Midanir (Midazolam) - Ấn Độ

THÀNH PHẦN

Mỗi lọ 5 ml chứa:

Hoạt chất: Midazolam: 5 mg/5 ml.

Tá dược: Natti clorid 40 mg, dinatri edetat 0,5 mg, rượu benzylic 55 mg, acid hydrocloric 5 mg, natri hydroxyd vừa đủ (để điều chỉnh pH), nước pha tiêm vừa đủ 5 ml.

MÔ TẢ

Dung dịch trong không màu dùng để tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Midazolam là một thuốc ức chế thần kinh trung ương tác dụng ngắn thuộc nhóm dẫn chất benzodiazepine. Tác dụng của midazolam trên thần kinh trung ương phục thuộc vào liều dùng, đường dùng và sự có mặt của các thuốc khác. Thời điểm xuất hiện tác dụng an thần sau khi tiêm bắp ở người lớn là 15 phút, tác dụng an thần tối đa đạt được 30 đến 60 phút sau khi tiêm. Trong một nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân trưởng thành, khi kiểm tra vào ngày tiếp theo sau khi dùng thuốc, 73% bệnh nhân sử dụng midazolam theo đường tiêm bắp không nhớ lại được thời điểm 30 phút sau khi tiêm; 40% không nhớ lại được thời điểm 60 phút sau khi dùng thuốc. Thời điểm xuất hiện tác dụng an thần ở nhóm bệnh nhân nhi xuất hiện trong vòng 5 phút và tác dụng tối đa đạt được từ 15 đến 30 phút tùy thuộc vào liều dùng. Ở bệnh nhân nhi, tới 85% không nhớ được những hình ảnh đã dược cho xem sau khi tiêm bắp midazolam so với tỷ lệ 5% ở nhóm dùng giả dược. Tác dụng an thần ở người lớn và bệnh nhân nhi đạt được trong vòng 3 đến 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời điểm xuất hiện tác dụng an thần ảnh hưởng bởi tổng liều dùng và các thuốc tiền mê dùng đồng thời. 71% bệnh nhân trong nghiên cứu nội so không nhớ lại được những gì xảy ra khi bắt đầu nội soi; 82% không nhớ được thời điểm ngừng nội soi. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân chọc dò tủy sống hoặc hút tủy, 88% bệnh nhân nhớ lại kém so với tỷ lệ 9% ở nhóm dùng giả dược. Trong một nghiên cứu khác tiến hành tại khoa ung thư trên bệnh nhân nhi, 91% bệnh nhân điều trị bằng midazolam bị quên so với tỷ lệ 35% ở nhóm bệnh nhân sử dụng fentanyl đơn độc.

Khi sử dụng midazolam theo đường tiêm tĩnh mạch để tiền mê, tác dụng tiền mê xuất hiện sau khoảng 1,5 phút khi dùng thêm thuốc tiền mê gây ngủ và sau 2 đến 2,5 phút khi không dùng thuốc tiền mê gây ngủ hoặc các thuốc tiền mê an thần khác. Tình trạng giảm trí nhớ đã được ghi nhận trên 90% bện nhân tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu đáp ứng liều trên bệnh nhân nhi được sử dụng thuốc tiền mê mepcridine liều 1,0 mg/kg tiêm bắp cho thấy chỉ có 4 trong số 6 bệnh nhân nhi sử dụng midazolam liều 600 mcg/kg tiêm tĩnh mạch bị mắt ý thức, thời gian mắt nhắm là 108 + 140 giây. Nhóm này được so sánh với một nhóm bệnh nhi khác sử dụng thiopental liều 5 mg/kg tiêm tĩnh mạch; ở nhóm bệnh nhi sử dụng thiopental, 6 trong số 6 bệnh nhân có thời gian mắt nhắm là 20 + 3,2 giây. Midazolam không đảm bảo khởi mê khi sử dụng mức liều này trừ khi phối hợp đồng thời với opioid trên bệnh nhân nhi.

Midazolam khi được sử dụng trựctiếp không làm chậm thời điểm tỉnh dậy sau gây mê toàn thân ở người lớn. Đánh giá mức độ phục hồi tổng thể sau tỉnh dậy (khả năng tập trung, khả năng đứng và đi lại, khả năng được chuyển khỏi phòng hồi sức, khả năng phản xạ) cho thấy bệnh nhân thường hồi phục trong vòng 2 giờ, tuy nhiên một số trường hợp có thể kéo dài tới 6 giờ. Khi so sánh với bệnh nhân sử dụng thiopental, bệnh nhân dùng midazolam thường hồi phục với tốc độ hơi chậm hơn. Khả năng phục hồi sau tác dụng gây mê hoặc an thần trong các thủ thuật ở bệnh nhi phụ thuộc vào liều midazolam sử dụng, các thuốc dùng đồng thời gây ức chế thần kinh trung ương và độ dài của thủ thuật.

