàu limphô bào

Limphôm Hodgkin kinh điển loại nghèo limphô bào

Hai thực thể trên của limphôm Hodgkin có chung những đặc điểm đặc trưng đã nêu trong định nghĩa. Tuy nhiên, chúng có những khác biệt về đặc điểm lâm sàng và diễn tiến bệnh, về hình thái và kiểu hình miễn dịch của tế bào u (tế bào Reed - Sternberg) và về thành phần tế bào phản ứng.

Limphôm Hodgkin loại giàu limphô bào dạng cục (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma):

Chiếm 5% các limphôm Hodgkin. Thường gặp ở bệnh nhân nam, tuổi 30-50. Tổn thương thường gặp ở hạch cổ, nách, bẹn, hiếm khi ở trung thất, lách hoặc tủy xương. Đa số ở giai đoạn I và II. Bệnh tiến triển chậm, đôi khi có thể tự thuyên giảm. Bệnh đáp ứng tốt với điều trị và hiếm khi gây tử vong.

Hình ảnh vi thể đặc trưng là:

Cấu trúc hạch bị thay thế một phần hoặc hoàn toàn bởi các cục.

Cục gồm chủ yếu là các limphô bào nhỏ, mô bào và các tế bào LP (lymphocyte predominant cells) nằm rải rác. Tế bào LP trước đây được gọi là tế bào L&H (lymphocytic and/or histiocytic cell), là thành phần tân sinh ác tính đặc trưng của limphôm Hodgkin giàu limphô bào dạng cục. Tế bào LP có kích thước lớn, nhân lớn có nhiều thùy giống hình ảnh hạt bắp rang, màng nhân mỏng, có nhiều hạch nhân ái kiềm. Mô bào và tương bào nằm ở rìa của cục. (Hình 11)

Kiểu hình miễn dịch và nguồn gốc tế bào bướu: tế bào LP có CD20+, CD79a+, bcl6+ và CD45+; J chain +/-, Ig+/-, EMA +/-; CD15 -, CD30 -. Nguồn gốc tế bào u có thể là nguyên tâm bào của tâm mầm.

Hình 11: Limphôm Hodgkin loại giàu limphô bào dạng cục, cấu trúc của hạch bị thay thế bởi các cục (A); Cục gồm các tế bào LP (mũi tên), limphô bào nhỏ, mô bào (B).

Limphôm Hodgkin kinh điển (classical Hodgkin lymphoma):

Chiếm 95% các trường hợp limphôm Hodgkin. Dựa trên đặc điểm của thành phần tế bào phản ứng và hình thái tế bào Reed - Sternberg (R-S), người ta chia limphôm Hodgkin kinh điển thành 4 týp: Limphôm Hodgkin kinh điển loại giàu limphô bào, Limphôm Hodgkin kinh điển loại xơ cục, Limphôm Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp tế bào, Limphôm Hodgkin kinh điển loại nghèo limphô bào.

Tế bào R-S kinh điển là tiêu chuẩn cần thiết cho chẩn đoán các limphôm Hodgkin kinh điển. Tế bào R-S kinh điển có kích thước lớn (20-50mm), bào tương nhiều bắt màu ái toan nhẹ và có ít nhất 2 thùy nhân hoặc 2 nhân. Nhân sáng, màng nhân dày, chất nhiễm sắc thô nằm rải rác nhưng chừa lại một khoảng sáng quanh hạch nhân. Hạch nhân lớn, tròn, ái toan, nằm chính giữa nhân. Hình ảnh điển hình nhất là tế bào R-S kinh điển có 2 nhân hoặc 2 thùy nhân nằm đối xứng nhau, giống như mắt cú (Hình 12). Trường hợp tế bào R-S kinh điển có nhiều thùy nhân có thể trông giống tế bào LP; phân biệt dựa vào hạch nhân, hạch nhân của tế bào R-S thì to hơn và ái toan. (Hình 13)

Hình 12: Tế bào Reed-Sternberg kinh điển điển hình có nhân hai thùy, hạch nhân đỏ, rõ, đối xứng nhau như hình mắt cú, nhuộm HE (A), lát cắt bán siêu mỏng, nhuộm xanh toluidin (B), lát cắt siêu mỏng, chụp dưới kính hiển vi điện tử (C), Nhuộm hoá mô miễn dịch, dương tính với CD15 (D) và CD30 (E).

