Thuốc hạ glucose máu

Thuốc hạ glucose máu

ĐẠI CƯƠNG

Phân loại thuốc hạ glucose máu

Có nhiều loại thuốc và cũng có nhiều cách phân loại. Ở đây chỉ giới thiệu 2 cách phân loại theo cơ chế tác dụng, theo đường dùng và nguồn gốc :

Phân loại theo cơ chế tác dụng

Chia thành 5 nhóm chính :

Insulin.

Thuốc kích thích bài tiết insulin :

Dẫn xuất sulfonylurea ( còn gọi là nhóm sulfamide hạ đường máu ).

Loại không phải sulfonylurea : dẫn xuất meglitinide ( nateglinide, repaglinide...).

Thuốc làm tăng nhậy cảm của tế bào đích với insulin :

Dẫn xuất biguanide : metformin, buformin...

Nhóm thiazolidindion : pioglitazone, rosiglitazone...

Thuốc làm giảm hấp thu glucose ở ruột : acarbose.

Các thuốc bắt chước incretin ( incretin mimetic ) và thuốc ức chế DPP-4 ( dipeptidyl peptidase 4 inhibitors drugs ) : saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin…

Các thuốc khác :

Các thực phẩm chức năng hỗ trợ điều trị bệnh đái tháo đường :

Thuốc bột : sữa GTF milk powder, bột  insuvita.

Thuốc viên : dikamo, nattotech, spir@B, diabetna.

Trà tan : dahatala, tanaka…

Các thuốc đông y : quả Mướp đắng, Nhàu, Lê, Giảo cổ lam, dây Thìa canh, cỏ Bợ, Thiên hoa phấn, Đậu xanh, Chè xanh, Đậu tương, rễ Dâu, Actiso…

Phân loại theo đường dùng và nguồn gốc 

Chia thành 2 nhóm chính :

Insulin.

Các thuốc hạ glucose máu dùng đường uống.

CÁC THUỐC

Insulin

Insulin là một hormon gây hạ đường huyết do tuyến tuỵ tiết ra. Ngày nay, dựa vào cấu trúc, insulin có thể  được bán tổng hợp từ insulin lợn hoặc  nhờ kỹ thuật tái tổ hợp gen thông qua vi khuẩn hoặc nấm. Để đánh giá tác dụng và độ tinh khiết, insulin được quy thành đơn vị chuẩn quốc tế. Một đơn vị insulin (1 IU) là lượng insulin cần để làm giảm glucose máu ở thỏ nặng 2,5kg nhịn đói xuống còn 45mg/100ml và gây co giật sau khi tiêm 5 giờ và bằng 40 µg insulin.

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Tất cả tế bào của người và động vật đều chứa receptor đặc hiệu cho insulin. Receptor của insulin là một glycoprotein gồm 2 đơn vị dưới α nằm mặt ngoài tế bào và hai đơn vị dưới β nằm mặt trong tế bào. Bốn đơn vị này gắn đối xứng nhau bằng cầu disulfid. Thông qua receptor này, insulin gắn vào dưới đơn vị α gây kích thích tyrosinkinase của đơn vị dưới β làm hoạt hóa hệ thống vận chuyển glucose ở màng tế bào ( glucose transporters = GLUT), làm cho glucose đi vào trong tế bào một cách dễ dàng, đặc biệt là tế bào cơ, gan và tế bào mỡ. Hiện nay người ta đã phát hiện ra 5  chất vận chuyển glucose phân bố ở những tế bào khác nhau. Tác dụng làm hạ glucose máu của insulin xuất hiện nhanh chỉ trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch và bị mất tác dụng bởi insulinase.

Cơ chế tác dụng xin đọc thêm bài “Hormon”.

Tác dụng không mong muốn

Nhìn chung, insulin rất ít độc, nhưng cũng có thể gặp :

Dị ứng: Có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm insulin, tỷ lệ dịứng nói chung thấp.

Hạ glucose máu: Thường gặp khi tiêm insulin quá liều, gây chảy mồ hôi, hạ thân nhiệt,co giật, thậm chí có thể hôn mê.

Phản ứng tại chỗ tiêm: Ngứa, đau, cứng (teo mỡ dưới da) hoặc u mỡ vùng tiêm. Để tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi  vị trí tiêm thường xuyên.

