Những thay đổi bệnh lý và sinh lý bệnh học đi kèm với ARDS là gì?

Những thay đổi bệnh lý và sinh lý bệnh học đi kèm với ARDS là gì?

Jonathan Dale casey and Lorraine B.Ware

GIỚI THIỆU

Mặc dù đã có tiến triển đáng kể kể từ mô tả ban đầu về hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) của Ashbaugh và các đồng nghiệp vào năm 1967, sinh lý bệnh của ARDS vẫn chưa được hiểu đầy đủ.¹ Đây là tình trạng phát triển sau chấn thương phổi, có thể trực tiếp (viêm phổi, hít dịch dạ dày, nhiễm trùng phổi, tổn thương đường hô hấp do chết đuối, hoặc thuyên tắc mỡ, thuyên tắc nước ối) hoặc gián tiếp (nhiễm trùng huyết từ nguồn không do phổi, đa chấn thương, bắc cầu tim phổi, quá liều thuốc, viêm tụy cấp, truyền máu) .^2-7 Hít sặc và nhiễm trùng huyết là nguyên nhân phổ biến nhất của ARDS và được xác định là sự kiện thúc đẩy ở 85% bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng gần đây của bệnh nhân ARDS.⁸ Trong những năm gần đây đã có những nỗ lực đáng kể phân biệt bệnh nhân trong hội chứng ARDS với phổ lâm sàng rộng hơn, ngoài cơ chế chấn thương.^9-11 Bất kể nguyên nhân là gì, nguyên lý trung tâm của sinh lý bệnh gây ARDS là sự tích tụ và kích hoạt các tế bào miễn dịch và tiểu cầu, rối loạn điều hòa viêm, tính thấm hàng rào phế nang-mao mạch và kích hoạt các con đường đông máu.^2,4,12,13 Sự thay đổi sinh lý bệnh tiến triển trong quá trình bệnh là tổn thương phổi tiến triển qua ba giai đoạn: giai đoạn xuất tiết, giai đoạn tăng sinh và giai đoạn xơ hóa.8 Trước đây, người ta tin rằng các giai đoạn này là khác biệt, với tiến trình theo thời gian có thể dự đoán được, nhưng giờ đây đã nhận ra rằng có sự tiến triển đáng kể sự không đồng nhất về thời gian và không gian trong ARDS, sao cho các vùng khác nhau của phổi có thể ở các giai đoạn khác nhau của ARDS.¹⁴

BỆNH SINH

Giai đoạn xuất tiết

Kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh và tiểu cầu

Giai đoạn xuất tiết là phản ứng ban đầu của phổi đối với chấn thương, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi bị tổn thương (Hình 14.1).⁸ Nó được đặc trưng bởi sự kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh, gây tổn thương cho cả hàng rào biểu mô phế nang và nội mô, tăng tính thấm của hàng rào phế nang - mao mạch và dòng dịch phù giàu protein vào khoảng kẽ và phế nang.¹⁵ Một sự kiện ban đầu trong sự phát triển của ARDS là sự kích hoạt các đại thực bào phế nang bằng cách tiếp xúc với các thành phần vi khuẩn của các sinh vật gây bệnh (mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh [PAMP, pathogen-associated molecular patterns]) hoặc các mẫu phân tử liên quan đến thiệt hại (DAMP, damage-associated molecular patterns) được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương như HMGB1 (high mobility group box 1) và DNA ty thể.^4,16-18 Các đại thực bào cư trú sau đó kích hoạt hệ thống bổ sung và giải phóng các cytokine tiền viêm (như yếu tố hoại tử khối u alpha [TNF-a] và interleukin IL-6 và IL-17) và chemokine (như IL-8, CCL2, CCL7, CXCL8 và CXCL10) tuyển dụng bạch cầu đa nhân trung tính và monocyte hoặc đại thực bào đến vị trí tổn thương.^19,20 Tổn thương nội mô kết quả dẫn đến sự phá vỡ thành mao mạch, nơi mà tiểu cầu bám dính vào. Đã có sự công nhận ngày càng tăng về vai trò của tiểu cầu trong ARDS khi thromboxane có nguồn gốc tiểu cầu A2 (TXA2) và P-selectin kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính, tiếp tục giải phóng cytokine trong tiểu cầu^21-23 được kích hoạt tạo ra biểu hiện của ICAM-1 các tế bào và tiết ra các chemokine có nguồn gốc tiểu cầu CCL5 và CXCL4, cả hai đều thúc đẩy sự kết dính và di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính hơn nữa.^22,24

Trong khi ARDS có thể phát triển trong trường hợp không có bạch cầu đa nhân trung tính và đã được ghi nhận tốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đa nhân trung tính đóng một vai trò quan trọng trong việc khuếch đại viêm và tổn thương mô ở hầu hết các bệnh nhân với ARDS.²⁵ Sinh thiết và rửa phế quản phế nang (BAL) cho thấy sự gia tăng đáng kể số lượng bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đa nhân trung tính gắn đồng vị phóng xạ được truyền vào bệnh nhân ARDS cho thấy sự ưu tiên đối với phổi. Bạch cầu trung tính trong phổi của bệnh nhân ARDS khác biệt về kiểu hình với bạch cầu trung tính trong máu, biểu hiện quá trình apoptosis bị trì hoãn, nhưng oxy hóa mạnh mẻ và thực bào, và dịch BAL từ bệnh nhân mắc ARDS đã được chứng minh là có tác dụng ức chế apoptosis bạch cầu trung tính ex vivo..^28-30 Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mối liên quan giữa số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong phổi và mức độ nghiêm trọng của bệnh. ³¹ Sau khi được kích hoạt trong phổi của bệnh nhân ARDS, bạch cầu đa nhân trung tính góp phần vào sang chấn phổi bằng cách giải phóng protease, các cytokine khác nhau, leukotrien và các chủng oxy phản ứng (ROS, reactive oxygen species) độc tế bào. Bạch cầu đa nhân trung tính cũng giải phóng các bẫy ngoại bào bạch cầu đa nhân trung tính (NET, neutrophil extracellular traps ), các chuỗi ngoại bào của DNA được giải mã phức tạp với histones và protein hạt bạch cầu đa nhân trung tính bắt mầm bệnh nhưng cũng gây viêm và gây tổn thương nội mô.³²