Các dạng biến thể của tế bào R-S (Hình 13)

Tế bào R-S một nhân (tế bào Hodgkin) có hình thái giống như tế bào R-S kinh điển, nhưng chỉ có một nhân do nhân không phân thùy. Tế bào Hodgkin có trong tất cả các týp của limphôm Hodgkin kinh điển.

Tế bào R-S dạng hốc (lacunar cell): tế bào lớn (40-50mm), bào tương nhiều và sáng, nhân nhiều thùy, hạch nhân nhỏ. Do cố định bằng formol, bào tương bị co lại, tạo hình ảnh tế bào nằm trong một hốc sáng. Tế bào R-S dạng hốc gặp nhiều trong limphôm Hodgkin kinh điển loại xơ cục.

Tế bào R-S dạng thoái sản: tế bào lớn; nhân tăng sắc, đa thùy rất dị dạng; hạch nhân to.

Thành phần tế bào R-S và các biến thể chiếm không quá 10% thể tích u.

Hình 13: Các biến thể của tế bào Reed - Sternberg (RS): Tế bào Hodgkin (mũi tên) (A), Tế bào R-S dạng nhiều thùy nhân giống tế bào LP (B), Tế bào R-S dạng hốc (C) Tế bào R-S dạng thoái sản (D).

Kiểu hình miễn dịch và nguồn gốc tế bào u: tế bào Reed - Sternberg có CD15+, CD30+. CD45-, J chain -, CD20+/-, CD79a+/-. 98% trường hợp limphôm Hodgkin kinh điển, tế bào u có nguồn gốc từ tế bào B của tâm mầm, một số ít còn lại có nguồn gốc từ limphô bào T ngoại vi.

Các thành phần tế bào phản ứng chiếm hơn 90% thể tích u, gồm limphô bào, tương bào, bạch cầu đa nhân ái toan, bạch cầu đa nhân trung tính và mô bào. Tỉ lệ thành phần limphô bào bình thường so với thành phần tế bào tân sinh cho biết mức độ đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân. Do đó, týp mô học có số lượng limphô bào thấp chứng tỏ bệnh nhân đáp ứng miễn dịch kém, tiên lượng bệnh sẽ xấu hơn so với týp mô học có tỉ lệ tế bào limphô cao.

Các týp mô học:

Bảng 2: Các týp mô học của limphôm Hodgkin kinh điển. (Hình 14,15)

Hình 14: Limphôm Hodgkin kinh điển loại giàu limphô bào: Cấu trúc hạch bị xóa (A); Tế bào RS dạng nhiều thùy nhân giống tế bào LP, nằm trên nền rất nhiều limphô bào trưởng thành và mô bào (B).

Hình 15: Limphôm Hodgkin kinh điển loại xơ cục, mô hạch bị xơ hóa và có nhiều cục (A) với các tế bào R-S dạng hốc nằm trên nền các limphô bào và bạch cầu đa nhân (B). Limphôm Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp tế bào. Tế bào R-S kinh điển, tế bào Hodgkin nằm trên nền nhiều limphô bào, mô bào, tương bào, BCĐN ái toan, BCĐN trung tính (C). Limphôm Hodgkin kinh điển loại nghèo limphô bào. Nhiều tế bào R-S dạng thoái sản, rất ít limphô bào (D)

Điều trị bằng hoá trị và xạ trị, đa số các trường hợp limphôm Hodgkin khỏi bệnh. Ngày nay, khi đã có những liệu pháp điều trị hiện đại, giai đoạn lâm sàng và triệu chứng toàn thân trở thành những yếu tố quan trọng hơn hẳn trong tiên lượng bệnh.

LIMPHÔM KHÔNG HODGKIN

Limphôm không Hodgkin (LKH) xuất phát từ một tế bào chuyển dạng ác tính thuộc bất cứ giai đoạn nào trong quá trình tăng sinh và biệt hoá của các tế bào dòng B hay T. (Hình 16)

Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh

Tần suất mắc bệnh LKH thay đổi tùy từng vùng trên thế giới, cao nhất ở Mỹ, châu Âu và Úc, thấp nhất ở châu Á. Số trường hợp mắc bệnh hàng năm có khuynh hướng ngày càng gia tăng. Bệnh thường gặp ở giới nam nhiều hơn giới nữ. Tuổi mắc bệnh trung bình nói chung khoảng 60-70 tuổi, một số loại LKH có tuổi mắc bệnh trung bình thấp hơn (thí dụ: khoảng 30 tuổi đối với các limphôm Burkitt).