Ở bệnh nhân không mắc tổn thương nội sọ, tiền mê bằng midazolam tiêm tĩnh mạch có thể dẫn đến tình trạng giảm ở mức độ vừa áp lực dịch não tủy (đánh giá bằng chọc dò tủy sống), tương tự như khi tiêm tĩnh mạch thiopental. Dữ liệu nghiên cứu ban đầu trên bệnh nhân phẫu thuật thần kinh có áp lực nội sọ bình thường nhưng kém giãn nở não (đánh giá bằng chọc dưới màng nhện) cho thấy mức độ tăng áp lực nội sọ tương đương khi so sánh giữa nhóm dùng midazolam và thiopental. Chưa tiến hành nghiên cứu nào tương tự trên bệnh nhân nhi.

Liều midazolam tiền mê đề nghị dùng theo đường tiêm bắp không làm giảm đáp ứng thông khí với kích thích bằng khí carbonic ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng khi dùng cho người lớn. Liều midazolam tiền mê dùng theo đường tĩnh mạch làm giảm đáp ứng với kích thích bằng khí carbonic trong 15 phút hoặc lâu hơn, kéo dài hơn thời gian ức chế thông khí sau khi dùng thiopental ở người lớn. Giảm đáp ứng thông khí với khí carbonic thường rõ rệt hơn ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Tác dụng an thần của midazolam tiêm tĩnh mạch không ảnh hưởng bất lợi đến hoạt động hô hấp (đánh giá mức độ kháng, đàn hồi tĩnh, thể tích phổi); tổng dung tích phổi và thể tích thở ra đỉnh giảm đáng kể nhưng giãn nở phổi tĩnh và thể tích thở ra cực đại chỉ bằng 50% tông dung tích phổi (Vmax) khi tỉnh tăng lên. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhi được gây mê toàn thân, tiêm bắp midazolam (liều 100 hoặc 200 mcg/kg) làm giảm đáp ứng với khí carbonic phụ thuộc liều.

Trong các nghiên cứu huyết động học tỉm trên người lớn, tiền mê toàn thân bằng midazolam tiêm tĩnh mạch có liên quan đến tình trạng giảm ở mức độ nhẹ đến vừa áp lực động mạch trung bình, cung lượng tim, thể tích co bóp và sức cản mạch máu. Nhịp tim chậm (dưới 65 nhịp/phút), đặc biệt là ở bệnh nhân sử dụng propranolol để điều trị đau thắt ngực) có xu hướng tăng nhẹ; nhịp tim nhanh (chẳng hạn 85 nhịp/phút) có xu hướng giảm nhẹ. Ở bệnh nhân nhi, một so sánh giữa midazolam tiêm tĩnh mạch (500 mcg/kg) với propofol (2,5 mg/kg) cho thấy huyết áp tâm thu giảm trung bình 15% ở bệnh nhân đã được tiêm tĩnh mạch midazolam so với mức giảm 25% ở nhóm dùng propofol.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HOC

Hoạt tính của midazolam chủ yếu là do thuốc gốc. Quá trình thải trừ thuốc gốc được thực hiện qua chuyển hóa ở gan thành dạng hydroxy hóa rồi liên hợp và bài tiết qua nước tiểu, 6 nghiên cứu dược động học dùng liều duy nhất được tiến hành trên người trưởng thành khỏe mạnh giúp thu được các thông số dược động học của midazolam năm trong các khoảng sau: thể tích phân bố (Vd): 1,0 đến 3,1 L/kg; thời gian bán thải: 1,8 đến 6,4 giờ (trung bình khoảng 3 giờ); độ thanh thải toàn phần (CI): 0,25 đến 0,54 L/giờ/kg. Trong một nghiên cứu song song, không có sự khác biệt về độ thanh thải ở bệnh nhân sử dụng liều 0,15 mg/kg (n=4) và 0,30 mg/kg (n=4) tiêm tĩnh mạch cho thấy động học tuyến tính. Độ thanh thải giảm lần lượt khoảng 30% khi dùng liều 0,45 mg/kg (n=4) và 0,6 mg/kg (n=5) cho thấy động học phi tuyến tính trong khoảng liều này.