Tăng đường huyết hồi ứng (rebound): Gặp ở những bệnh nhân dùng insulin liều cao saukhi ngừng thuốc.

Chế phẩm

Dựa vào dược động học và nhu cầu điều trị insulin  được xếp  thành 3 nhóm chế phẩm khác nhau:

Insulin tác dụng nhanh:

Insulin hydroclorid: Thời gian xuất hiện tác dụng sau khi tiêm 1 giờ và đạt tối đa sau 3 giờ và kéo dài tác dụng khoảng 6 giờ. Thuốc được sử dụng trong hôn mê do đái tháo đường, 1ml chứa 20-40 đơn vị, có thể tiêm bắp, dưới da, tĩnh mạch.

Nhũ dịch Insulin- kẽm: Chỉ tiêm dưới da; sau khi tiêm 1 giờ bắt đầu xuất hiện tác dụng và kéo dài khoảng 14 giờ.

Insulin tác dụng trung bình:

Insophan insulin: (NPH - Neutral Protamin Hagedorninsulin) dạng nhũ dịch, là sự phối hợp insulin, protamin và kẽm trong môi trường đệm phosphat. Cứ 100 đơn vị insulin, có thêm 0,4mg protamin. Tiêm dưới da, tác dụng xuất hiện sau 2 giờ và kéo dài khoảng 24 giờ.

Lente insulin: Dạng nhũ dịch, tiêm dưới da xuất hiện tác dụng sau 2 giờ và kéo dàikhoảng 24 giờ.

Insulin tác dụng chậm:

Insulin protamin kẽm: Chế phẩm dạng nhũ dịch, cứ 100 đơn vị insulin có kèm theo 0,2mg protamin. Thời gian xuất hiện tác dụng sau khi tiêm dưới da 4-6 giờ và kéo dài tới 37 giờ.

Insulin kẽm tác dụng chậm (Ultralente insulin) tiêm dưới da, thời gian xuất hiện tác dụng và kéo dài tác dụng gần giống insulin protamin - kẽm.

Áp dụng điều trị

Tất cả các bệnh nhân tăng glucose máu thuộc týp I đều được chỉ định dùng insulin. Ngoài ra, insulin còn được chỉ định cho bệnh nhân tăng glucose máu týp II, sau khi đã thay đổi chế độ ăn và dùng các thuốc chống tăng glucose máu tổng hợp không có tác dụng.

Tăng glucose máu sau cắt bỏ tụy tạng, ở phụ nữ có thai.

Tăng glucose máu có ceton máu và niệu cao.

Trên  cơ sở định lượng insulin trong máu của người bình thường, ta thấy lượng insulin bài tiết trung bình vào khoảng 18 - 40 đơn vị/24 giờ, một nửa số đó được gọi là insulin cơ sở, lượng insulin còn lại được bài tiết theo bữa ăn. Vì vậy, để duy trì lượng glucose máu ổn định, insulin nên dùng khoảng 0,2 - 0,5 đơn vị cho 1 kilogam thể trọng/24 giờ.

Cho đến nay, duy nhất có insulin là dùng đường tiêm, còn các thuốc hạ glucose máu khác  có cơ chế tác dụng khác nhau nhưng đường dùng duy nhất là uống để điều trị tăng glucose máu typ II sau ít nhất 3 tháng đã thay đổi chế độ ăn, tăng cường tập luyện thể lực không có kết quả. Các thuốc này không thay thế chế độ ăn giảm glucid, giảm năng lượng và tăng cường hoạt động thể lực trong quá trình điều trị. Dựa vào cơ chế, các thuốc chống tăng glucose máuđường uống được chia thành:

Thuốc kích thích bài tiết insulin

Thuốc làm tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin- Thuốc làm giảm hấp thu glucose ở ruột.

Các thuốc bắt chước incretin(incretin mimetic) và thuốc ức chế DPP4(dipeptidylpeptidase 4 inhibitor).

Các thuốc hạ glucose máu dùng đường uống

Thuốc kích thích bài tiết insulin

Dẫn xuất sulfonylurea

Phân loại :

Dựa vào cường độ tác dụng và dược động học các thuốc này được chia thành hai thế hệ :

Thế hệ I : acetohexamide, chlorpropamide, tolbutamide, tolazamide...