Đa số các trường hợp không biết được cơ chế bệnh sinh. Tuy nhiên LKH có thể có liên quan với một số yếu tố như bệnh di truyền, tác nhân môi trường, tác nhân nhiễm khuẩn. Một số gia đình có nhiều người cùng mắc LKH có thể là do yếu tố di truyền thực sự hoặc chỉ do cùng chung một môi trường sống. Tiền sử nhiễm virus Epstein - Barr (EBV) gặp trong 95% các trường hợp Burkitt dịch vùng ở châu Phi và 15% các trường hợp Burkitt lẻ tẻ. 90% các trường hợp LKH tế bào T có tiền sử nhiễm HTLV-1 (Human T-cell leukemia/lymphoma virus). Tình trạng suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải, tiếp xúc với một số hoá chất hoặc chế độ ăn nhiều thịt và mỡ cũng làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh LKH.

Biểu hiện lâm sàng

Khác với limphôm Hodgkin, chỉ có 2/3 bệnh nhân LKH có triệu chứng khởi phát với hạch sưng to và không đau ở các vùng ngoại vi như cổ, bẹn, nách hoặc khuỷu tay và rất khó dự đoán được nhóm hạch tiếp theo sẽ bị bệnh lan tràn; 1/3 số bệnh nhân còn lại khởi bệnh với triệu chứng limphôm ngoài hạch như ở da, dạ dày, não bộ. Hệ thống Ann Arbor cũng được sử dụng để xếp giai đoạn lâm sàng, tuy nhiên tiên lượng của bệnh nhân lại phụ thuộc nhiều hơn vào độ ác tính của từng thể loại LKH. Các loại có độ ác thấp như limphôm nang, limphôm tế bào B vùng viền, limphôm limphô bào B nhỏ… bệnh nhân có thể không có triệu chứng, diễn tiến bệnh rất chậm và có khi không cần điều trị; trái lại, những loại có độ ác cao như limphôm lan tỏa loại tế bào B lớn, limphôm loại thoái sản, bệnh diễn tiến nhanh, lan tràn khắp cơ thể và có thể gây tử vong nếu không được điều trị kịp thời.

Hình 16: Các loại LKH tương ứng với các giai đoạn biệt hoá của các tế bào limphô dòng T và B

Hình thái tổn thương

Đại thể: hạch to, chắc, mặt cắt đặc trơn láng như thịt cá.

Vi thể: các tế bào limphô tân sinh ác tính có hai kiểu sắp xếp: (1) các tế bào tập trung lại thành từng đám giống nang limphô, được gọi là LKH dạng nang; (2) hoặc các tế bào lan tràn khắp nơi trong hạch, được gọi là LKH dạng lan toả. (Hình 17)

Hình 17: Limphôm không Hodgkin, Hạch to, dính chùm, mặt cắt láng màu trắng xám (A); Các tế bào limphô tân sinh ác tính có hai kiểu sắp xếp: dạng nang (B) và dạng lan toả (C).

Ở người lớn LKH dạng nang chiếm 40%, diễn tiến dần thành dạng lan toả. 60% có dạng lan toả ngay từ đầu. Ở trẻ em chỉ có dạng lan toả và thường có độ ác tính cao.

Dựa trên các đặc điểm về nguồn gốc, hình dạng tế bào, kiểu hình miễn dịch của tế bào, cách sắp xếp thành dạng nang hay dạng lan toả, kiểu đột biến gen và đột biến nhiễm sắc thể, diễn tiến lâm sàng và tiên lượng, đã có nhiều hệ thống phân loại limphôm khác nhau. Tuy nhiên, bảng phân loại đang được áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới hiện nay là của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), với phiên bản cập nhật gần đây nhất là vào năm 2008. Bảng phân loại u limphô của WHO bao gồm hơn 80 thực thể khác nhau, phân vào 4 nhóm lớn của LKH, như trong bảng 3.

Bảng 3: Phân loại các LKH của WHO (2008) (bảng rút gọn)

Tần suất các loại LKH thường gặp được liệt kê trong bảng 4. Ở người lớn, thường gặp nhất là limphôm lan tỏa loại tế bào B lớn và limphôm nang; ở trẻ em thường gặp các loại limphôm diễn tiến nhanh như limphôm nguyên bào limphô, limphôm Burkitt và limphôm tế bào lớn (bao gồm dạng thoái sản và dạng lan tỏa tế bào B lớn).

