Thuốc diệt ký sinh trùng sốt rét (antimalarial drugs)

Thuốc diệt ký sinh trùng sốt rét (antimalarial drugs)

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung về bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét đã được Hypocrate mô tả từ cách đây hơn 2.000 năm. Đây là một bệnh truyền nhiễm lây theo đường máu, rất hay gặp ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Bệnh do ký sinh trùng sốt rét ( KSTSR ) gây ra. KSTSR thuộc ngành đơn bào ( Protozoa ), lớp trùng bào tử ( Sporozoa ), lớp phụ ( Haemosporina ), thuộc 2 họ Haemospoteidae và Plasmodiidae. Vector truyền bệnh là muỗi Anopheles…

Hình 1 : Vòng đời của ký sinh trùng sốt rét

Có 4 loài KSTSR gây bệnh sốt rét cho người :

Plasmodium vivax ( P.vivax ).

P.ovale.

P.falciparum.

P.malariae.

Phân loại thuốc diệt ký sinh trùng sốt rét 

Có nhiều cách phân loại. Trong bài chỉ trình bày 2 cách phân loại phổ biến nhất, hay được sử dụng trong lâm sàng :

Phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học

Các thuốc có nguồn gốc từ thực vật

Các alkaloid của cây Quinquina ( Cinchona alkaloids ) : quinine, quinimax( gồm 4 alkaloid : quinine, quinidine, cinchoine, cinchonidine ), quinidine…

Các alkaloid của cây Thanh hao hoa vàng ( còn gọi là nhóm peroxides ): artemisinin, artemether, artemotil ( còn gọi là beta-arteether ), dihydroartemisinin, sodium artesunate, artelinic acid...

Các thuốc tổng hợp

Nhóm 4-aminoquinoline ( hay 4-aminoquinoleine ) : chloroquine ( CQ ), hydroxychloroquine ( HQ ), amodiaquine ( AQ )…

Nhóm aryl amino alcohol : mefloquine, halofantrine, lumefantrine ( tên khác : benflumetol )...

Nhóm antifolic, antifolinic ( folate synthesis inhibitors ) : các sulfonamide, sulfone, pyrimethamine, proguanil, chlorproguanil... 

Các kháng sinh : nhóm cycline, macrolide, fluoroquinolone, lincosamide…

Nhóm 8-aminoquinoline : primaquine, tafenoquine...

Nhóm naphthoquinone ( hay hydroxynaphthoquinone ) : atovaquone ( biệt  dược : malarone, malarone pediatric…)…

Phân loại theo tác dụng diệt các thể KSTSR

Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu : a, b, c, d, e, f, h ( tác dụng chủ yếu đối với P.falciparum ).

Thuốc diệt thể hữu tính trong hồng cầu ( diệt giao bào )

Nhóm g : có tác dụng diệt giao bào của cả 4 loài KSTSR.

Nhóm a, c ( ± b ) : chỉ có tác dụng hạn chế với giao bào của P.vivax, P.malariae mà không có tác dụng với giao bào của P.falciparum.

Thuốc ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi ( diệt thoa trùng / thoi trùng ) : nhóm e.

Thuốc diệt thể tiền hồng cầu ( trong tế bào gan )

Nhóm g : tác dụng với cả P.vivax và  P.falciparum.

Nhóm e : chỉ có tác dụng hạn chế đối với P.falciparum.

Thuốc diệt thể ngủ trong gan của P.vivax và P.ovale :  nhóm g.

CÁC THUỐC

Các alkaloid của cây Quinquina

Quinine 

Biệt dược : aflukin, chinin, chinine, quinine dab, quinerva, quinite…

Hình 2 : Công thức cấu tạo của quinine

Nguồn gốc 

Tự nhiên : là một alkaloid của vỏ cây 65 loài Quinquina ( Cinchona spp. ), họ Cà phê ( Rubiaceae ), được dùng từ năm 1630.

Tổng hợp : từ năm 1944.

Dược động học :

Bản chất base yếu. Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng 95 %, đạt C_max. sau khi uống 1 - 3 h.

Gắn với protein huyết tương khoảng 80 %; nồng độ thuốc trong huyết tương cao gấp 5 lần trong hồng cầu; qua được hàng rào nhau - thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan ( 80 % ). Có chu kỳ gan – ruột.