Rối loạn chức năng hàng rào phế nang - mao mạch và phù phổi

Kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh với việc thu nhận bạch cầu đa nhân trung tính và kích hoạt dẫn đến tổn thương biểu mô phế nang và nội mô mao mạch. Tổn thương cả hai cấu trúc này là cần thiết để tăng tính thấm của hàng rào phế nang - mao mạch và gây ra sự tích tụ trong phế nang của dịch phù giàu protein, là đặc điểm sinh lý bệnh học của ARDS.^21,26

Hình 14.1 Các phế nang bình thường được hiển thị bên trái và giai đoạn xuất tiết của ARDS được hiển thị bên phải. Sau tổn thương ban đầu của ARDS (trực tiếp hoặc gián tiếp), đại thực bào phế nang được kích hoạt khi tiếp xúc với các thành phần phân tử của sinh vật gây bệnh (PAMPs) hoặc các sản phẩm được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương (DAMPs) như HMGB1 và DNA ty thể. Các đại thực bào phế nang được kích hoạt giải phóng các cytokine tiền viêm (TNF-a, IL-6 và IL-17) và chemokine (IL-8, CCL2, CCL7, CXCL8 và CXCL10) thu nhận bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn nhân. Sau khi được kích hoạt trong phổi của bệnh nhân ARDS, bạch cầu đa nhân trung tính giải phóng leukotrien, các loại oxy phản ứng gây độc tế bào, NET, yếu tố kích hoạt tiểu cầu và protease, gây ra hoại tử và làm bong tróc màng đáy, hình thành màng hyaline. Phá vỡ hàng rào phế nang-mao mạch dẫn đến ngập khoảng phế nang và mô kẽ với dịch phù giàu protein. Surfactant bị bất hoạt và lắng đọng fibrin. TNF-a-gây ra sự điều hòa của yếu tố mô dẫn đến rối loạn đông máu nội mạch và phế nang và kết tập tiểu cầu gây ra microthrombi và macrothrombi. Các tiểu cầu được kích hoạt tiết ra các chemokine CCL5 và CXCL4 và tạo ra sự biểu hiện của ICAM-1 trên các tế bào nội mô, tất cả đều thúc đẩy sự kết dính và di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính hơn nữa. Các tiểu cầu được kích hoạt cũng giải phóng P-selectin và thrombox-ane A2, kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính và gây ra sự giải phóng thêm các cytokine tiền viêm. (Từ Ware LB, Matthay MA. Hội chứng suy hô hấp cấp tính. N Engl J Med. 2000; 342: 1334-1349.)

Biểu mô phế nang bao gồm các tế bào loại I phẳng và tế bào loại II hình khối. Các tế bào loại I chiếm 96% diện tích bề mặt phế nang và tạo điều kiện trao đổi khí. Các tế bào loại II có mặt với số lượng tương tự như các tế bào loại I nhưng chỉ chiếm 4% diện tích bề mặt phế nang.³³ Các tế bào loại II tạo ra chất hoạt động bề mặt, tham gia vận chuyển ion và biệt hóa để tái tạo tế bào loại I sau khi bị thương. Trong một lá phổi khỏe mạnh ( xem hình 14.1), các tế bào loại I được kết nối bằng các mối nối chặt chẽ tạo thành một hàng rào điều chỉnh sự đi qua của các phân tử giữa khoang phế nang và mô kẽ. Hàng rào biểu mô ít thấm hơn nhiều so với hàng rào nội mô và sự di chuyển của dịch từ khoang phế nang vào mô kẽ phổi được điều khiển bởi các kênh và bơm ion trên bề mặt tế bào biểu mô phổi. ^33,34 Bạch cầu đa nhân trung tính gây tổn thương cho tế bào chủ bằng cách giải phóng ROS, NET và proteinase như elastase của bạch cầu đa nhân trung tính và metallo -proteinases ma trận làm suy giảm trực tiếp ma trận ngoại bào và các thành phần của khoang nội bào, phá vỡ các mối nối chặt chẽ và đẩy nhanh quá trình apoptosis của cả tế bào loại 1 và loại 2.^19,21,35 Sự di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính qua nội mô và biểu mô cũng gây ra biến dạng cấu trúc làm tăng tổn thương mô.¹⁹

Tổn thương biểu mô dẫn đến mất bơm ion phế nang, làm suy yếu việc tạo ra áp lực thẩm thấu cần thiết cho sự thanh thải dịch phế nang và góp phần thêm vào ngập lụt kéo dài của khoang phế nang. Tốc độ thanh thải dịch phế nang nhanh hơn có liên quan đến kết quả lâm sàng tốt hơn ở bệnh nhân mắc ARDS, có thể là sự phản ánh mức độ tổn thương biểu mô phổi.^36,37 Mức độ tổn thương biểu mô phổi cũng có thể được đánh giá bằng mức độ huyết tương của thụ thể các sản phẩm cuối glycation (RAGE, receptor for advanced glycation end-products), một loại thụ thể màng được biểu hiện trong các tế bào loại I và được giải phóng trong bối cảnh tổn thương biểu mô phế nang, đặc biệt ở những bệnh nhân nhận thể tích khí lưu thông cao hơn.^38,39 Thiệt hại cho các tế bào loại II cũng làm giảm sản xuất chất hoạt động bề mặt, tăng sức căng bề mặt và thúc đẩy sự sụp đổ phế nang.⁴⁰