Bảng 4: Tần suất các LKH tế bào B và tế bào T/NK thường gặp

Dưới đây là một số thực thể LKH thường gặp tại TP. Hồ Chí Minh.

Limphôm nguyên bào limphô/bệnh bạch cầu cấp nguyên bào limphô

Limphôm/Bệnh bạch cầu cấp nguyên bào limphô là u của các tế bào B hoặc T chưa trưởng thành (các nguyên bào limphô B hoặc T).

85% các trường hợp xuất phát từ nguyên bào limphô B ở tủy xương. Trong đa số trường hợp, nguyên bào limphô B tăng sinh trong tủy xương và/hoặc trong máu ngoại vi, biểu hiện bằng bệnh cảnh bệnh bạch cầu cấp. Bệnh bạch cầu cấp nguyên bào limphô B thường gặp ở trẻ nhỏ. Một số ít trường hợp, nguyên bào limphô B tăng sinh tạo thành khối u đặc ở hạch, biểu hiện bằng bệnh cảnh limphôm. Limphôm nguyên bào limphô B xảy ra ở bệnh nhân trẻ tuổi. Lâm sàng thường thấy tổn thương ở hạch, da, xương. Trên vi thể, tế bào u xâm nhập lan tỏa mô hạch. Tế bào u có nhân tròn hoặc cuộn lại, hạch nhân không rõ, phân bào rất nhiều. Về mặt hình thái thường không phân biệt được nguyên bào limphô B và T.

15% các trường hợp xuất phát từ nguyên bào limphô T. Nguyên bào limphô T tăng sinh ác tính thường tạo thành một khối trong tuyến ức, phát triển nhanh, thường đi kèm với hạch, lách to. Limphôm nguyên bào limphô T thường gặp ở bệnh nhân nam trẻ tuổi. Hình ảnh vi thể đặc trưng là cấu trúc hạch bị xoá, thay thế bởi các nguyên bào có kích thước trung bình, nhân cuộn, hạch nhân không rõ, phân bào rất nhiều. Thường có thấm nhập các bạch cầu đa nhân ái toan. (Hình 18). Chỉ có 25% các trường hợp u xuất phát từ nguyên bào limphô T biểu hiện bằng bệnh bạch cầu.

Bệnh tiến triển nhanh, mau chóng lan tràn vào các hệ cơ quan, tiên lượng xấu.

Kiểu hình miễn dịch: xuất phát từ các nguyên bào limphô T, có TdT+, CD1a+, CD2+, CD5+, CD7+; nếu tế bào u ở giai đoạn biệt hóa muộn hơn của nguyên bào limphô T sẽ có thêm CD3+, CD4+, CD8+. Xuất phát từ các nguyên bào limphô B, có TdT+, CD19+, PAX5+; nếu tế bào u ở giai đoạn biệt hóa muộn hơn của nguyên bào limphô B sẽ có thêm CD10+, CD20, CD79a+, chuỗi nặng IgM trong bào tương.

Hình 18: Limphôm nguyên bào limphô T xoá cấu trúc hạch, xâm nhập vỏ bao hạch (*) (A); Tế bào u có nhân tròn hoặc cuộn lại (mũi tên), hạch nhân không rõ, phân bào rất nhiều (B).

Limphôm limphô bào nhỏ

Limphôm limphô bào nhỏ và bệnh bạch cầu mãn dòng limphô là 2 kiểu biểu hiện khác nhau của cùng 1 thực thể là u của limphô bào B nhỏ. Limphôm limphô bào nhỏ có hạch to, tủy xương chưa bị tế bào u xâm nhập nên không có giảm các dòng tế bào máu, số lượng limphô bào B nhỏ trong máu ngoại vi < 5x109/L. Trái lại, trong bệnh bạch cầu mãn dòng limphô, tế bào u xâm nhập vào tủy xương, gây thiếu máu, gan lách to và số lượng limphô bào B nhỏ trong máu ngoại vi ? 5x109/L.

Limphôm limphô bào nhỏ thường gặp ở tuổi trung niên và người lớn tuổi. Đa số bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng. Bệnh tiến triển chậm, khả năng sống còn rất tốt.