Thải trừ chủ yếu qua mật và thận; t_1/2 = 7 - 12 h ( người bình thường ) và 8 - 21 h ( ở người bị sốt rét ), trung bình là 15 - 18 h.

Tác dụng dược lý

Diệt KSTSR :

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR, nhất là của P.falciparum.

Còn diệt được giao bào của P.vivax, P.malariae  trong máu nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum.

Tác dụng khác :

Kích ứng tại chỗ : uống sẽ kích ứng dạ dày, gây buồn nôn và nôn; tiêm dưới da rất đau, có thể gây hoại tử vô khuẩn tại chỗ tiêm ( nên tiêm sâu vào cơ mông ), ap-xe do nhiễm khuẩn.

Trên hệ tim mạch : liều cao gây giãn mạch, ức chế cơ tim, hạ huyết áp                        ( khi tiêm tĩnh mạch nhanh ).

Trên cơ trơn : làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thai kỳ ( tác dụng yếu hơn ergotamine, oxytocin ), nhưng lúc mới thụ thai hoặc bình thường thì tác dụng này rất yếu.

Trên hệ tiêu hóa : kích thích sự bài tiết dịch vị và các enzyme tiêu hóa, làm ăn ngon, dễ tiêu ( dùng vỏ cây ngâm rượu làm rượu bổ Quinquina )…

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết khác nhau :

Để tồn tại, KSTSR “nuốt” hemoglobin ( còn gọi là haemoglobin, viết tắt là Hb hoặc Hgb ) của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn. Ở đó, hemoglobin được chuyển thành ferriprotoporphyrin IX ( FPIX ) là sản phẩm trung gian có độc tính cao, gây ly giải màng tế bào. Sau đó heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzyme polymerase. Quinine ức chế enzyme này, làm tích luỹ FPIX, gây độc cho KSTSR, làm ly giải KSTSR.

Do thuốc có bản chất base yếu nên nó tập trung ở không bào thức ăn của KSTSR, làm tăng pH ở đó ( bình thường pH ở không bào thức ăn = 4,6 ) và cản trở quá trình giáng hóa hemoglobin, gây thiếu nguồn thức ăn cho KSTSR.

Thuốc cũng có thể gắn vào chuỗi xoắn kép ADN, ức chế enzyme ADN và ARN polymerase, cản trở quá trình sinh tổng hợp nucleoprotein của KSTSR.

Chỉ định

Sốt rét do P.falciparum kháng nặng với chloroquine hoặc sốt rét ác tính ( thường dùng phối hợp các thuốc khác ).

Không nên dùng điều trị sốt rét do P.vivax, P.ovale, P.malariae hoặc khi P.falciparum còn nhạy cảm với chloroquine ( do hiệu lực tác dụng kém hơn chloroquine )…

Chống chỉ định

Mắc các bệnh về tai, mắt, tim mạch…

Sốt đái ra huyết cầu tố chưa rõ nguyên nhân.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Phối hợp với mefloquine ( ở bệnh nhân thiếu enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase ( viết tắt là G₆PD hoặc G₆PDH ))…

Tác dụng không mong muốn

Hội chứng quinine ( cinchonism hoặc quinism ) : bệnh nhân bị ù tai, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác… ( giống như khi dùng các salicylate )...

Đối với máu : giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt… Nếu nặng có thể gây thiếu máu tan máu cấp ( hay gặp ở người thiếu G₆PD ).

Độc tính nghiêm trọng ( do quá liều hoặc dùng kéo dài ) : sốt, dị ứng ngoài da, rối loạn tiêu hóa, khó thở, rối loạn thị giác và thính giác...

Tiêm bắp : xơ cứng tổ chức, hoại tử vô khuẩn, ap-xe ( do nhiễm khuẩn chỗ tiêm ), tổn thương dây thần kinh hông to khi tiêm mông...

Truyền tĩnh mạch : gây rối loạn nhịp tim, QT kéo dài, huyết áp tụt, có khi ngừng tim ( do truyền quá nhanh ), viêm tĩnh mạch huyết khối...

Đối với phụ nữ có thai : có thể gây quái thai, sảy thai…

Rối loạn thần kinh ( kích thích, lo sợ, ảo giác, mê sảng )...

Chế phẩm và liều lượng :

Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ và trung bình): uống quinin sulfat 30 mg/ kg/ này, chia 3 lần. Một đợt điều trị 7 ngày.

Điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính: tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid.

Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, trong 7 ngày

Truyền tĩnh mạch: quinin hydroclo rid 10 mg/ kg mỗi 8 giờ (với 10 mL/ kg dịch truyền) Theo dõi đến khi bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp hoặc uống cho đủ liều điều trị.

Các thuốc nhóm 4-aminoquinoline 

Chloroquine

Biệt dược : amokin, aralen,  arechin, arthrochin, artrichin, avlochlor, avloclor, chemochin, chingamin, chlorochin, cidanchin, delagil…

Hình 3 : Công thức cấu tạo các thuốc nhóm 4-aminoquinoline

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 4-aminoquinoline.

Dược động học :

Bản chất base yếu. Hấp thu nhanh và gần hoàn toàn qua đường tiêu hóa; sinh khả dụng đạt » 90 %. Đạt C_max. sau khi uống khoảng 3 h.

Gắn khoảng 50 - 65 % với protein huyết tương. Khuyếch tán nhanh vào các tổ chức và tập trung nhiều ở hồng cầu và các mô ( gan, lách, thận, phổi…). Nồng độ thuốc trong hồng cầu nhiễm KSTSR cao gấp 25 lần so với ở hồng cầu bình thường.

Chuyển hóa chậm ở gan, cho desethylchloroquine vẫn diệt được KSTSR.

Thải trừ chậm, khoảng 50 - 60 % qua nước tiểu; t_1/2 = 3 - 5 ngày, có khi tới 12 - 14 ngày ( trung bình = 6 - 8 ngày ).

Tác dụng dược lý 

Diệt KSTSR :

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR.

Có tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.ovale và P.malariae nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum.

Tác dụng khác :

Diệt amip lỵ ( Entamoeba histolytica ), sán lá gan.

Chống viêm không đặc hiệu…

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết khác nhau :

3 cơ chế đầu : tương tự như quinine.

Cơ chế thứ tư ( giả thiết Fitch ) : để tồn tại, KSTSR “nuốt” hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn. Ở đó, hemoglobin được chuyển thành FPIX, là sản phẩm trung gian có độc tính cao, gây ly giải màng tế bào. Sau đó FPIX sẽ kết hợp với một loại protein gắn heme của KSTSR, tạo thành phức hợp FPIX–protein gắn heme. Phức hợp này kết tụ lại tạo thành sắc tố hemozoin ít độc hơn. Đây chính là nguồn thức ăn của KSTSR. Khi dùng chloroquine, thuốc sẽ kết hợp với FPIX, tạo thành phức hợp FPIX–chloroquine. Phức hợp này làm tăng tính thấm màng và tăng thoát K⁺ của KSTSR, làm KSTSR bị tiêu diệt.

Chỉ định 

Sốt rét thể nhẹ và trung bình ở những vùng mà P.falciparum còn nhạy cảm với chloroquine, hoặc sốt rét do P.vivax, P.ovale.

Dự phòng sốt rét : do thải trừ chậm ( trung bình t_1/2 = 6 - 8 ngày ).

Chỉ định khác : bệnh sán lá gan, bệnh amip ở gan và một số bệnh collagen, viêm khớp dạng thấp tiến triển ( ít dùng )…

Chống chỉ định

Mắc bệnh gan nặng, bệnh vảy nến, bệnh võng mạc, nhược cơ...

Rối loạn tiêu hóa, rối loạn về máu và thần kinh nặng.

Trẻ em < 5 tuổi ; phụ nữ có thai ( gây dị tật bẩm sinh ở mắt và tai trong ).

Người thiếu enzyme G₆PD.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da ( dễ gây cảm quang ).

Tiêm tĩnh mạch trực tiếp.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn

Thuốc dễ gây độc cho cơ thể, phạm vi an toàn hẹp. Có thể gây ra :

Rối loạn tiêu hóa : chán ăn, buồn nôn, đau bụng, đi lỏng…

Chóng mặt, nhức đầu, mờ mắt, rối loạn vận động, giảm thính lực…

Thay đổi sắc tố : da xạm nâu đen, bạc lông tóc.

Dị ứng...