Hấp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối của midazolam khi dùng theo đường tiêm bắp lớn hơn 90% trong một nghiên cứu cắt ngang trên người khỏe mạnh (n=17) sử dụng liều 7,5 mg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Nồng độ đỉnh trung bình (Cmax) và thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) sau khi tiêm bắp là 90 ng/mL (khoảng tin cậy 20%) và 0,5 giờ (khoảng tin cậy 50%). Giá trị Cmax của dạng chuyển hóa 1 -hydroxy sau khi tiêm bắp là 8 ng/mL (Tmax= 1,0 giờ). Sau khi tiêm bắp, Cmax của midazolam và dạng chuyển hóa 1-hydroxy bằng khoảng một nửa so với các trị số khi dùng theo đường tiêm tĩnh mạch.

Phân bố: Thể tích phân bố (Vd) xác định được từ 6 nghiên cứu dược động học dùng liều duy nhất tiến hành trên người trưởng thành khỏe mạnh là từ 1,0 đến 3,1 L/kg. Giới tính nữ, tuổi cao và béo phì có thể làm tăng trị số Vd của midazolam. Ở người, midazolam vượt qua được nhau thai và đi vào tuần hoàn của thai; thuốc được phát hiện trong sữa mẹ và dịch não tủy.

Ở người lớn và bệnh nhân nhi trên 1 tuổi, khoảng 97% lượng midazolam liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Chuyến hóa: Các nghiên cứu in vitro trên microsom gan người cho thấy sinh chuyển hóa midazolam được thực hiện bởi cytochrom P450 3A4. Cytochrom này có mặt ở niêm mạc đường tiêu hóa cũng như ở gan. 60% đến 70% sản phẩm chuyển hóa là 1-hydroxy-midazolam (còn được gọi là alpha-hydroxymidazolam) trong khi dạng 4-hydroxy-midazolam chỉ chiếm 5% hoặc ít hơn.

Một lượng nhỏ dẫn chất dihydroxy cũng đã được phát hiện nhưng không được định lượng. Các sản phẩm thải trừ chính qua nước tiểu là dạng liên hợp glucuronid của các dẫn chất hydroxy hóa.

Các thuốc ức chế hoạt tính cytochrom P450 3A4 có thể làm giảm thanh thải midazolam và làm tăng nồng độ midazolam ở trạng thái ổn định.

Các nghiên cứu về 1 -hydroxy-midazolam tiêm tĩnh mạch trên người cho thấy 1-hydroxy-midazolam có hiệu lực ít nhất là tương đương thuốc gốc và có thể đóng góp vào tác dụng dược lý của midazolam. Các nghiên cứu in vitro cho thấy ái lực của 1- và 4-hydroxy-midazolam với thụ thể benzodiazepine lần lượt bằng khoảng 20% và 7% so với midazolam.

Thải trừ: Tốc độ thanh thải midazolam giảm xuống ở bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy tỉm sung huyết, mắc bệnh gan (xơ gan) hoặc các tình trạng giảm cung lượng tim hoặc lưu lượng máu tới gan.

Sản phẩm thải trừ chính là 1-hydroxy-midazolam dưới dạng liên hợp glucuronide, một lượng nhỏ hơn là dạng liên hợp glucuronide của 4-hydroxy-, và dihydroxy-midazolam cũng đã được phát hiện. Lượng midazolam bài tiết dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất chỉ chiếm dưới 0,5% (n=5). Khi truyền tĩnh mạch liều duy nhất trên 5 người tình nguyện khỏe mạnh, 45% đến 57% liều sử dụng được đào thải qua nước tiểu dưới dạng liên hợp 1-hydroxymethyl midazolam.

CHỈ ĐỊNH

Thuốc tiêm Midazolam được chỉ định:

Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch để an thần/giảm lo âu/gây quên trước phẫu thuật.

Tiêm tĩnh mạch để an thần/giảm lo âu/gây quên trước hoặc trong các thủ thuật chẩn đoán, điều trị hoặc nội soi như nội soi phế quản, dạ dày, soi bàng quang, chụp mạch vành, đặt ống catheter tim, các thủ thuật khối u, Xquang, khâu vết rách và các thủ thuật khác. Sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác.