Cấu trúc hạch bị xoá, thay vào đó là hình ảnh lan toả một loại tế bào limphô tròn nhỏ, nhân đậm màu, chất nhiễm sắc thô, hạch nhân không rõ, bào tương rất ít. Phân bào hiếm gặp.

Kiểu hình miễn dịch: xuất phát từ limphô bào B nhỏ có sIgM+, CD5+, CD10-, CD23+, CD43+, CD19+, CD20+, CD79a+.

Hình 19: LKH loại limphô bào nhỏ, cấu trúc hạch bị xóa (A); Lan toả một loại tế bào limphô tròn nhỏ (B)

Limphôm tế bào vùng viền

Là u limphô xuất phát phát từ các tế bào B vùng viền bao quanh các trung tâm mầm. Limphôm tế bào vùng viền gặp ở người lớn tuổi, tuổi trung bình là 60, nam mắc bệnh nhiều hơn nữ ; bệnh không gặp ở trẻ em. Đây là loại LKH tiến triển nhanh, không chữa khỏi được, bệnh nhân thường đến ở giai đoạn trễ III hoặc IV ; 1/3 trường hợp tế bào u xâm nhập vào máu ngoại vi.

Tế bào u có kích thước từ nhỏ đến trung bình, màng nhân không đều, có khía, hạch nhân không rõ, bào tương ít, tăng sinh lan tỏa trong hạch hoặc có khi bao chung quanh các trung tâm mầm. (Hình 20)

Kiểu hình miễn dịch: xuất phát từ tế bào B vùng viền phía trong, chưa tiếp xúc kháng nguyên, có cyclin D1+, CD5+, CD23-, CD19+, CD20+, CD79a+.

Hình 20: LKH tế bào vùng viền: tế bào u vây quanh tâm mầm (A); Tế bào u có kích thước từ nhỏ đến trung bình, màng nhân không đều, có khía, hạch nhân không rõ, bào tương ít (B).

Limphôm tế bào vùng rìa

Là u limphô xuất phát từ các tế bào B vùng rìa, ở ngoài vùng viền. Limphôm tế bào B vùng rìa có thể xảy ra ở hạch, lách hoặc vị trí ngoài hạch (mô limphô niêm mạc - MALT lymphoma - thường gặp nhất).

Ở hạch, limphôm tế bào B vùng rìa thường gặp ở người lớn, tuổi trung bình là 60, nam nữ mắc bệnh bằng nhau; bệnh cũng có thể gặp ở trẻ em. Đa số bệnh nhân chỉ có triệu chứng hạch ngoại vi to, khu trú hoặc toàn thân. Bệnh diễn tiến chậm, tiên lượng khá tốt, nhưng thường tái phát. 20% chuyển dạng thành limphôm lan tỏa loại tế bào B lớn, khi đó tiên lượng bệnh xấu hơn.

Cấu trúc hạch bị xóa không hoàn toàn. Tế bào u giống tế bào vùng rìa, có kích thước thay đổi từ nhỏ đến trung bình, nhân tròn hoặc hơi có khía, bào tương khá nhiều và sáng. Tế bào u tăng sinh lan toả trong vùng giữa các nang limphô thứ cấp làm vùng này giãn rộng, gây chèn ép nang. (Hình 21)

Kiểu hình miễn dịch: xuất phát từ tế bào B vùng rìa, có CD20+; CD5-; CD23-; Cyclin D1-; CD10-; bcl6-; bcl2+; MUM1+/-; IgM+.

Hình 21: LKH tế bào vùng rìa: tế bào u tăng sinh trong vùng giữa các nang limphô (*), gây chèn ép nang (A); Tế bào u có kích thước nhỏ đến vừa, nhân có khía lõm, hạch nhân không rõ, bào tương sáng, (B).

Limphôm nang

LKH nang là u của tế bào B thuộc trung tâm mầm, gồm các tâm bào và nguyên tâm bào, sắp xếp thành cấu trúc dạng nang.

Thường gặp ở người lớn tuổi. Tuổi mắc bệnh trung bình là 60, nữ hơi nhiều hơn nam. Ở người da trắng, LKH nang chiếm tỉ lệ từ 22% đến 40%, nhưng ở người Châu Á tỉ lệ này chỉ từ 5-10%. Chỉ có 1/3 trường hợp bệnh nhân đến ở giai đoạn I, II. 40-70% trường hợp có lan tràn vào tủy xương. Tiên lượng thay đổi tùy giai đoạn lâm sàng và grad mô học của LKH nang.