Dùng liều cao kéo dài khi điều trị bệnh tạo keo ( 100 - 200 g ) có thể gây viêm đa dây thần kinh, tổn thương mắt ( viêm võng mạc, đục giác mạc, teo thần kinh thị giác gây mù vĩnh viễn ), rối loạn tâm thần ( giảm trí nhớ, co giật…), suy tuỷ        ( thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt…), độc với thính giác, mắc bệnh cơ, hạ huyết áp, da sạm nâu đen…

Độc tính cấp : liều 2,5 - 3,0 g/lần ở người lớn gây ngộ độc cấp : rối loạn ý thức ( hôn mê hoặc co giật ), rối loạn thị giác, suy tuần hoàn cấp ( trụy tim mạch ), sau đó có thể tử vong… Liều chết ở người lớn là 4 g, trẻ em là 1 g.

Chế phẩm và liều lượng :

Chương trình phòng chống sốt rét Việt nam dùng viên cloroquin phosphat 250 mg ≈ 150 mg cloroquin base

Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat 3 ngày

Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia 2 lần

Ngày thứ 2, 3: 5 mg cloroquin base/ kg

Điều trị dự phòng; 5 mg cloroquin base/ kg/ tuần cho cả người lớn và trẻ em.

Các alkaloid của cây Thanh hao hoa vàng

Artemisinin

Tên khác : qinghaosu, quinghaosu.

Artemotil ( còn gọi là beta-arteether )

Sodium artesunate

Hình 4 : Công thức cấu tạo một số thuốc chống sốt rét nhóm peroxide

Nguồn gốc : artemisinin là alkaloid của cây Thanh hao hoa vàng ( còn gọi là cây Thanh cao hoa vàng, Thanh hao, Thanh cao, Thảo cao, Ngải si, Ngải hôi, Ngải đắng )(  Artemisia annua L., ( có tài liệu viết : Artemsisia annua L. ) họ Cúc   ( Asteraceae )). Artemisinin ít tan trong nước, chỉ dùng đường uống hoặc đặt trực tràng. Các dẫn xuất như artesunate tan được trong nước, có thể uống hoặc tiêm        ( bắp thịt, tĩnh mạch ); còn artemether và artemotil ( beta-arteether ) tan trong dầu, chỉ dùng tiêm bắp thịt…

Dược động học

Bản chất base yếu. Artemisinin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống khoảng 1 h.

Thuốc phân bố vào nhiều tổ chức ( gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách ). Artemisinin gắn với protein huyết tương 64 %, dihydroartemisinin : 43 %, artemether : 76 %, artesunate : 59 %.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua mật và thận ( 80 % trong vòng 24 h ); t_1/2 » 4 h.

Tác dụng dược lý

Artemisinin và các dẫn xuất có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR, kể cả  P.falciparum đã kháng chloroquine. Bệnh nhân dùng artemisinin có thời gian cắt sốt và thời gian sạch KSTSR trong máu nhanh hơn so với dùng chloroquine, quinine, mefloquine; tuy nhiên tỷ lệ tái phát cao. Khi sử dụng thường phối hợp với các thuốc khác để hạn chế kháng thuốc ( hay phối hợp lumefantrine trong các biệt dược : coartem, riamet…).

Thuốc không có tác dụng diệt các thể khác của KSTSR.

Có thể diệt tế bào ung thư.

Cơ chế tác dụng : có nhiều giả thuyết :

Artemisinin là một sesquiterpene lactone có cầu nối endoperoxide ( –O–O– ) ( trong nhóm trioxane ), cầu nối này có vai trò rất quan trọng đối với tác dụng diệt KSTSR. Mặc dù cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa rõ ràng, song người ta cho rằng artemisinin và các dẫn xuất tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm KSTSR và phản ứng với hemozoin trong KSTSR. Phản ứng này tạo ra nhiều gốc tự do hữu cơ ( của O₂ ) rất độc, có thể phá hủy màng của KSTSR. Các dẫn xuất có tác dụng mạnh hơn artemisinin.

Do thuốc có bản chất base yếu nên nó cũng có thể tập trung ở không bào thức ăn của KSTSR, làm tăng pH ở đó và cản trở quá trình giáng hóa hemoglobin, gây thiếu nguồn thức ăn cho KSTSR ( giống quinine, chloroquine…).

Chỉ định

Sốt rét thể nhẹ và trung bình do cả 4 loài KSTSR ở vùng kháng nhẹ chloroquine.