Tổn thương nội mô và kích hoạt trong giai đoạn xuất tiết góp phần vào rối loạn chức năng của hàng rào phế nang - mao mạch, bằng cách tăng tính thấm của mạch máu và làm ngập khoảng kẽ (xem Hình 14.1 ). Nhiều chất trung gian gây viêm và tổn thương của quá trình tiết dịch, bao gồm TNF-a, IL-6, lipopolysaccharide (LPS), ROS và histamine, cũng đã được chứng minh là gây ra kích hoạt nội mô, biểu hiện phân tử bám dính và tổn thương vi mạch máu.⁸ IL-6 gây ra tín hiệu viêm trong nội mô phổi và làm tăng tính thấm của mạch máu bằng một cơ chế được tăng cường do kéo căng cơ học, cho thấy một con đường có thể xảy ra qua đó tổn thương phổi do máy thở (VILI, ventilator-induced lung injury) dẫn đến tổn thương vi mạch máu.⁴¹ Đã có sự quan tâm đáng kể trong việc xác định các phân tử điều chỉnh tính thấm nội mô, bao gồm các con đường được điều biến bằng cách chặn các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF, vascular endothelial growth factor) và thụ thể Tie2. Angiopoietin-2, một chất chủ vận từng phần của Tie2, đã được chứng minh là làm tăng tính thấm của tế bào nội mô và là một dấu hiệu xác nhận của tổn thương nội mô trong ARDS có liên quan đến rò rỉ phổi và tử vong.^42-44 Tổn thương tế bào nội mô là đặc biệt quan trọng trong các trường hợp ARDS, do một chấn thương gián tiếp, và mức độ tăng sinh khối của hoạt động và tổn thương nội mô (yếu tố von Willebrand [VWF], sFlt-1 và Ang-2) có thể xác định bệnh nhân nào bị nhiễm trùng huyết không do phổi sẽ phát triển ARDS.⁴⁵ Hơn nữa, hai dấu ấn sinh học bao gồm Ang-2 và RAGE đã được thực hiện tốt trên nhiều nhóm bệnh nhân và các nhà cung cấp lâm sàng để chẩn đoán ARDS trong chấn thương nặng.⁴⁶

Kích hoạt dòng thác đông máu

Trong điều kiện bình thường, tuần hoàn hệ thống ở trạng thái cân bằng nội môi với sự cân bằng giữa các quá trình huyết khối và chống đông máu/tiền ly giải fibrinigen. Cân bằng nội môi này bị xáo trộn trong ARDS với sự kích hoạt các con đường đông máu và ức chế fibrinolysis, dẫn đến sự hình thành và tích lũy fibrin trong khoang phế nang. ^47,48 TNF-a đã được chứng minh là yếu tố điều hòa mô ( TF, upregulate tissue factor), một chất khởi đầu chính dòng thác đông máu ngoại sinh, trong phổi bị tổn thương, và TF được tìm thấy trong khoang phế nang và trong các đại thực bào phế nang của bệnh nhân mắc ARDS.^49,50 Biểu hiện của TF dẫn đến rối loạn đông máu nội mô và phế nang và cả tiểu cầu. Cả hai microthrombi và macrothrombi là phổ biến trong ARDS và đã được báo cáo là có mặt ở 95% và 86%, tương ứng với các mẫu bệnh phẩm phổi được thu thập khi khám nghiệm tử thi.⁵¹

Giai đoạn tăng sinh

Giai đoạn tăng sinh của ARDS đại diện cho nỗ lực phổi của phổi nhằm khôi phục cân bằng nội môi bằng cách thiết lập lại tính toàn vẹn biểu mô, hấp thụ phù phế nang và phát triển một giàn giáo để sửa chữa kiến trúc phế nang. Giai đoạn này được đánh dấu bằng sự mở rộng tạm thời của các nguyên bào sợi thường trú và sự hình thành một ma trận giàu fibrin/fibronectin tạm thời dọc theo các màng đáy bị thương.⁸ Các tế bào loại II và các tế bào tiền thân đường thở (tế bào gốc nội sinh) sinh sôi, di chuyển và biệt hóa thành loại tế bào biểu mô phổi loại I để tái biểu mô hóa trên màng đáy bị tổn thương.^52,53 Một khi hàng rào phế nang - mao mạch được thiết lập lại, các kênh ion phế nang được tái cấu trúc trong các tế bào biểu mô phế nang, tạo điều kiện cho sự phục hồi của dịch phế nang. Trong giai đoạn này, bạch cầu trung tính mô trải qua quá trình apoptosis và được làm sạch bằng các đại thực bào phế nang giống như M2, giải phóng các lipid phân giải như decvins và lipoxin để thúc đẩy sửa chữa. ^8,55 Tế bào lympho T điều tiết cũng có vai trò quan trọng trong việc giải quyết tổn thương phổi thông qua các tác động lên đại thực bào và tái tạo biểu mô, trong một quá trình được điều chế bằng cách methyl hóa DNA và biến đổi yếu tố tăng trưởng beta (TGF-b).^4,56,57 Điều thú vị là bạch cầu đa nhân trung tính apoptotic có thể tạo ra các chất trung gian ức chế viêm và thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào loại II.⁵⁸