Thế hệ II : tác dụng mạnh gấp khoảng 100 lần và có thời gian tác dụng dài hơn thế hệ I nên chỉ cần dùng 1 lần duy nhất trong ngày ( nên uống thuốc trước bữa ăn trưa khoảng 30 ph ), gồm : glibenclamide, gliclazide, glipizide...

Hình 1 : Công thức cấu tạo một số thuốc dẫn xuất sulfonylurea

Dược động học :

Bản chất acid yếu. Trong công thức phân tử có nhóm sulfonamide ( –SO₂NH₂ ) nên còn được gọi là sulfamide hạ đường máu. Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Đạt C_max. sau khi uống khoảng 2 - 4 h.

Gắn rất mạnh vào protein huyết tương ( 92 – 99 % ) chủ yếu là albumin. Gắn mạnh nhất là glibenclamide, gắn kém nhất là chlorpropamide.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan. Riêng chlorpropamide không bị chuyển hóa sẽ thải trừ nguyên vẹn qua thận vì vậy được chỉ định cho những bệnh nhân đái tháo đường có suy chức năng gan.

Thải trừ chủ yếu qua thận. Riêng glibenclamide thải trừ chủ yếu qua gan, vì vậy được chỉ định cho những bệnh nhân đái tháo đường có suy chức năng thận.

Tác dụng và cơ chế tác dụng :

Tác dụng ở tụy :

Các dẫn xuất sulfonylurea tác dụng trên receptor ( Rp ) bề mặt K⁺ATPase của tế bào beta₂ ở tiểu đảo Langerhans, làm ức chế kênh K⁺ nhạy cảm với ATP, gây giảm lượng K⁺ đi vào trong tế bào, tạo ra sự khử cực màng dẫn đến mở kênh Ca²⁺ làm tăng lượng Ca²⁺ từ ngoại bào đi vào trong tế bào, kích thích giải phóng insulin. Thuốc còn có khả năng kích thích enzyme adenyl cyclase là enzyme đóng vai trò quan trọng trong việc bài tiết insulin ở tế bào beta₂ tiểu đảo Langerhans.

Điều kiện : tác dụng của thuốc phụ thuộc chức năng tuyến tụy còn nguyên vẹn hoặc bị suy giảm ( thuốc không có hiệu lực nếu tụy mất 9/10 chức năng, đặc biệt trong trường hợp đái tháo đường do thiếu hụt insulin ).

Tác dụng ngoài tụy :

Làm tăng số lượng và tăng tính nhậy cảm của Rp insulin ở màng các tế bào đích ( tế bào bạch cầu đơn nhân to, mỡ, hồng cầu…), do đó làm tăng tác dụng ( tăng hoạt tính ) của insulin.

Kích thích giải phóng ra somatostatin ( một loại hormone do tế bào delta ( tế bào D ) của tiểu đảo Langerhans tiết ra ), chính somatostatin ức chế giải phóng glucagon ( một loại hormone do tế bào alpha ( tế bào A ) của tiểu đảo Langerhans tiết ra ), cho nên cũng gây hạ glucose / máu.

Ức chế enzyme insulinase, ức chế sự kết hợp insulin với kháng thể kháng insulin và sự kết hợp insulin với protein huyết tương.

Chỉ định :

Đái tháo đường type 2, khi chế độ ăn không còn khả năng lập lại thăng bằng glucose/ máu ( > 3 tháng ) ( Người lớn bình thường : 3,9 – 6,4 mmol/l ).

Người béo phì trên 40 tuổi có insulin máu < 40 IU/24 h.

Sau 4 tuần điều trị nếu không có hiệu lực thì phải dùng insulin. Bình thường tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc từ 60 - 75 %.

Chống chỉ định :

Đái tháo đường type 1.

Đái tháo đường ở phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường sau khi cắt bỏ tụy tạng.

Đái tháo đường có glucose máu thấp ( < 3,9 mmol/l ).

Đái tháo đường kèm theo suy chức năng gan và / hoặc suy tim, suy thận nặng.

Đái tháo đường nặng trong tình trạng tiền hôn mê hoặc hôn mê ( có ceton máu và ceton niệu cao… ).

Đái tháo đường tiềm tàng hoặc tiền đái tháo đường, giảm dung nạp glucose máu lúc đói...

Đái tháo đường kèm theo thiểu năng tuyến thượng thận.

Đái tháo đường kháng sulfonylurea hoặc các thuốc hạ glucose máu dùng đường uống khác.