Sốt rét nặng do P.falciparum hoặc SRAT ( phối hợp với quinine ). Thuốc đặc biệt có hiệu quả trong SRAT thể não.

Chỉ định khác : một số loại ung thư ( đang tiếp tục nghiên cứu ).

Chống chỉ định

Phụ nữ có thai 3 tháng đầu ( trừ khi bị SRAT thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc ).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít độc. Có thể gây rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, rối loạn nhịp tim ( nhịp tim nhanh hoặc chậm, ngoại tâm thu...), kích ứng hậu môn và đau bụng ( khi đặt trực tràng )…

Dùng kéo dài gây giảm nhẹ hồng cầu, bạch cầu ( nếu ngừng thuốc được phục hồi nhanh chóng ).

Thuốc gây ức chế tuỷ xương và độc với TKTW ở động vật thí nghiệm...

Chế phẩm và liều lượng :

Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg

Nhóm antifolic, antifolinic ( folate synthesis inhibitors )

Pyrimethamine

Biệt dược : chloridin, daraclor, daraprim, malocid, tindurin…

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, dẫn chất pyrimidine.

Hình 5 : Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm antifolic, antifolinic

Tác dụng

Thuốc có tác dụng vào nhiều khâu trong chu trình phát triển KSTSR :

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 3 loại KSTSR, nhưng yếu : điều trị cắt cơn.

Diệt thể tiền hồng cầu ( của P.falciparum ) : điều trị dự phòng.

Ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong muỗi : điều trị dự phòng tập thể - dự phòng cộng đồng do cắt đường lan truyền qua muỗi.

Chỉ định

Thuốc ít khi được dùng đơn độc do hiệu lực tác dụng kém. Thường hay phối hợp với các thuốc khác để làm thuốc cắt sốt, phòng sốt và chống kháng thuốc.

Chống chỉ định  

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Bệnh nặng ở thận.

Quá mẫn cảm với thuốc...

Tác dụng không mong muốn  

Xuất huyết ngoài da, niêm mạc ( khi quá liều ).

Viêm dạ dày - ruột, viêm đường tiết niệu...

Chế phẩm và liều lượng

Hay dùng phối hợp với sulfamide chậm vì có tác dụng hiệp đồng. Chú ý : theo dõi công thức máu hàng tuần nếu dùng thuốc kéo dài : đọc sách giáo khoa.

Nhóm 8-aminoquinoline

Primaquine

Biệt dược : avlon, neo-quipenyl…

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8-aminoquinoline.

Dược động học

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống 1 - 2 h.

Phân phối dễ vào các tổ chức.

Chuyển hóa hoàn toàn ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua thận; t_1/2 » 3 - 8 h. Chất chuyển hóa chính là carboxyprimaquine có nồng độ trong huyết tương cao hơn nhiều so với chất mẹ vì được tích lũy và thải trừ chậm ( t_1/2 » 22 - 30 h ).

Tác dụng

Thuốc có tác dụng tốt với thể ngoài hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum và các thể ngoài hồng cầu muộn ( thể ngủ ) của P.vivax và P.ovale do đó tránh được tái phát.

Diệt giao bào của KSTSR trong máu bệnh nhân và làm "ung" giao tử ở muỗi Anopheles.

Cơ chế tác dụng

Chưa rõ ràng, có thể do các chất trung gian của primaquine ( quinoline - quinone ) có tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu và metHb.

Chỉ định

Sốt rét do P.vivax hoặc P.ovale ( phối hợp các thuốc khác ).

Dùng để điều trị dự phòng, chống tái phát ( do P.falciparum ).

Chống chỉ định  

Bệnh nhân mắc bệnh ở tủy xương, bệnh gan, tiền sử có giảm bạch cầu hạt, metHb…

Trẻ em < 3 tuổi.

Phụ nữ có thai.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Dùng đồng thời, trước hoặc ngay sau đợt dùng quinacrine ( vì làm tăng độc tính của primaquine ).

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa ( đau bụng vùng thượng vị, buồn nôn hoặc nôn... ). Do đó nên uống thuốc vào lúc no.