Hình 22: So sánh hạch tăng sản nang và limphôm không Hodgkin dạng nang: Nang limphô tăng sản kích thước to nhỏ, không đều, còn vùng tủy hạch (A1), Còn viền limphô bào nhỏ quanh nang (A2), Nang có hình ảnh đa dạng tế bào, nhiều đại thực bào và phân bào (A3), Tế bào tâm mầm âm tính với Bcl-2 (A4). Nang tân sinh ác tính có kích thước đồng đều, phân bố từ vùng vỏ đến vùng tủy hạch (B1), Nang không còn viền limphô bào nhỏ bao quanh (B2), Nang có hình ảnh đơn dạng một loại tế bào tân sinh ác tính (B3), Tế bào trong nang dương tính với Bcl-2 (B4).

Tế bào u tập trung lại thành từng nang. Cần phân biệt hình ảnh của một LKH dạng nang với hình ảnh tăng sản nang phản ứng của hạch. Nang trong LKH có đặc điểm: (1) cấu trúc bình thường của hạch bị đảo lộn, nang phân bố từ vùng vỏ đến vùng tủy hạch, mất các viền limphô bào nhỏ quanh các "trung tâm mầm"; (2) các nang có kích thước và hình dạng tương đối đồng đều; (3) thành phần tế bào trong nang thường đơn dạng, không có hiện tượng thực bào, phân bào có cả ở trong nang và ngoài nang, có phân bào bất thường; (4) nhuộm hóa mô miễn dịch, tế bào trong nang dương tính với Bcl-2. (Hình 22)

Trong nang của các LKH dạng nang có chứa 2 loại tế bào: (1) tế bào nhỏ giống tâm bào, kích thước xấp xỉ limphô bào bình thường, nhân méo mó, có khía, chất nhiễm sắc thô, hạch nhân không rõ, bào tương rất ít; (2) tế bào lớn giống nguyên tâm bào, kích thước gấp hai lần limphô bào bình thường, viền bào tương rõ, nhân sáng, có 1-3 hạch nhân nằm gần màng nhân.

Limphôm nang được chia thành 3 grad dựa trên số lượng nguyên tâm bào đếm được trên mỗi quang trường VKx 40: ? 5 nguyên tâm bào ≤ grad 1; 6-15 nguyên tâm bào → grad 2; >15 nguyên tâm bào → grad 3. Grad 3 có tiên lượng xấu, thời gian sống còn ngắn hơn grad 1 và 2. (Hình 23)

Kiểu hình miễn dịch: Tế bào u xuất phát từ các tế bào B của trung tâm mầm, có sIg+, CD5-, CD10+, CD43-, CD19+, CD20+, CD79a+, BCL-2+.

Hình 23: LKH nang: grad 1 (A); grad 2 (B); grad 3 (C)

Limphôm lan tỏa loại tế bào B lớn

Limphôm lan tỏa loại tế bào B lớn là u limphô diễn tiến nhanh của các tế bào B kích thước lớn (kích thước bằng nhân của đại thực bào hoặc lớn hơn hai lần limphô bào nhỏ), có thể khởi phát mới hoặc do chuyển dạng từ một limphôm grad thấp. Limphôm lan tỏa loại tế bào B lớn là một nhóm không thuần nhất gồm nhiều nhóm nhỏ có hình thái, kiểu hình miễn dịch, bất thường về gen và lâm sàng khác biệt nhau : tế bào u xuất phát từ tế bào của tâm mầm (nguyên tâm bào) ; hoặc từ tế bào không phải của tâm mầm (nguyên bào miễn dịch B) ; hoặc do chuyển dạng từ một limphôm vùng rìa ; . . .

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, đa số ở tuổi 60-70 tuổi, nhưng cũng có thể gặp ở người trẻ và trẻ em. Nam mắc bệnh hơi nhiều hơi nữ. 50% ở giai đoạn I, II. Bệnh tiến triển nhanh, nhưng tế bào u nhạy với hóa trị ; do đó, 60-80% bệnh nhân có thể lui bệnh hoàn toàn sau điều trị.

Cấu trúc hạch bị xóa, thay thế bởi tình trạng tăng sinh lan tỏa các tế bào B lớn, bao gồm các tế bào giống nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch và những tế bào lớn không điển hình ; tỉ lệ phân bào cao. (Hình 24).