Tiêm tĩnh mạch để tiền mê toàn thân trước khi sử dụng các thuốc gây mê khác. Khi sử dụng các thuốc tiền mê gây ngủ, tác dụng tiền mê của midazolam có thể đạt được trong khoảng liều tương đối hẹp và trong thời gian ngắn. Cũng có thể sử dụng midazolam theo đường tiêm tĩnh mạch như một thuốc hỗ trợ cùng với nitơ oxid và oxy (gây mê cân bằng);

Phối hợp với một thuốc an thần trong trường hợp cần kiểm soát nhanh cơn tâm thần phân liệt nếu cơn tâm thần phân liệt liên quan đến hung hăng hoặc mắt kiểm soát hành vi. Midazolam đôi khi cũng được sử dụng để kiểm soát nhanh các cơn động kinh như trong trạng thái động kinh liên tục.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH SỬ DỤNG

Midazolam là một thuốc an thần mạnh đòi hỏi tốc độ đưa thuốc chậm và cá thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân. Kinh nghiệm điều trị lâm sàng cho thấy với cùng hàm lượng, midazolam cóhiệu lực mạnh gấp 3 đến 4 lần diazepam. Do đã có báo cáo về những biến cố bất lợi trên tim-hô hấp nghiêm trọng và gây nguy hiểm tính mạng, cần chuẩn bị sẵn| Phuong tiện dé theo dõi, phát hiện và xử trí các phản ứng bất lợi này đối với tất cả các bệnh nhân sử dụng thuốc tiêm midazolam, bất kế độ tuổi và tình trạng sức khỏe. Sử dụng liều duy nhất quá cao hoặc tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây suy hô hấp, nghẽn đường thở và/hoặc ngừng thở.

Chỉ được sử dụng midazolam theo đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.

Có thê trộn lẫn Thuốc tiêm Midazolam trong cùng một bơm tiêm với các thuốc tiền mê thông dụng sau: morphine sulfate, meperidine, atropin sulfat hoặc scopolamine. Midazolam, ở nông độ 0,5 mpg/mL tương hợp với dung dịch dextrose 5% trong nước và natri clorid 0,9% trong thời gian tới 24 giờ và với dung dịch Ringer lactate trong thời gian tới 4 giờ. Cả hai dạng nồng độ 1 mg/mL và 5 mg/mL, của midazolam đều có thể pha loãng với natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5% trong nước.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định midazlam cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc.

Chống chỉ định các dẫn chất benzodiazepin cho bệnh nhân mắc glôcôm góc hẹp cấp. Chỉ được sử dụng benzodiazepin cho bệnh nhân glôcôm góc mở nếu bệnh nhân đang được điều trị bằng các biện pháp thích hợp. Kiểm tra áp lực nội nhãn ở bệnh nhân không mắc bệnh về mắt cho thấy midazolam gây hạ nhãn áp ở mức độ vừa. Chưa tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân mắc glôcôm.

Không được tiêm midazolam vào khoang nội tủy hoặc ngoài màng cứng do thành phần công thức có chứa chất bảo quản là alcol benzylic.

CẢNH BÁO

Không bao giờ được phép sử dụng midazolam mà không cá thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân, đặc biệt là khi sử dụng cùng với các thuốc khác có khả năng gây ức chế thần kinh trung ương. Trước khi tiêm midazolam vào tĩnh mạch với bất kỳ mức liều nào, cần chuẩn bị sẵn sàng oxy, các thuốc hồi sức cấp cứu, túi/van/mặt nạ xông hít và dụng cụ đặt nội khí quản có kích thước phù hợp với bệnh nhân và cần có nhân viên đủ kỹ năng để duy trì đường thở hay sử dụng các dụng cụ thông khí. Cần liên tục giám sát bệnh nhân bằng các phương tiện như máy đo độ bão hòa oxy trong máu để phát hiện sớm các dấu hiệu giảm thông khí, nghẽn đường thở hoặc ngừng thở. Giảm thông khí, nghẽn đường thở và ngừng thở có thể dẫn tới giảm oxy huyết và/hoặc ngừng tỉm trừ khi kịp áp dụng ngay các biện pháp xử trí hiệu quả. Khuyến cáo chuẩn bị sẵn sàng các thuốc đối kháng benzodiazepin đặc hiệu (flumazenil). Phải tiếp tục giám sát các dấu hiệu sống trong giai đoạn phục hồi. Do tiêm tĩnh mạch midazolam gây ức chế hô hấp cũng như do các thuốc chủ vận opioid và các thuốc an thần khác có thể hiệp đồng ức chế hô hấp, chỉ những người đã được đào tạo gây mê toàn thân mới được dùng midazolam để tiền mê và chỉ được sử dụng midazolam để an thần/giảm lo âu/gây quên khi có mặt của nhân viên có đủ kỹ năng nhằm phát hiện sớm tình trạng giảm thông khí, duy trì chức năng đường thở và hỗ trợ thông khí cho bệnh nhân. Khi sử dụng để an thần/giảm lo âu/gây quên ở người lớn và bệnh nhân nhi, phải luôn luôn dò liều chậm. Các biến cố bất lợi về huyết động đã được ghi nhận ở bệnh nhân nhi ở tình trạng không ổn định về tim mạch; cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh midazolam ở nhóm đổi tượng bệnh nhân này.