Giai đoạn xơ hóa

Nhiều bệnh nhân chuyển từ giai đoạn tăng sinh sang giai đoạn phân giải trong đó ma trận giàu fibrin/fibronectin được loại bỏ và kiến trúc phổi bình thường được thiết lập lại. Vì những lý do vẫn chưa rõ ràng, một số bệnh nhân không chuyển sang quy trình sửa chữa thông thường, thay vào đó tiến triển thành giai đoạn xơ hóa của ARDS. Trong khi các yếu tố nguy cơ và cơ chế tiến triển thành pha xơ hóa chưa được làm rõ hoàn toàn, mức độ thiệt hại cho màng đáy dường như là một yếu tố dự báo quan trọng.⁵⁹ Trong giai đoạn xơ hóa, các chất trung gian chức năng, đặc biệt là TGF-b1, được giải phóng và dẫn đến việc lấp đầy khoang phế nang với các tế bào trung mô và mạch máu mới.⁶⁰ Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng, ở một số bệnh nhân, quá trình xơ hóa bắt đầu ngay sau khi bị tổn thương; sự hiện diện của bất kỳ viêm phế nang xơ hóa nào trên các mẫu sinh thiết trong ARDS có liên quan đến thở máy kéo dài và tăng tỷ lệ tử vong.⁶¹ Các nghiên cứu thu thập dịch BAL của bệnh nhân sớm trong quá trình điều trị ARDS đã chứng minh rằng mức độ peptide của Procollagen III, tiền thân của tổng hợp collagen, có liên quan đến nguy cơ tử vong. ^62,63 Mặc dù ý nghĩa tiên lượng của xơ hóa trong bệnh ARDS cấp tính, các nghiên cứu về những người sống sót đã chỉ ra rằng xơ hóa giải quyết ở phần lớn bệnh nhân và dường như không phải là một đóng góp đáng kể cho khó thở liên tục mà nhiều bệnh nhân trong số này gặp phải.⁶⁴ Nhiều chuyên gia tin rằng giai đoạn xơ hóa của ARDS chủ yếu do VILI điều khiển và có thể giảm khi cải thiện chăm sóc ARDS như thông khí bảo vệ phổi và các giao thức để rút ngắn thời gian thở máy.⁶⁷

TỔN THƯƠNG PHỔI DO THẦY THUỐC

Trong ARDS, thông khí cơ học áp lực dương gần như được sử dụng phổ biến. Mặc dù cứu cánh và cần thiết, thông khí áp lực dương có thể làm tổn thương phổi từ trước và gây tổn thương mới ở phổi khỏe mạnh. Khái niệm về VILI đã tồn tại trong nhiều năm, nhưng nó đã nhận được sự chú ý đáng kể kể từ khi công bố thử nghiệm lâm sàng từ NHLBI ARDS Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng năm 2000, đã chứng minh rằng một chiến lược thông khí trong đó không nhấn mạnh việc điều chỉnh nhiễm toan hô hấp, mà theo chiến lược bảo vệ phổi với việc dùng thể tích khí lưu thông thấp và áp lực cao nguyên thấp giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ tử vong của bệnh nhân ARDS.

VILI có thể xảy ra thông qua một số cơ chế. Sự tồn tại của căng quá mức của phế nang dẫn đến tổn thương trong một quá trình được gọi là volutrauma. Mặc dù volutrauma có thể điều chỉnh bằng áp lực đường thở đỉnh đặt trước, dữ liệu thực nghiệm cho thấy rằng tổn thương trung gian biến đổi quan trọng là kéo căng phổi. Atelectrauma là thuật ngữ mở phế nang lặp đi lặp lại, xảy ra trong quá trình thông khí với thể tích phổi thấp và/hoặc áp lực đường thở dương cuối thì thở ra (PEEP) thấp. Volutrauma và atelectrauma kích hoạt dòng thác viêm theo cách tương tự như đã thấy với bất kỳ hình thức tổn thương phổi trực tiếp nào khác. Các chất trung gian tiềm ẩn bao gồm bạch cầu đa nhân trung tính, IL-6 và IL-8 và TNF-a.^68,70 Ngoài ra, thiệt hại cho thành biểu mô nhìn thấy trong VILI có thể tạo điều kiện cho vi khuẩn di chuyển vào khoảng mao mạch và từ đó vào tuần hoàn.^{71, 72} Về mặt bệnh lý, quá trình này dẫn đến bong tróc biểu mô, hình thành màng hyaline và phù phổi.^68,73 Atelectrauma cũng đã được chứng minh là góp phần làm giảm chất hoạt động bề mặt xảy ra trong ARDS.^74,75 Thực tế là sục khí phổi là không đồng nhất trong ARDS. Một số phế nang bị sụp đổ và không tham gia trao đổi khí, trong khi các phân đoạn khác còn thông thoáng và nhận được nhiều thể tích hơn dự định. Mức độ không đồng nhất của phổi tương quan với mức độ nghiêm trọng của ARDS và tỷ lệ tử vong.⁷⁶ Tăng PEEP làm giảm tính không đồng nhất, nhưng nhiều bệnh nhân với ARDS sẽ trải qua đồng thời volutrauma và atelectrauma, bất kể chiến lược thông khí đã chọn.⁷⁶ Nguy cơ của VILI có thể giải thích phần nào lợi ích tử vong mạnh mẽ được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng giúp rút ngắn thành công thời gian thở máy và nghiệm pháp thức tỉnh và tập thở hàng ngày.⁶⁶