Tim mạch : tăng huyết áp, rối loạn nhịp tim…

Trên máu : có thể gây ức chế tủy xương ( gây mất bạch cầu hạt ), gây thiếu máu tan máu ( hay gặp ở người thiếu G₆PD - bệnh nhân sẽ có triệu chứng vàng da, nhức đầu, trầm cảm, thiểu năng tâm thần, ngủ gà, đau bụng vùng thượng vị, nôn, rối loạn nhịp tim, nước tiểu nâu đen... ), metHb ( hay gặp ở người thiếu NADH bẩm sinh ).

Chế phẩm và liều lượng :

Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày

Điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale: uống 5 ngày liền để tránh tái phát.

Diệt giao bào của P.falciparum: uống 1 ngày.

Hình 6 : Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm 8-aminoquinoline

Nhóm aryl amino alcohol : gồm mefloquine, halofantrine, lumefantrine...

Mefloquine

Nguồn gốc  

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4-quinoline-methanol. Cấu trúc hóa học có liên quan nhiều với quinine.

Biệt dược : eloquin, lariam, mephaquin…

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống 2 - 12 h.

Gắn mạnh với protein huyết tương ( 98 % ), tập trung nhiều trong hồng cầu, phổi, gan, lympho bào và TKTW.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan, tạo thành acid quinoline carboxylic không có hoạt tính.

Thải trừ chủ yếu qua mật, có thể có chu kỳ gan - ruột; t_1/2 » 21 ngày ( 13 - 33 ngày ).

Tác dụng

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum và P.vivax. Đặc biệt thuốc có hiệu quả trong các trường hợp KSTSR đa kháng với chloroquine, proguanil, pyrimethamine…

Không diệt được giao bào của P.falciparum hoặc thể trong gan của P.vivax.

Cơ chế tác dụng

Có nhiều giả thuyết khác nhau và chưa rõ ràng.

Chỉ định

Điều trị và dự phòng sốt rét do P.falciparum kháng chloroquine và đa kháng.

Chống chỉ định - thận trọng

Người có tiền sử mắc bệnh tâm thần, động kinh, rối loạn nhịp tim...

Quá mẫn cảm với thuốc ( hoặc với các thuốc có cấu trúc tương tự như chloroquine, quinine, quinidine… )

Suy gan, suy thận nặng.

Trẻ em < 3 tháng tuổi.

Thận trọng : người lái xe, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động ( gây buồn ngủ, chóng mặt, rối loạn tâm thần ); cũng không nên dùng cho trẻ em < 2 tuổi, hoặc trẻ em < 15 kg, phụ nữ có thai, dùng kéo dài > 1 năm ( dễ gây tổn thương ở gan và mắt )...

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa ( buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy ).

Rối loạn thần kinh : nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà, giảm thị lực, rối loạn tâm thần ( trầm cảm, lú lẫn hoặc kích động, co giật…).

Dị ứng ( ngứa, phát ban, rụng tóc ), đau cơ, tăng bạch cầu, viêm gan...

Chế phẩm và liều lượng :

Liều lượng:

Điều trị sốt rét: người lớn và trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm 2 lần, cách nhau 6 - 8 giờ. Liều dùng tối đa ở người lớn là 1000 mg

Phòng bệnh

Người lớn: uống 1 viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào một ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước khi đi vào vùng có sốt rét và kéo dài 4 tuần sau khi ra khỏ i vùng sốt rét lưu hành.

Đối với người đi vào vùng sốt rét nặng trong thời gian ngắn: tuần đầu uống 1 viên 250 mg mỗi ngày, uống liền 3 ngày. Sau đó mỗi tuần uống 1 viên

Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi.

 

Hình 7 : Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm aryl amino alcohol

Halofantrine

Nguồn gốc : là thuốc tổng hợp, nhóm dẫn xuất aryl amino alcohol ( hoặc dẫn xuất phenanthrene methanol ).

Biệt dược : halfan…

Dược động học

Hấp thu kém qua đường tiêu hóa, đạt C_max. sau khi uống 6 h. Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu thuốc.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan, tạo thành chất chuyển hóa chính là N-debutyl-halofantrine vẫn có tác dụng diệt KSTSR.

Thải trừ chủ yếu qua phân; t_1/2 » 10 - 90 h.

Tác dụng

Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum.

Không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thoa trùng và giao bào của KSTSR.

Cơ chế tác dụng

Chưa rõ ràng, có thể tác dụng trên ferriprotoporphrin IX và gây tổn hại màng tế bào KSTSR ( như quinine, chloroquine ).