Đái tháo đường ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng, phẫu thuật lớn…

Quá mẫn cảm với thuốc…

Các bệnh nhân này thường phải chuyển sang điều trị bằng insulin hoặc phải dùng kết hợp với insulin ( tuỳ từng trường hợp cụ thể ).

Tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa, vàng da tắc mật.

Tụt glucose / máu quá mức.

Dị ứng.

Trên máu : tan máu, thoái hóa bạch cầu hạt...

Với chlorpropamide :

Gây phản ứng giống disulfiram khi dùng cùng ethanol ( tên khác : alcool ethylique, ethyl alcohol, ethyl hydroxide…) ( gặp ở khoảng 1 – 15 % bệnh nhân ).

Hạ Na⁺/máu, do có tác dụng giống ADH ( anti diuretic hormone – hormone chống lợi niệu, do thuỳ sau tuyến yên tiết ra ) : gặp ở 50 % bệnh nhân.

Chế phẩm và liều lượng :

Loại không phải sulfonylurea : dẫn xuất meglitinide.

Nateglinide :

Dược động học :

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc. Sau uống liều duy nhất 60 mg, đạt C_max. sau 55 ph.

Thuốc gắn 99 % với protein huyết tương.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua gan và thận. t_1/2 = 1,4 – 2,0 h.

Tác dụng dược lý :

Là một dẫn xuất của D-phenylalanine có tác dụng làm giảm glucose máu rõ rệt sau khi ăn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Cơ chế tác dụng :

Trong cơ thể, nateglinide gắn vào Rp đặc hiệu ( SUR1 = specific receptor ) ở tế bào beta₂ của tụy làm ức chế kênh K⁺ nhậy cảm với ATP, gây khử cực màng tế bào làm mở kênh Ca²⁺. Ca²⁺/ nội bào tăng sẽ kích thích giải phóng insulin. Do thuốc có đặc điểm gắn nhanh và tách ra nhanh khỏi Rp đặc hiệu nên kích thích bài tiết insulin nhanh, nên nhanh chóng kiểm soát đường máu sau khi ăn. Cũng do thuốc tách ra khỏi Rp đặc hiệu nhanh làm rút ngắn giai đoạn kích thích bài tiết insulin, làm giảm nguy cơ tăng cao insulin trong máu nên tránh được tình trạng tụt glucose máu quá mức và sự suy kiệt tế bào beta₂ của tụy.

Chỉ định : đái tháo đường type 2 ( dùng đơn thuần hoặc kết hợp với metformin ) .

Chống chỉ định :

Đái tháo đường type 1.

Đái tháo đường ở phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường có glucose máu thấp.

Đái tháo đường nặng trong tình trạng tiền hôn mê hoặc hôn mê ( có ceton máu và ceton niệu cao… ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn : phạm vi an toàn rộng, ít độc tính…

Tuy nhiên có thể gặp :

Rối loạn tiêu hóa.

Tụt glucose máu quá mức.

Thần kinh : hoa mắt, chóng mặt, đau cơ, đau lưng, đau khớp…

Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên hoặc triệu chứng giả cúm.

Tai nạn do chấn thư­ơng.

Dị ứng thuốc…

Repaglinide :

Repaglinide cũng có tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn, cách sử dụng tương tự nateglinide.

Hình 2 : Công thức cấu tạo một số thuốc loại không phải sulfonylurea

Thuốc làm tăng nhậy cảm của tế bào đích với insulin

Dẫn xuất biguanide 

Cấu trúc hoàn toàn khác với các dẫn xuất sulfonylurea ( trong công thức phân tử không có nhóm sulfonamide ). Gồm có metformin, buformin…

	Buformin
Hình 3 : Công thức cấu tạo một số thuốc dẫn xuất biguanide

Tác dụng :

Dẫn xuất biguanide tác dụng chủ yếu ngoài tụy, không kích thích tế bào beta₂ tiết insulin :

Làm tăng tính thấm của màng tế bào đối với glucose, tăng sử dụng glucose ở  tổ chức ngoại vi, chủ yếu là tổ chức cơ.

Tăng cường tổng hợp glycogen ở gan, giảm hấp thu glucose ở đường tiêu hóa.

Ức chế sử dụng glucose ở tổ chức mỡ, ức chế tổng hợp lipid, hoạt hóa quá trình phân hủy lipid, giảm cholesterol và giảm triglyceride trong máu.