Các quá trình tổn thương phổi đặc trưng cho VILI có thể không phải là duy nhất đối với thông khí áp lực dương. Trong các mô hình động vật, việc tăng thông khí phút đến mức siêu bất thường bằng cách làm tê liệt ổ trung tâm hô hấp, có thể gây ra tổn thương phổi cấp tính tương tự như ở bệnh nhân bị thông khí áp lực dương.⁷⁷ Bệnh nhân không thở máy bị suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, tự thở với lượng khí lưu thông lớn và thông khí phút cao, và các lực khu vực do cơ hô hấp tạo ra có thể dẫn đến các tác động gây tổn thương lên phổi ở cấp độ khu vực, một quá trình được gọi là tổn thương phổi tự gây ra cho bệnh nhân (P-SILI).⁷⁸ Những phát hiện này rất quan trọng câu hỏi vẫn chưa được trả lời, bao gồm:

Chúng ta có nên tránh thông khí không xâm lấn cho suy hô hấp thiếu oxy cấp tính (đã được chứng minh là làm tăng thể tích khí lưu thông)?

Chúng ta có nên đặt nội khí quản “dự phòng” và cho thuốc an toàn ở bệnh nhân thở tự nhiên và có thể đảm bảo oxygen hóa và thông khí đầy đủ nhưng làm như vậy với chi phí cho thể tích khí lưu thông lớn và thông khí phút cao?

ẢNH HƯỞNG SINH LÝ BỆNH

Các biểu hiện lâm sàng chính của ARDS là thiếu oxy máu, tăng công hô hấp và nhiễm toan hô hấp là hậu quả của việc trao đổi khí bị suy yếu, giảm độ giãn nở phổi và tăng khoảng chết. Nó cũng quan trọng để nhận ra các biến chứng không do phổi của ARDS, vì rối loạn chức năng đa cơ quan thường xuyên xảy ra. Các nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất ở bệnh nhân ARDS là nhiễm trùng huyết và ác tính (?), trong khi tử vong do suy hô hấp kháng trị là không phổ _biến.79,80

Suy giảm trao đổi khí

Tình trạng thiếu oxy đặc trưng cho ARDS là kết quả của một số rối loạn sinh lý quan trọng: sự không phù hợp thông khí-tưới máu, shunt và suy giảm khuếch tán. Phế nang trong một số phần của phổi chứa đầy dịch phù nề và/hoặc xẹp. Các chất trung gian gây viêm có trong giai đoạn xuất tiết của ARDS có thể phá vỡ sự co mạch do thiếu oxy ở những khu vực này, dẫn đến sự không phù hợp thông khí – tưới máu ở vùng phổi thiếu oxy, thông khí kém của phổi. Các khu vực bị ảnh hưởng nghiêm trọng có thể có tưới máu nhưng không có thông khí (shunt từ phải sang trái). Oxygen hóa có thể bị suy yếu thêm bởi các khu vực vừa thông khí vừa được tưới máu vì dịch phù làm tăng khoảng cách mà oxy phải khuếch tán.

Độ giãn nở thấp

Rối loạn chức năng của hàng rào phế nang mao mạch và ngập lụt sau đó của khoảng kẽ và phế nang với phù phổi thấm dẫn đến giảm độ giãn nở phổi nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân thở tự nhiên, cần có công thở đáng kể để duy trì thông khí phút đầy đủ. Đối với bệnh nhân thở máy, áp lực đỉnh và cao nguyên cao có thể được yêu cầu để cung cấp đủ lượng khí lưu thông cho phổi độ giãn nở kém. Khi ARDS tiến triển, các khu vực của phổi xơ hóa có thể phát triển mà vẫn cứng và kém độ giãn nở, ngay cả sau khi tình trạng viêm đã được giải quyết và dịch phù được rút lại. Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (CT) trong ARDS đã chỉ ra rằng hình ảnh lưới và giãn phế quản trên x quang có tương quan nghịch với độ giãn nở phổi.⁸¹

Khoảng chết gia tăng

Bệnh nhân mắc ARDS thường yêu cầu thông khí phút tăng đáng kể để duy trì PaCO2, ngay cả trong môi trường sản xuất CO2 bình thường. Điều này là do sự gia tăng khoảng chết (vùng phổi có thông khí nhưng không có hoặc tưới máu tối thiểu), gây ra bởi microthrombi, tái tạo mạch máu và gây co mạch do oxy hóa bệnh lý.⁸ Thông khí cơ học áp lực dương với áp lực hít vào cao cũng có thể góp phần vào khoảng chết bằng cách tăng áp lực trong phế nang đến mức vượt quá áp lực tưới máu. Nhu cầu thông khí phút cao góp phần làm tăng đáng kể công hô hấp trong ARDS và không duy trì được thông khí phút đầy đủ dẫn đến nhiễm toan hô hấp. Lượng khoảng chết trong ARDS sớm (tỷ lệ khoảng chết) có liên quan độc lập với nguy cơ tử vong.⁸²

Tăng áp động mạch phổi

Các quá trình mạch máu góp phần làm tăng khoảng chết trong ARDS cũng dẫn đến tăng áp phổi và tâm phế cấp tính ( ACP, acute cor pulmonale). Trong một nghiên cứu, ACP đã có mặt ở 22% bệnh nhân mắc ARDS từ trung bình đến nặng. Ý nghĩa lâm sàng của ACP trong ARDS là không rõ ràng, vì tỷ lệ tử vong tại bệnh viện không khác nhau giữa bệnh nhân có và không có ACP. Tuy nhiên, ACP nặng dường như là một yếu tố rủi ro độc lập đối với tỷ lệ tử vong trong ARDS, ngay cả sau khi điều chỉnh các yếu tố rủi ro khác. ⁸³