Kiểu hình miễn dịch: Xuất phát từ các tế bào của trung tâm mầm có CD20+, Bcl-6+ lan tỏa và đồng nhất, CD10+, MUM1-; Nếu bcl-6+ không đồng nhất hoặc âm tính, CD10-, MUM1+, tế bào u có nguồn gốc không phải của tâm mầm

Hình 24: LKH lan tỏa loại tế bào B lớn: loại nguyên tâm bào (A); loại nguyên bào miễn dịch(B)

Limphôm tế bào T ngoại vi, loại không đặc hiệu

Là 1 loại u limphô của tế bào T ngoại vi mà đặc điểm vi thể của nó không cho phép xếp vào các loại limphôm tế bào T ngoại vi khác đã biết, được liệt kê trong bảng phân loại (nhóm IV Bảng 3).

Chiếm 30% các limphôm tế bào T ngoại vi. Đa số bệnh nhân là người lớn, hiếm gặp ở trẻ em. Tỉ lệ nam:nữ là 2:1. Đa số bệnh nhân có hạch to toàn thân, đôi khi có tăng bạch cầu đa nhân ái toan, ngứa, sốt và sụt cân. Tiên lượng xấu.

Tế bào T ác tính đa dạng, kích thước thay đổi từ trung bình đến lớn, nhân tăng sắc méo mó, hạch nhân rõ, tỉ lệ phân bào cao. Tế bào u xâm nhập lan tỏa trong vùng cận vỏ, làm cấu trúc hạch bị xoá và thường có kèm theo nhiều tế bào phản ứng như bạch cầu đa nhân ái toan, đại thực bào. (Hình 25)

Kiểu hình miễn dịch: Xuất phát từ tế bào T trường thành có CD2+, CD3+, CD5+, và thụ thể tế bào Tαβ hoặc γδ, một số có thể có CD4+ hoặc CD8+.

Hình 25: LKH tế bào T ngoại vi không đặc hiệu: Tế bào u có kích thước từ trung bình đến lớn (A); tế bào u trộn lẫn với bạch cầu đa nhân ái toan (B)

Limphôm tế bào lớn loại thoái sản

Limphôm tế bào lớn loại thoái sản là u limphô xuất phát từ tế bào T trưởng thành. U gồm các tế bào kích thước lớn, đa dạng và có dấu ấn CD30+.

Bệnh xảy ra ở hai đỉnh tuổi, một ở người trẻ và một ở người lớn tuổi, có thể ở hạch hoặc vị trí ngoài hạch (thường gặp nhất là ở da). Đa số bệnh nhân đến ở giai đoạn trễ, hạch to toàn thân, biểu hiện bệnh ở vị trí ngoài hạch, xâm nhập tủy xương , có triệu chứng nhóm B. Ở người trẻ, thường có chuyển đoạn gen ALK, biểu hiện protein ALK+, tiên lượng tốt. Ở người lớn tuổi, không có chuyển đoạn gen ALK, biểu hiện protein ALK- , tiên lượng xấu.

Tế bào u có kích thước lớn, dị dạng, chứa 1 hoặc nhiều nhân méo mó, xếp thành hình móng ngựa hoặc vòng hoa; hạch nhân to ; bào tương nhiều và có vùng ái toan đậm gần nhân; đây là loại tế bào chỉ điểm limphôm tế bào lớn loại thoái sản. Tỉ lệ phân bào cao và có nhiều tế bào phản ứng đi kèm như limphô bào nhỏ, tương bào, mô bào, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đa nhân ái toan. Vỏ bao và nhu mô hạch có thể bị xơ hóa. (Hình 26)

Kiểu hình miễn dịch: xuất phát từ tế bào T trưởng thành nhưng thường mất biểu hiện CD3 ; CD45+, CD45RO+ ; CD2+, CD5+, CD4+ trong đa số trường hợp ; CD30+ hầu hết tế bào u; EMA+; CD15-.

Hình 26: Limphôm tế bào lớn loại thoái sản, tế bào u đa dạng, chứa nhiều xếp hình móng ngựa hoặc vòng hoa, bào tương ái toan vùng cạnh nhân (mũi tên).

