Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Chẩn đoán và điều trị thiếu hụt Alpha -1 antitrypsin

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Chẩn đoán và điều trị thiếu hụt Alpha -1 antitrypsin

ThS.Bạch Thị Ly Na

ĐẠI CƯƠNG

Định nghĩa

Thiếu alpha1 antitrypsin (A1ATD) là một rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự giảm mức alpha-1 antitrypsin trong máu. 

Tần suất mắc bệnh

Tỷ lệ mắc bệnh 1: 3500 trẻ sinh sống và xấp xỉ 180.000 người trên toàn thế giới.

NGUYÊN NHÂN 

Vai trò của A1AT

A1AT là một chất ức chế protease chủ yếu trong huyết thanh, nhiệm vụ chính của A1AT là ức chế enzyme neutrophil elastase (NE) do bạch cầu sản xuất. 

Cơ chế gây bệnh

Cơ chế gây bệnh ở gan chưa thực sự rõ ràng. Bệnh lý tại gan gây ra do thiếu A1AT do sự tích lũy các chuỗi protein bị polymer hóa thành các chuỗi protein hình cầu không tan (ATZ)  trong các lưới nguyên sinh chất của tế bào (ER). Sự tích lũy này dẫn tới sự xơ hóa các TB gan và thậm chí dẫn tới ung thư tế bào gan. Tổn thương gan xảy ra ở khoảng 10% trẻ với các biểu hiện khác nhau và khoảng 12 – 15% bệnh nhân ở lứa tuổi trưởng thành.

CHẨN ĐOÁN

Triệu chứng lâm sàng

Bệnh gan do A1AT có thể xảy ra trong suốt giai đoạn trẻ nhỏ, thiếu niên, trưởng thành. Các biểu hiện lâm sàng:

Vàng da kéo dài sau sinh, phân nhạt màu.

Chậm tăng cân, biếng ăn, chậm phát triển thể chất, nôn trớ, trào ngược.

Trẻ lớn: mệt mỏi, giảm cảm giác ngon miệng, thiếu năng lượng, ngứa.-  Gan lách to, cổ chướng, phù.

Các biến chứng của xơ gan tăng áp tĩnh mạch cửa.

Cận lâm sàng

Xét nghiệm chức năng gan: bilirubin (toàn phần và trực tiếp) và transaminase tăng, đông máu cơ bản.

Định lượng nồng độ A1AT trong máu.

Điện di hội tụ đẳng điện IEF: kỹ thuật tiêu chuẩn để phát hiện các ĐB của A1AT dựa vào điểm đẳng điện của chúng.

Xác định kiểu gen A1AT:

Kiểm tra tìm đột biến tại vị trí đột biến đã xác định: kỹ thuất khuếch đại alen đặc hiệu (allele – specific PCR).  Kỹ thuật sử dụng enzyme cắt giới hạn, kỹ thuật realtime PCR.

Sàng lọc tìm tất cả các đột biến có thể gặp trên gen: kỹ thuật SSCP, kỹ thuật DGGE và TGGE, kỹ thuật giải tình tự gen. (DNA sequencing).

Chẩn đoán hình ảnh:

Siêu âm, CT scanner: hình ảnh viêm gan, xơ gan.

Nội soi dạ dày: các dấu hiệu gián tiếp của tình trạng xơ gan TATMC.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Bệnh nhân có các triệu chứng tổn thương tế bào gan và ứ mật như: vàng da, phân bạc màu, gan lách to…

Xét nghiệm có nồng độ A1AT thấp trong huyết tương.

Phân tích điện di phát hiện các đột biến gen của A1AT dựa vào điểm đẳng điện của chúng được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán thiếu A1AT. 

Giải trình tự gen để chẩn đoán xác định.

Mặc dù sinh thiết gan không cần thiết cho chẩn đoán, nhưng nó có thể giúp ích trong những trường hợp khó hoặc giúp cho vấn đề tiên lượng.

Chẩn đoán phân biệt

Với các nguyên nhân gây vàng da ứ mật khác: teo mật, viêm gan do các nguyên nhân virus, bệnh lý chuyển hóa, FPIC, allagie…

Các nguyên nhân gây tắc mật cơ giới: nang ống mật chủ, sỏi mật…

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc

Không có điều trị đặc hiệu cho bệnh gan do thiếu A1AT. Điều trị các triệu chứng lâm sàng và ngăn ngừa, dự phòng các biến chứng.

Tránh các chất có thể gây hủy hoại tế bào gan.

Cải thiện vấn đề dinh dưỡng.

Các hướng điều trị

Điều trị triệu chứng

Các bệnh nhân có vàng da ứ mật: Acid ursodeoxycholic (UCDA): liều 10 – 30 mg/kg/ngày,chia 2 lần/ngày.

Nhóm vitamin tan trong dầu: A, D, E, K.

Truyền plasma trong trường hợp rối loạn đông máu nặng.

Điều trị hậu quả suy gan.

Các hướng điều trị A1ATD

Liệu pháp gene thay thế, ghép tế bào gốc gan: Là những hướng điều trị mới đang được nghiên cứu,  đã cho thấy một số hiệu quả bao gồm: giảm đáp ứng viêm của tế bào gan, giảm xơ, quá trình chết của tế bào, cải thiện tích lũy glycogen trong tế bào gan và mức độ glucose máu. Tuy nhiên các nghiên cứu về tế bào gốc trong bệnh lý A1ATD vẫn đang trong quá trình nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả trước khi được chấp nhận điều trị.

Ghép gan

Chỉ định ghép gan được đặt ra đối với những bệnh nhân có bệnh lý gan nặng do A1AT dẫn tới hậu quả bệnh gan giai đoạn cuối.

BIẾN CHỨNG – TIÊN LƯỢNG

Đối với bệnh gan do A1ATD: tình trạng ứ mật tiến triển dẫn tới xơ gan, tăng áp tĩnh lực tĩnh mạch cửa với các biểu hiện: xuất huyết tiêu hóa, rối loạn đông máu, hội chứng não gan. Độc tố cũng có thể là yếu tố thúc đẩy rối loạn ác tính thành HCC và chỉ định ghép gan được đặt ra ở thời điểm này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

De Serres FJ. Alpha-1 antitrypsin deficiency is not a rare disease but a disease that is rarely diagnosed. Environ Health Perspect. 2003;111:1851–1854 2. Khan Z. Pathologenesis of alpha-1 antitrypsin deficiency in the liver: new approaches to old questions. J Liver Res Disor Ther.2016;2:0023

Ellen L. Liver Disease I Alpha-1 antitrypsin Deficiency: Current Approaches and Future Directions. Cur Pathobiol Rep (2017) 5:243- 252

Teckman JH, An JK, Blomenkamp K, Schmidt B, Perlmutter D. Mitochondrial autophagy and injury in the liver in alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;286:G851–G862

American Thoracic S, European Respiratory S American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818–900.