CÁC DẤU HIỆU BỆNH HỌC

Tổn thương phế nang lan tỏa ( DAD, diffuse alveolar damage) được coi là phát hiện mô học của bệnh học của ARDS. Nó được đặc trưng bởi viêm bạch cầu đa nhân trung tính, màng hyaline, phù phế nang, tăng sinh phế nang loại II bao lên màng phế nang – mao mạch bị bong tróc, tăng sinh xen kẽ của nguyên bào sợi và myofibroblasts, và tổ chức xơ hóa. Tuy nhiên, các nghiên cứu khám nghiệm tử thi và nghiên cứu sinh thiết phổi mở trong ARDS không phục hồi đã chứng minh rằng DAD chỉ xuất hiện ở 45 - 66% bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí lâm sàng về ARDS.^84-88 Các phát hiện phổ biến ở những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí lâm sàng về ARDS nhưng không có DAD là viêm phổi, phù phổi, xuất huyết phế nang và ác tính, nhưng có tới 15% bệnh nhân không có tổn thương phổi có thể xác định được.^85,88 Mặc dù các nghiên cứu này có những hạn chế liên quan đến lựa chọn bệnh nhân, nhưng họ đưa ra những câu hỏi quan trọng về tỷ lệ mắc DAD trong ARDS. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng những bệnh nhân mắc ARDS và DAD ở giai đoạn sau khi tử vong có tình trạng oxygen hóa và độ giãn nở kém hơn, và SOFA ( sequential organ failure assessment) và điểm số INR ( international normalized ratio) cao hơn so với bệnh nhân mắc ARDS và các kết quả mô học khác. Bệnh nhân mắc DAD khi sinh thiết cũng có nhiều khả năng tử vong do thiếu oxy và ít có khả năng tử vong do sốc nhiễm trùng.⁸⁸ Cuộc tranh luận đang diễn ra liên quan đến việc liệu DAD đại diện cho (1) một phát hiện chung nhưng không thống nhất về hội chứng ARDS lớn hơn, (2) một tính năng xác định của một loại ARDS cụ thể, hoặc (3) một phản ứng với VILI không liên quan trực tiếp đến sinh bệnh học của ARDS.^8,88 Nhiều chuyên gia tin rằng việc không tìm thấy dấu ấn sinh học hoặc phương pháp điều trị ARDS hiệu quả là liên quan đến việc gom lại các bệnh không đồng nhất, khác biệt về mặt cơ học trong hội chứng lâm sàng này và dự đoán rằng những cải thiện về kiểu phụ trong ARDS sẽ làm phong phú thêm các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai với các bệnh nhân có khả năng đáp ứng với các liệu pháp cụ thể.

KHUYẾN CÁO CỦA TÁC GIẢ

Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) là do kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh và tiểu cầu, rối loạn điều hòa viêm, thay đổi tính thấm của hàng rào phế nang - mao mạch và kích hoạt các con đường đông máu.

Mặc dù có sự không đồng nhất về không gian và thời gian trong ARDS, nhưng mô hình tổn thương phổi ở ARDS tiến triển qua ba giai đoạn có thể xác định: giai đoạn xuất tiết, giai đoạn tăng sinh và cuối cùng là hồi phục hoặc tiến triển thành bệnh phổi xơ hóa

Volutrauma và atelectrauma là nguyên nhân gây tổn thương phổi do thầy thuốc ở bệnh nhân ARDS (VILI), cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân thở tự phát (P-SILI).

Các biểu hiện lâm sàng chủ yếu của ARDS là thiếu oxy (gây ra bởi sự không phù hợp thông khí-tưới máu, shunt và khuếch tán suy yếu), tăng công hô hấp, nhiễm toan hô hấp (do tăng khoảng chết) và giảm độ giãn nở phổi.

Đặc điểm bệnh lý kinh điển của ARDS lâm sàng, tổn thương phế nang lan tỏa, chỉ xuất hiện ở khoảng 50% bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí lâm sàng đối với ARDS.

REFERENCES

Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967;290(7511):319-323.

Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334-1349.

Hudson LD, Milberg JA, Anardi D, Maunder RJ. Clinical risks for development of the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(2 Pt 1):293-301.

Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. The acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest. 2012;122(8):2731-2740.

Pepe PE, Potkin RT, Reus DH, Hudson LD, Carrico CJ. Clinical predictors of the adult respiratory distress syndrome. Am J Surg. 1982;144(1):124-130.

Ferguson ND, Frutos-Vivar F, Esteban A, et al. Clinical risk conditions for acute lung injury in the intensive care unit and hospital ward: a prospective observational study. Crit Care. 2007;11:R96.

Ware LB, Bastarache JA, Bernard GR. Acute respiratory distress syndrome. In: Vincent JL, Abraham E, Moore FA, Kochanek PM, Fink MP, eds. Textbook of Critical Care. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017:413- 424

Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2017;377(6):562-572.

Calfee CS, Janz DR, Bernard GR, et al. Distinct molecular phenotypes of direct vs. indirect ARDS in single-center and multicenter studies. Chest. 2015;147(6):1539-1548.

Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, et al. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611-620.

Famous KR, Delucchi K, Ware LB, et al. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes respond differently to randomized fluid management strategy. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195(3):331-338.