 Sau đây là bảng tóm tắt các loại LKH chính thường gặp

Bảng 5 : Tóm tắt các loại LKH chính thường gặp

UNG THƯ DI CĂN HẠCH

Hạch là vị trí di căn rất thường gặp của các ung thư. Tần suất cho di căn hạch thay đổi khác nhau tùy loại ung thư. Các carcinôm và mêlanôm thường hay cho di căn hạch. Ngược lại, hiếm khi các sarcôm cho di căn hạch, ngoại trừ sarcôm cơ vân, sarcôm dạng biểu mô, sarcôm hoạt mạc, sarcôm không biệt hoá tế bào đa dạng.

Tế bào ung thư di căn theo mạch bạch huyết đến hạch vùng.

 

Khởi đầu, các tế bào ung thư xâm nhập vào các xoang bạch huyết dưới vỏ, rồi đến các xoang quanh nang, xoang tủy. Sau đó, từ các xoang bạch huyết, tế bào ung thư tăng sinh xâm nhập vào nhu mô hạch, hậu quả là cấu trúc bình thường của hạch bị xoá đi, một phần hay toàn bộ mô hạch bị thay thế bởi các đám tế bào ung thư. Cũng có khi do khối ung thư di căn phát triển gây lấp tắc mạch bạch huyết trong hạch, dòng bạch huyết bị trào ngược lại, mang các tế bào ung thư vào hạch lân cận bằng mạch bạch huyết đi của hạch này và xâm nhiễm trước tiên tại vùng tủy hạch. (Hình 27)

 

Hình 27: Tế bào ung thư di căn đến hạch theo đường bạch huyết; đôi khi di căn ngược dòng.

Khi đã biết khối ung thư nguyên phát, việc khảo sát tìm hạch di căn có ý nghĩa hết sức quan trọng. Có hay không có hạch di căn, cũng như mức độ di căn là một yếu tố giúp đánh giá giai đoạn ung thư để lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp.

Di căn hạch cũng có khi là triệu chứng được phát hiện đầu tiên của một ung thư. Thông thường, khi kích thước khối ung thư nguyên phát càng lớn thì tỉ lệ cho di căn hạch càng tăng. Nhưng trong một số trường hợp ung thư mũi hầu, khẩu hầu, khối ung thư nguyên phát có kích thước rất nhỏ đã cho di căn hạch cổ. Cũng có trường hợp hạch bị di căn nhưng không rõ ổ nguyên phát.

Chẩn đoán phân biệt giữa ung thư nguyên phát của hạch và ung thư di căn đến hạch đôi khi rất khó khăn. Các đặc điểm gợi ý một ung thư di căn gồm: tế bào ác tính có khuynh hướng kết dính tạo thành từng ổ, giới hạn rõ với mô limphô chung quanh, có thể kèm theo hiện tượng hoại tử và tăng sản xoang phản ứng. Đôi khi trên mô học không phân biệt được giữa ung thư nguyên phát hay thứ phát tại hạch, người ta phải sử dụng những phương pháp nhuộm đặc biệt hoặc hóa mô miễn dịch để xác định chẩn đoán.

Vị trí hạch di căn và hình ảnh vi thể cho nhiều gợi ý để tìm khối ung thư nguyên phát. Ung thư vùng sàn miệng thường cho di căn hạch dưới cằm. Ung thư di căn đến nhóm hạch cổ cao thường là từ đường hô hấp và tiêu hoá trên. Ung thư di căn đến nhóm hạch cổ giữa với hình ảnh nhú trên vi thể gợi ý một ung thư dạng nhú nguyên phát từ tuyến giáp; nếu có hình ảnh tế bào gai, khối u nguyên phát có thể ở đường hô hấp hay tiêu hoá trên như hầu, thanh quản. Ung thư di căn đến hạch trên đòn đa số là từ phổi hay tuyến vú. Nếu là hạch trên đòn trái, nhiều khả năng khối ung thư nguyên phát nằm ở dạ dày, tụy, tuyến tiền liệt và tinh hoàn. Ung thư di căn đến hạch nách thường là từ tuyến vú. Ung thư di căn hạch bẹn thường là các ung thư của cơ quan sinh dục ngoài, mêlanôm ác hoặc carcinôm tế bào gai ở chi dưới. (Hình 28)

Hình 28: Carcinôm tế bào gai di căn hạch, một phần mô hạch bị xâm nhiễm bởi khối ung thư di căn (mũi tên) (A); Tế bào gai ung thư biệt hoá rõ tạo nhiều cầu sừng (B).