Các biến cố bất lợi nghiêm trọng trên tim - hô hấp đã được ghi nhận sau khi sử dụng midazolam. Các biến cố này bao gồm ức chế hô hấp, nghẽn đường thở, giảm bão hòa oxy, ngừng thở, nghẽn hô hấp và/hoặc ngừng tim, đôi khi dẫn đến tử vong hoặc tổn thương thần kinh vĩnh viễn. Cũng đã có những báo cáo với tần suất hiếm gặp về tình trạng tụt huyết áp đòi hỏi phải can thiệp trong hoặc sau khi chẩn đoán và tiến hành thủ thuật ở người lớn và bệnh nhân nhi có huyết động không ổn định. Tình trạng tụt huyết áp hay gặp hơn trong các nghiên cứu trên những bệnh nhân được tiền mê bằng thuốc an thần.

Các phản ứng như kích động, cử động không tự chủ (bao gồm các cử động tăng/giảm trương lực và run cơ), tăng động và hung hăng đã được ghi nhận ở cả người lớn và bệnh nhân nhi. Các phản ứng này có thể có nguyên nhân do sử dụng midazolam không đủ liều, quá liều hoặc cách dùng không đúng. Tuy nhiên, cần lưu ý đến khả năng giảm oxy não hoặc các phản ứng nghịch phát thực sự. Nếu ghi nhận các phản ứng này, cần cân nhắc cách xử trí với từng mức liều midazolam và tất cả các thuốc khác đã sử dụng, kể cả dùng thuốc gây tê cục bộ. Khả năng đảo ngược các phản ứng này bằng flumazenil đã được ghi nhận ở bệnh nhân nhi.

Sử dụng đồng thời barbiturat, rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thông khí, nghẽn đường thở, giảm bão hòa oxy huyết hoặc ngừng thở và có thể làm tăng và/hoặc kéo dài tác dụng của thuốc. Các thuốc an thần cũng ức chế đáp ứng thông khí với kích thích bằng khí carbonic.

Bệnh nhân trưởng thành và bệnh nhân nhi có nguy cơ cao, bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân có tình trạng sức khỏe yếu cần dùng liều thấp midazolam cả khi có lẫn không sử dụng đồng thời với các thuốc an thần khác. Người lớn hoặc bệnh nhân nhi mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thường nhạy cảm với tác dụng ức chế hô hấp của midazolam. Bệnh nhân nhi và người lớn đang trải qua các thủ thuật liên quan đến đường hô hấp trên như nội so đường hô hấp trên hoặc chăm sóc rằng là những đối tượng đặc biệt dễ bị tổn thương do giảm bão hòa oxy và giảm thông khí do nghẽn đường thở một phần. Người lớn và bệnh nhân nhi suy thận mạn tính và bệnh nhân suy tim sung huyết đào thải midazolam chậm hơn bình thường. Do bệnh nhân cao tuổi thường hay bị giảm chức năng một hoặc nhiều cơ quan và do đòi hỏi giảm liều theo tuổi, cần giảm liều midazolam khởi đầu và lưu ý đến khả năng tác dụng của thuốc tăng lên và/hoặc bị kéo dài.

Không nên sử dụng midazolam theo đường tiêm cho người lớn hoặc bệnh nhân nhi đang ở trong tình trạng sốc, hôn mê hoặc nhiễm độc rượu cấp có biểu hiện bị ức chế các dấu hiệu sống. Cần chăm sóc đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch midazolam cho người lớn và bệnh nhân trong tình trạng sức khỏe yếu chưa được bù như rối loạn nước hoặc điện giải nặng.

Độ an toàn và hiệu quả của midazolam khi sử dụng theo đường ngoài tĩnh mạch và tiêm bắp chưa được chứng minh. Chỉ được sử dụng midazolam theo đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch.