Chỉ định

Sốt rét do P.falciparum kháng chloroquine và đa kháng.

Chống chỉ định - thận trọng

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tiền sử mắc bệnh tim mạch.

Đã dùng mefloquine < 3 tuần.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Phối hợp với các thuốc có độc tính trên tim mạch.

Dự phòng sốt rét.

Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít độc, có thể gây rối loạn tiêu hóa, dị ứng ngoài da…

Trên tim mạch ( phụ thuộc vào liều ) : kéo dài khoảng QT và PR, rối loạn nhịp thất…

Chế phẩm và liều lượng :

Liều lượng: viên nén 250 mg

Người lớn và trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6 giờ.

Thuốc phối hợp

Fansidar

Nguồn gốc

Đây là thuốc kết hợp giữa một sulfamide thải rất chậm ( là sulfadoxine ) với pyrimethamine. Thành phần của thuốc viên và thuốc ống có khác nhau :

Thành phần	Dạng viên		Dạng ống
Sulfadoxine	250 mg	500 mg	400 mg
Pyrimethamine	12,5 mg	25 mg	20 mg
Biệt dược	Viên SR2 ( Việt Nam )	Fansidar ( Thuỵ Sỹ )	Fansidar 2 ml

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt Cmax_. sau khi uống 2 - 8 h.

Gắn với protein huyết tương khoảng 90 %.

Chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Thải trừ chủ yếu qua thận; t_1/2 của sulfadoxine » 170 h, của pyrimethamine » 80 - 110 h.

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Sulfadoxine thuộc nhóm sulfamide thải trừ rất chậm. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum, tác dụng yếu với P.vivax. Không có tác dụng diệt giao bào và giai đoạn trong gan của P.falciparum và P.vivax.

Pyrimethamine là dẫn xuất của diaminopyrimidine, có tác dụng chậm đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài KSTSR. Thuốc còn ức chế các thể hữu tính trong cơ thể muỗi nên có tác dụng điều trị dự phòng tập thể - dự phòng cộng đồng.

Sulfadoxine và pyrimethamine ức chế 2 enzyme của 2 giai đoạn khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic của KSTSR. Vì vậy, khi phối hợp 2 thuốc này sẽ có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế sự tổng hợp acid folic, làm cho KSTSR không tổng hợp được các base purine để tổng hợp ADN và ARN.

Hình 8 : Cơ chế tác dụng của sulfadoxine và pyrimethamine

Chỉ định

Sốt rét thể nhẹ và trung bình do P.falciparum kháng chloroquine ( thường phối hợp quinine vì tác dụng của fansidar chậm ).

SRAT.

Dự phòng sốt rét.

Chống chỉ định : như của sulfamide và pyrimethamine ( hay bactrim ).

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú, trẻ em < 2 tháng tuổi, quá mẫn cảm với các thành phần của thuốc, suy gan, suy thận, mắc bệnh về máu, người thiếu enzyme G₆PD, hen phế quản...

Tiêm IV trực tiếp. Nếu muốn uống lại lần 2 phải nghỉ ít nhất là 8 ngày.

Tác dụng không mong muốn :

Có thể gặp rối loạn tiêu hóa, rối loạn về máu ( tan máu, giảm bạch cầu      hạt ), rối loạn chức năng thận, TKTW, dị ứng ( sẩn ngứa, mề đay…).

Khi dùng kéo dài ( dự phòng ) có thể gây dị ứng nghiêm trọng : hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì…

Chế phẩm và liều lượng :

Điều trị sốt rét: uống 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg

Dự phòng sốt rét: người lớn: uống 1 viên/ tuần hoặc 3 viên/ tháng

Một số thuốc khác

Maloprim 

Gồm dapsone ( hay DDS = 4-4-diamino diphenyl sulfone; diaphenyl  sulfone ) 100 mg + pyrimethamine 12,5 mg.

Một số biệt dược phối hợp khác : viên 1, viên 2, viên 3 ( Trung Quốc ), viên SR2, SR3 ( Việt Nam )…

Sulfadoxine	Atovaquone
Hình 9 : Công thức cấu tạo của một số thuốc chống sốt rét khác

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bộ Y tế ( 2011 ): D­ược lý học, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ): D­ược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ): Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ):  Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.