Cơ chế tác dụng :

Mặc dù các thuốc này có tác dụng hạ glucose máu rõ rệt ở những người đái tháo đường, nhưng cơ chế tác dụng còn chưa rõ ràng. Có thể thuốc làm tăng sự dung nạp glucose, ức chế sự tân tạo glucose và tăng tổng hợp glycogen ở gan do tăng hoạt tính enzyme glycogen synthetase và làm tăng tác dụng của insulin ở tế bào ngoại vi. Ngoài ra, thuốc còn hạn chế sự hấp thu glucose ở ruột. Thuốc không tác dụng trực tiếp trên tế bào beta₂ của đảo Langerhans, không kích thích tụy sản xuất insulin và chỉ có tác dụng khi có mặt insulin nội sinh nên thuốc chỉ tác dụng ở những bệnh nhân mà tụy còn khả năng bài tiết insulin.

Chỉ định :

Đái tháo đường type 2 ( ở người có thể tạng trung bình hoặc béo ).

Đái tháo đường có hiện tượng kháng thuốc sulfonylurea.

Nên dùng phối hợp với insulin hoặc sulfamide hạ đường máu.

Chống chỉ định :

Đái tháo đường type 1.

Đái tháo đường ở phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường có glucose máu thấp.

Đái tháo đường kèm theo suy chức năng gan và / hoặc suy tim, suy thận nặng.

Đái tháo đường nặng trong tình trạng tiền hôn mê hoặc hôn mê ( có ceton máu và ceton niệu cao… ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn :  

Gây nhiễm acid máu do tăng acid lactic do tích lũy biguanide ( lactic acidosis ), làm ức chế bài tiết H⁺ ở thận. Nếu nặng, có thể hôn mê và tử vong…

Chế phẩm và liều lượng :

Metformin (Glucophage): Hấp thụ kém qua đường tiêu hóa, không gắn vào protein huyết tương, không bị chuyển hóa, thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải khoảng 1,3 - 4,5 giờ, thời gian tác dụng khoảng 6-8 giờ, liều trung bình 0,5-2,5g/24 giờ, tối đa 3g/24 giờ và được chia làm 3 lần sau các bữa ăn hàng ngày.

Nhóm thiazolidindion

Đại diện : pioglitazone, rosiglitazone...

Hình 4 : Công thức cấu tạo các thuốc nhóm thiazolidindion

Đặc điểm tác dụng :

Là những thuốc có cấu trúc và cơ chế tác dụng hoàn toàn  khác với dẫn xuất sulfonylurea và biguanide. Các thuốc nhóm này là những chất chủ vận và có ái lực cao với PPARgamma ( peroxisome proliferator activated receptor gamma ).        

Rp này ở trong nhân tế bào chịu trách nhiệm điều hòa một số gen liên quan đến sự chuyển hóa lipid và glucose. Khi thuốc gắn vào Rp gây nên sự tương tác với ADN đặc hiệu làm hoạt hóa sự giải mã gen, làm tăng nhậy cảm của tế bào với insulin giúp tăng chuyển hoá glucid và lipid. Trên thực nghiệm, người ta thấy các thuốc này làm tăng chuyển hóa glucose và tăng số lượng Rp insulin ở màng tế bào đích, tăng tổng hợp glycogen thông qua tăng hoạt tính enzyme glycogen synthetase và tăng sử dụng glucose ở ngoại vi.

Chỉ định :

Đái tháo đường type 2 ( có thể dùng đơn thuần hoặc phối hợp với metformin hoặc các thuốc trong nhóm sulfonylurea nhưng không phối hợp với insulin ).

Vô sinh ( có thể kết hợp với một số thuốc khác để kích thích rụng trứng ).

Chống chỉ định :

Đái tháo đường type 1.

Đái tháo đường ở phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường có glucose máu thấp.

Đái tháo đường kèm theo suy chức năng gan và / hoặc suy tim, suy thận nặng.

Đái tháo đường nặng trong tình trạng tiền hôn mê hoặc hôn mê ( có ceton máu và ceton niệu cao… ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng :

Ở những bệnh nhân đái tháo đường kháng insulin là phụ nữ lứa tuổi tiền mãn kinh, thuốc có thể gây phóng noãn trở lại, vì thế có thể gây có thai. Vì vậy cần áp dụng các biện pháp tránh thai kết hợp khi sử dụng thuốc này.