Quyết định về thời điểm bệnh nhân điều trị bằng midazolam theo đường tiêm, đặc biệt là bệnh nhân ngoại trú có thể tham gia trở lại vào các hoạt động đòi hỏi phải hoàn toàn tỉnh táo về tâm thần, vận hành máy móc nguy hiểm hoặc lái xe cần căn cứ vào tình trạng của từng bệnh nhân, Không thể dựa vào các thử nghiệm về khả năng phục hồi của bệnh nhân sau khi sử dụng midazolam để dự đoán mức độ đáp ứng của bệnh nhân trong điều kiện phải chịu áp lực. Khuyến cáo không để bệnh nhân vận hành máy móc nguy hiểm hoặc lái xe cho đến khi các tác dụng của thuốc như buồn ngủ đã giảm nhẹ hoặc một ngày sau khi gây mê và phẫu thuật. Với bệnh nhân nhi, cần chăm sóc đặc biệt để đảm bảo vận động an toàn.

Sử dụng cho trẻ đẻ non và trẻ sơ sinh

Cần tránh tiêm nhanh cho đôi tượng bệnh nhân là trẻ sơ sinh. Tiêm tĩnh mạch nhanh midazolam (dưới 2 phút) đã được ghi nhận là có thể gây tụt huyết áp nặng ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là khi trẻ sử dụng cùng với fentanyl. Tương tự, tình trạng tụt huyết áp nặng cũng đã được ghi nhận ở trẻ sơ sinh truyền liên tục midazolam sau đó tiêm tĩnh mạch nhanh fentanyl. Các cơn động kinh cũng đã được ghi nhận ở một số trẻ sơ sinh sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh.

Trẻ sơ sinh thường bị giảm và/hoặc chưa hoàn thiện chức năng các cơ quan và tác dụng của midazolam cũng tăng lên và/hoặc kéo dài ở nhóm đối tượng bệnh nhân này.

Phơi nhiễm lượng lớn alcol benzylie có thể gây nhiễm độc (tụt huyết áp, nhiễm acid chuyển hóa), đặc biệt là ở trẻ sơ sinh và làm tăng tỷ lệ vàng nhân não, nhất là ở trẻ đẻ non nhẹ cân. Một số báo cáo với tần suất hiếm gặp ghi nhận tử vong, chủ yếu ở trẻ đẻ non do phơi nhiễm với lượng lớn alcol benzylic. Khi sử dụng liều cao các thuốc (như thuốc tiêm midazolam) có chứa chất bảo quản này, cần lưu ý đến tổng lượng alcol benzylic đưa vào cơ thể. Khoảng liều đề nghị midazolam cho trẻ đẻ non và trẻ sơ sinh đảm bao lugng alcol benzylic đưa vào cơ thể thấp hơn nhiều so với nồng độ gây độc, tuy nhiên, chưa rõ với nồng độ nào, alcol benzylic có thể gây độc. Nếu bệnh nhân cần phải sử dụng liều cao hơn liều đề nghị hoặc dùng thêm các thuốc khác có chứa chất bảo quản này, cần cân nhắc tổng lượng alcol benzylic đưa vào cơ thể.

THẬN TRỌNG

Cần giảm liều midazolam tiêm tĩnh mạch khi sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi vào bệnh nhân yếu sức. Những bệnh nhân này cũng có thể cần nhiều thời gian hơn để hồi phục hoàn toàn sau khi dùng midazolam để tiền mê.

Midazolam không giúp ngăn chặn tình trạng tăng áp lực nội sọ hoặc tăng nhịp tim và/hoặc tăng huyết áp do đặt ống thông nội khí quản sử dụng thuốc gây mê toàn thân nhẹ.

Thận trọng khi sử dụng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác

Độ an toàn và hiệu quả của midazolam trên lâm sàng phụ thuộc vào liều dùng, tình trạng sức khỏe của từng bệnh nhân và các thuốc dùng đồng thời có thể ức chế thần kinh trung ương. Các tác dụng bất lợi có thể dự đoán trước từ an thần nhẹ đến an thần mức độ sâu gần như tương đương với tình trạng gây mê toàn thân mà bệnh nhân đòi hỏi phải hỗ trợ chức năng sống từ bên ngoài. Phải thận trọng khi dùng thuốc cho từng bệnh nhân và dò liều midazolamm cần thận cho bệnh nhân đang được điều trị nội/ngoại khoa, đảm bảo thu được tác dụng mong muốn và thời gian thích hợp để đạt tác dụng tối đa trên thần kinh trung ương của cả midazolam và các thuốc dùng đồng thời; chuẩn bị sẵn sàng nhân lực và thiết bị thích hợp để giám sát và can thiệp kịp thời. Bác sĩ sử dụng midazolam phải có đủ kỹ năng cần thiết để kiểm soát các tác dụng bất lợi có thể dự đoán trước, đặc biệt là việc kiểm soát đường thở.