Matthay MA, Zimmerman GA. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: four decades of inquiry into pathogenesis and rational management. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;33(4):319-327.

Matthay MA, Zimmerman GA, Esmon C, et al. Future research directions in acute lung injury: summary of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(7):1027-1035.

Otto CM, Markstaller K, Kajikawa O, et al. Spatial and temporal heterogeneity of ventilator-associated lung injury after surfactant depletion. J Appl Physiol (1985). 2008;104(5):1485-1494.

Pugin J, Verghese G, Widmer MC, Matthay MA. The alveolar space is the site of intense inflammatory and profibrotic reactions in the early phase of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med.1999;27(2):304-312.

Opitz B, van Laak V, Eitel J, Suttorp N. Innate immune recognition in infectious and noninfectious diseases of the lung. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(12):1294-1309.

Aggarwal NR, King LS, D’Alessio FR. Diverse macrophage populations mediate acute lung inflammation and resolution. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014;306(8):L709-L725.

Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464(7285):104-107.

Williams AE, Chambers RC. The mercurial nature of neutrophils: still an enigma in ARDS? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013; 306(3):L217-L230.

Williams AE, José RJ, Mercer PF, et al. Evidence for chemokine synergy during neutrophil migration in ARDS. Thorax. 2017;72(1):66-73.

Matthay MA, Zemans RL. The acute respiratory distress syndrome: pathogenesis and treatment. Annu Rev Pathol. 2011; 6:147-163.

Yadav H, Kor DJ. Platelets in the pathogenesis of acute respira-tory distress syndrome. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;309(9):L915-L923.

Zarbock A, Singbartl K, Ley K. Complete reversal of acid-induced acute lung injury by blocking of platelet-neutrophil aggregation. J Clin Invest. 2006;116(2):3211-3219.

Grommes J, Alard JE, Drechsler M, et al. Disruption of platelet-derived chemokine heteromers prevents neutrophil extravasation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(6): 628-636.

Vansteenkiste JF, Boogaerts MA. Adult respiratory distress syndrome in neutropenic leukemia patients. Blut. 1989;58(6): 287-290.

Ware LB. Pathophysiology of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med. 2006;27(4):337-349.

Pittet JF, Mackersie RC, Martin TR, Matthay MA. Biological markers of acute lung injury: prognostic and pathogenetic significance. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(4):1187-1205.

Matute-Bello G, Liles WC, Radella F, et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(6):1969-1977.

Lesur O, Kokis A, Hermans C, Fülöp T, Bernard A, Lane D. Interleukin-2 involvement in early acute respiratory distress syndrome: relationship with polymorphonuclear neutrophil apoptosis and patient survival. Crit Care Med. 2000;28(12): 3814-3822.

Juss JK, House D, Amour A, et al. Acute respiratory distress syndrome neutrophils have a distinct phenotype and are resistant to phosphoinositide 3-kinase inhibition. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(8):961-973.

Weiland JE, Davis WB, Holter JF, Mohammed JR, Dorinsky PM, Gadek J. Lung neutrophils in the adult respiratory distress syndrome. Clinical and pathophysiologic significance. Am Rev Respir Dis. 1986;133(2):218-225.

Sørensen OE, Borregaard N. Neutrophil extracellular traps—the dark side of neutrophils. J Clin Invest. 2016;126(5):1612-1620.

Guillot L, Nathan N, Tabary O, et al. Alveolar epithelial cells: master regulators of lung homeostasis. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45(11):2568-2573.

Wiener-Kronish JP, Albertine KH, Matthay MA. Differential responses of the endothelial and epithelial barriers of the lung in sheep to Escherichia coli endotoxin. J Clin Invest. 1991;88(3):864-875.

Albertine KH, Soulier MF, Wang Z, et al. Fas and fas ligand are up-regulated in pulmonary edema fluid and lung tissue of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Pathol. 2002;161(5):1783-1796.

Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(6):1376-1383.

Huppert LA, Matthay MA. Alveolar fluid clearance in patholog-ically relevant conditions: in vitro and in vivo models of acute respiratory distress syndrome. Front Immunol. 2017;8:371.

Uchida T, Shirasawa M, Ware LB, et al. Receptor for advanced glycation end-products is a marker of type I cell injury in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(9):1008-1015.

Calfee CS, Ware LB, Eisner MD, et al. Plasma receptor for advanced glycation end products and clinical outcomes in acute lung injury. Thorax. 2008;63(12):1083-1089.

Greene KE, Wright JR, Steinberg KP, et al. Serial changes in surfactant-associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(6):1843-1850.

Birukova AA, Tian Y, Meliton A, Leff A, Wu T, Birukov KG. Stimulation of Rho signaling by pathologic mechanical stretch is a “second hit” to Rho-independent lung injury induced by IL-6. Am J Physiol-Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(9):L965-L975.

Calfee CS, Gallagher D, Abbott J, Thompson BT, Matthay MA; NHLBI ARDS Network. Plasma angiopoietin-2 in clinical acute lung injury: prognostic and pathogenetic significance. Crit Care Med. 2012;40(6):1731-1737.

Agrawal A, Matthay MA, Kangelaris KN, et al. Plasma angiopoietin-2 predicts the onset of acute lung injury in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):736-742.

Zinter MS, Spicer A, Orwoll BO, et al. Plasma angiopoietin-2 outperforms other markers of endothelial injury in prognosti-cating pediatric ARDS mortality. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;310(3):L224-L231.

Hendrickson CM, Matthay MA. Endothelial biomarkers in human sepsis: pathogenesis and prognosis for ARDS. Pulm Circ. 2018;8(2):2045894018769876.