Trong quá trình điều trị cần thường xuyên theo dõi chức năng gan.

Tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa.

Có thể gây nhiễm khuẩn đường hô hấp trên : viêm xoang, viêm họng…

Thần kinh : đau đầu, đau cơ, đau khớp…

Tác dụng không mong muốn khác : rối loạn ở răng, phù, tụt glucose máu quá mức nhất là khi dùng kết hợp, thiếu máu, dị ứng…

Chế phẩm và liều lượng :

Pioglitazon (Actos) viên 15,30,45 mg, uống 15 -45 mg/ngày.

Rosiglitazon (Avandia) viên 4;8 mg, uống 4 -8 mg/ngày.

Chú ý :

Các nhà khoa học Anh thấy pioglitazone làm giảm rõ rệt nguy cơ đột quỵ      ( stroke ) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Tuy nhiên USFDA khuyến cáo hạn chế triệt để việc sử dụng rosiglitazone cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 vì thuốc làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ( đau tim, đột quỵ…). Gần đây  một số tác giả khác thấy cả 2 thuốc đều có tai biến trên hệ tim mạch, nhưng ở mức độ khác nhau ( pioglitazone có tỷ lệ tai biến trên hệ tim mạch thấp hơn rosiglitazone ), nên khi dùng đều phải thận trọng.

Thuốc làm giảm hấp thu glucose ở ruột 

Đại diện : acarbose.

Biệt dược : glucobay, precose, prandase...

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế bào beta₂ của tụy mà thông qua sự ức chế enzyme alpha-glucosidase ở bờ bàn chải niêm mạc ruột non. Ngoài ra, thuốc còn ức chế các enzyme glucoamylase, maltase ở ruột. Cuối cùng, làm giảm hấp thu glucose gây hạ glucose máu.

Chỉ định : đái tháo đường type 2 kèm theo béo phì.

Hình 5 : Acarbose

Chống chỉ định

Đái tháo đường type 1.

Đái tháo đường ở phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường có glucose máu thấp.

Đái tháo đường kèm theo suy chức năng gan và / hoặc suy tim, suy thận nặng.

Đái tháo đường nặng trong tình trạng tiền hôn mê hoặc hôn mê ( có ceton máu và ceton niệu cao… ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Đái tháo đường kèm theo bệnh mạn tính ở đường tiêu hóa : viêm, loét, rối loạn tiêu hóa và hấp thu ở dạ dày - ruột, thoát vị ổ bụng, tắc ruột…

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa : trướng bụng, tiêu chảy và đau bụng…

Tụt glucose máu quá mức.

Dị ứng…

Các thuốc bắt chước incretin ( incretin mimetic ) và thuốc ức chế enzyme DPP4 ( dipeptidyl peptidase 4 inhibitor drugs ) :

Gần đây người ta tìm ra 2 peptide hormone GLP-1 ( glucagon-like  peptide-1 ), GIP  ( glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) gọi chung là incretin có nguồn gốc tại niêm mạc ruột, có tác dụng điều hoà glucose máu sau khi ăn thông qua sự kích thích bài tiết insulin và làm chậm sự tháo sạch dạ dày.      

Trên cơ sở phát hiện này liraglutide ( biệt dược : victoza… ) và exenatide ( biệt dược : byetta ( amylin/eli lilly ), byetta… ), là hai chất giống incretin ( incretin mimetic ) đã được sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường type 2. GLP-1 kích thích bài tiết insulin sau khi ăn rất mạnh, ngoài ra còn ức chế bài tiết glucagon, làm chậm sự tháo sạch dạ dày, kích thích sự sao chép gen glucokinase  và GLUT2 nhưng lại mất tác dụng nhanh do bị enzyme dipeptidyl peptidase-4 ( DPP-4 ) phá huỷ nên có t_1/2 < 2 ph. Các thuốc ức chế DPP-4 làm kéo dài tác dụng của GLP-1 đã được sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 là :

Vildagliptin ( biệt dược : galvus…).

Saxagliptin ( biệt dược : onglyza…).

Sitagliptin ( biệt dược : januvia, xelevia…)…

Liraglutide

Hình 6 : Công thức các thuốc bắt chước incretin và thuốc ức chế DPP4

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tr­ường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ), D­ược lâm sàng và điều trị, NXB             Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.