Khả năng gây ung thư, đột biết và ảnh hưởng đến sinh sản

Khả năng gây ung thư: Midazolam maleate được thêm vào bữa ăn của chuột nhắt và chuột cống trong 2 năm với liều 1, 9 và 80 mg/kg/ngày. Ở chuột nhắt cái, nhóm dùng liều cao nhất có tỷ lệ mắc khối u gan tăng rõ rệt. Ở chuột cống đực dùng liều cao, tỷ lệ u nang tuyến giáp lành tính tăng ít nhưng có ý nghĩa thống kê. Sử dụng liều 9 mg midazolam maleat/kg/ngày (cao gấp 25 lần liều dùng cho người là 0,35 mg/kg) không làm tăng tỷ lệ xuất hiện khối u. Chưa rõ cơ chế bệnh sinh của sự xuất hiện các khối u. Các khối u này được phát hiện sau khi dùng midazolam kéo dài, trong khi bệnh nhân thường chỉ sử dụng liều duy nhất hoặc vài liều.

Khả năng gây đột biến: Midazolam không có hoạt tính gây đột biến khi thử nghiệm trên Salmonella typhimurin (5 chủng vi khuẩn), tế bào phổi chuột lang (V7029), tế bào lympho người hoặc trong thử nghiệm vi nhân trên chuột nhắt.

Ảnh hưởng đến sinh sản: Một nghiên cứu về sinh sản trên chuột cống đực và cái không phát hiện thấy bất kỳ ảnh hưởng nào đến sinh sản khi dùng liều cao gấp 10 lần liều tiêm tĩnh mạch ở người là 0,35 mg/kg.

Sử dụng cho bệnh nhân nhi

Độ an toàn và hiệu quả của midazolam dùng để an thần/giảm lo âu/gây quên sau khi tiêm bắp liều duy nhất, tiêm tĩnh mạch ngắt quãng và truyền tĩnh mạch liên tục đã được chứng minh trên bệnh nhân nhi và trẻ sơ sinh. Cần tuân thủ các hướng dẫn về liều dùng và giám sát an toàn. KHÁC VỚI NGƯỜI LỚN, BỆNH NHÂN NHI THƯỜNG SỬ DỤNG LIỀU MIDAZOLAM TÍNH THEO CÂN NẶNG. Tính chung cả nhóm, bệnh nhân nhi thường cần dùng liều midazolam (mg/kg) cao hơn ở người lớn. Bệnh nhân nhi nhỏ tuổi (dưới 6 tuổi) có thể cần dùng liều (mg/kg) cao hơn bệnh nhân nhi lớn hơn và phải giám sát chặt chẽ hơn. Ở BỆNH NHÂN NHI BỊ BÉO PHÌ, cần tính lại liều theo cân nặng lý tưởng. Khi sử dụng midazolam cùng với opioid hoặc các thuốc an thần khác, nguy cơ ức chế hô hấp, nghẽn đường thở hoặc giảm thông khí tăng lên. Bác sĩ sử dụng thuốc này cho bệnh nhân nhi cần hiểu rõ và tuân thủ các hướng dẫn điều trị đã được phê duyệt về việc dùng thuốc an thần cho bệnh nhân nhi áp dụng cho từng trường hợp.

Không nên tiêm tĩnh mạch nhanh midazolam cho đối tượng trẻ sơ sinh. Tình trạng tụt huyết áp nặng và động kinh đã được ghi nhận sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh midazolam, đặc biệt là sử dụng cùng với fentanyl.

Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi

Do ở bệnh nhân cao tuôi, phân bố thuốc có thể thay đôi và chức năng gan và/hoặc thận suy giảm, khuyến cáo giảm liều midazolam. Cần giảm liều midazolam tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp khi dùng cho bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân yếu sức. Bệnh nhân trên 70 tuổi là đối tượng đặc biệt nhạy cảm.

Những bệnh nhân này có thể cần nhiều thời gian hơn để hồi phục hoàn toàn sau khi dùng midazolam để tiền mê. Sử dụng midazolam theo đường tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân cao tuổi/bệnh nhân phẫu thuật có nguy cơ cao có thể dẫn đến tử vong với tần suất hiếm gặp do ức chế tim — hô hấp.

Trong hầu hết trường hợp, bệnh nhân sử dụng các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, đặc biệt là thuốc ngủ, có nguy cơ bị ức chế hô hấp.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Midazolam có thể gây ra các triệu chứng rút thuốc, lú lẫn, chứng quên, kế cả thoái hóa trí nhớ, mất điều hòa, giảm nhận thức, an thần và tăng nguy cơ ngã ở người già. Sử dụng thuốc kéo dài có thể làm giảm trí nhớ kéo dài.

Trẻ em và bệnh nhân cao tuổi hoặc người có tiền sử lạm dụng rượu và bệnh nhân có tiền sử có hành vi hung hăng hoặc giận dữ có nguy cơ gặp phản ứng nghịch phát tăng lên. Các phản ứng nghịch phát đặc biệt dễ gặp phải khi sử dụng midazolam theo đường tiêm tĩnh mạch. Sau khi sử dụng midazolam vào buổi tối, thuốc vẫn có thể gây tác dụng tồn dư như buồn ngủ, giảm chức năng tâm thần vận động và giảm nhận thức.

Tụt huyết áp, lo lắng, cử động không tự chủ, hành vi hung hăng hoặc bạo lực, khóc hoặc nói nhiều không kiểm soát được.

Ức chế hô hấp, giảm oxy huyết hoặc khó thở.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Các thuốc ức chế HIV protease, nefazodone, sertraline, nước ép bưởi chùm, fluoxetine, erythromycin, diltiazem, clarithromycin ức chế chuyển hóa midazolam, gây kéo dài tác dụng. Có phát ban (St John’s wort), rifapentine, rifampicin, rifabutin, phenytion làm tăng chuyển hoá midazolam gây giảm tác dụng. Các thuốc chống trầm cảm an thần, chống động kinh như phenobarbital, phenytoin và carbamazepine, thuốc kháng histamin, opiat, thuốc chống loạn thần và rượu làm tăng tác dụng an thần của midazolam. Midazolam được chuyển hóa gần như hoàn toàn bởi cytochrom P450-3A4. Sử dụng artovastatin cùng với midazolam làm giảm tốc độ thải trừ midazolam. Có phát ban làm giảm nồng độ midazolam trong máu. Nước ép bưởi chùm làm giảm 3A4 ở ruột gây giảm chuyển hóa thuốc, làm tăng nồng độ midazolam trong máu.

ẢNH HƯỞNG ĐẾN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Quyết định về thời điểm bệnh nhân điều trị bằng midazolam theo đường tiêm, đặc biệt là bệnh nhân ngoại trú có thể tham gia trở lại vào các hoạt động đòi hỏi phải hoàn toàn tỉnh táo về tâm thần, vận hành máy móc nguy hiểm hoặc lái xe cần căn cứ vào tình trạng của từng bệnh nhân. Không thể dựa vào các thử nghiệm về khả năng phục hồi của bệnh nhân sau khi sử dụng midazolam để dự đoán mức độ đáp ứng của bệnh nhân trong điều kiện phải chịu áp lực. Khuyến cáo không đề bệnh nhân vận hành máy móc nguy hiểm hoặc lái xe cho đến khi các tác dụng của thuốc như buồn ngủ đã giảm nhẹ hoặc một ngày sau khi gây mê và phẫu thuật.

QUÁ LIỀU VÀ XỬ TRÍ

Các triệu chứng quá liều midazolam được ghi nhận tương tự như triệu chứng quá liều các dẫn chất benzodiazepine khác, bao gồm an thần, ngủ gà, lú lẫn, giảm phối hợp, giảm phản xạ, hôn mê và tác dụng bất lợi trên các dấu hiệu sống. Chưa ghi nhận dấu hiệu nhiễm độc đặc hiệu trên cơ quan nào khi xảy ra quá liều midazolam.

Xử trí quá liều

Xử trí quá liều midazolam tương tự như đối với các dẫn chất benzodiazepam khác. Cần giám sát hô hấp, mạch và huyết áp cũng như áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ. Cần lưu ý duy trì chức năng đường thở và hỗ trợ thông khí, kể cả cho thở oxy. Nên bắt đầu truyền tĩnh mạch. Nếu xảy ra tụt huyết áp, có thể xử trí bằng cách truyền dịch, thay đổi tư thế, sử dụng các thuốc co mạch thích hợp với từng tình trạng lâm sàng và áp dụng các biện pháp xử trí khác. Chưa có thông tin về việc thẩm phân màng bụng, gây tiểu hoặc lọc máu có hiệu quả trong việc xử trí quá liều midazolam hay không.

BẢO QUẢN

Bảo quản ở nơi khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30ºC.

HẠN DÙNG

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

ĐÓNG GÓI

Hộp có 1 lọ.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

BP 2010.