Ware LB, Zhao Z, Koyama T, et al. Derivation and validation of a two-biomarker panel for diagnosis of ARDS in patients with severe traumatic injuries. Trauma Surg Acute Care Open. 2017; 2(1):e000121.

Ware LB, Bastarache JA, Wang L. Coagulation and fibrinolysis in human acute lung injury—new therapeutic targets? Keio J Med. 2005;54(3):142-149.

Abraham E. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;22(4):401-404.

Sebag SC, Bastarache JA, Ware LB. Therapeutic modulation of coagulation and fibrinolysis in acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Curr Pharm Biotechnol. 2011; 12(9):1481-1496.

Bastarache JA, Wang L, Geiser T, et al. The alveolar epithelium can initiate the extrinsic coagulation cascade through expression of tissue factor. Thorax. 2007;62(7):608-616.

Tomashefski Jr JF. Pulmonary pathology of acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med. 2000;21(3):435-466.

Vaughan AE, Brumwell AN, Xi Y, et al. Lineage-negative progenitors mobilize to regenerate lung epithelium after major injury. Nature. 2015;517(7536):621-625.

Chapman HA, Li X, Alexander JP, et al. Integrin a6b4 identifies an adult distal lung epithelial population with regenerative potential in mice. J Clin Invest. 2011;121(7):2855-2862.

Millar FR, Summers C, Griffiths MJ, Toshner MR, Proudfoot AG. The pulmonary endothelium in acute respiratory distress syndrome: insights and therapeutic opportunities. Thorax. 2016;71(5):462-473.

Levy BD, Serhan CN. Resolution of acute inflammation in the lung. Annu Rev Physiol. 2014;76:467-492.

Singer BD, Mock JR, Aggarwal NR, et al. Regulatory T cell DNA methyltransferase inhibition accelerates resolution of lung inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015;52(5):641-652.

D’Alessio FR, Tsushima K, Aggarwal NR, et al. CD41CD251Foxp31 Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury. J Clin Invest. 2009;119(10):2898-2913.

Paris AJ, Liu Y, Mei J, et al. Neutrophils promote alveolar epithelial regeneration by enhancing type II pneumocyte proliferation in a model of acid-induced acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;311(6):L1062-L1075.

Matthay MA, Wiener-Kronish JP. Intact epithelial barrier function is critical for the resolution of alveolar edema in humans. Am Rev Respir Dis. 1990;142(6 Pt 1):1250-1257.

Fukuda Y, Ishizaki M, Masuda Y, Kimura G, Kawanami O, Masugi Y. The role of intraalveolar fibrosis in the process of pulmonary structural remodeling in patients with diffuse alveolar damage. Am J Pathol. 1987;126(1):171-182.

Martin C, Papazian L, Payan MJ, Saux P, Gouin F. Pulmonary fibrosis correlates with outcome in adult respiratory distress syndrome. A study in mechanically ventilated patients. Chest. 1995;107(1):196-200.

Chesnutt AN, Matthay MA, Tibayan FA, Clark JG. Early detection of type III procollagen peptide in acute lung injury. Pathogenetic and prognostic significance. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(3 Pt 1):840-845.

Clark JG, Milberg JA, Steinberg KP, Hudson LD. Type III procollagen peptide in the adult respiratory distress syndrome. Association of increased peptide levels in bronchoalveolar lavage fluid with increased risk for death. Ann Intern Med. 1995;122(1):17-23.

Wilcox ME, Patsios D, Murphy G, et al. Radiologic outcomes at 5 years after severe ARDS. Chest. 2013;143(4):920-926.

Acute Respiratory Distress Syndrome Network; Brower RG, Matthay MA, et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1301-1308.

Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechani-cally ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9607):126-134.

Cabrera-Benitez NE, Laffey JG, Parotto M, et al. Mechanical ventilation-associated lung fibrosis in acute respiratory distress syndrome: a significant contributor to poor outcome. Anesthe-siology. 2014;121(1):189- 198

Slutsky AS, Ranieri VM. Ventilator-induced lung injury. N Engl J Med. 2013;369(22):2126-2136.

Dreyfuss D, Soler P, Basset G, Saumon G. High inflation pressure pulmonary edema. Respective effects of high airway pressure, high tidal volume, and positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis. 1988;137(5):1159-1164.

Slutsky AS, Tremblay LN. Multiple system organ failure. Is mechanical ventilation a contributing factor? Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(6 Pt 1):1721-1725.

Nahum A, Hoyt J, Schmitz L, et al. Effect of mechanical venti-lation strategy on dissemination of intratracheally instilled Escherichia coli in dogs. Crit Care Med. 1997;25(10):1733-1743.

Murphy DB, Cregg N, Tremblay L, et al. Adverse ventilatory strategy causes pulmonary-to-systemic translocation of endotoxin. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(1):27-33.

Tremblay L, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest. 1997; 99(5):944-952.

Albert RK. The role of ventilation-induced surfactant dysfunction and atelectasis in causing acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(7):702-708.

Maruscak AA, Vockeroth DW, Girardi B, et al. Alterations to surfactant precede physiological deterioration during high tidal volume ventilation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008;294(5):L974-L983.

Cressoni M, Cadringher P, Chiurazzi C, et al. Lung inhomogeneity in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(2):149-158.

Mascheroni D, Kolobow T, Fumagalli R, Moretti MP, Chen V, Buckhold D. Acute respiratory failure following pharmacologi-cally induced hyperventilation: an experimental animal study. Intensive Care Med. 1988;15(1):8-14.

Brochard L, Slutsky A, Pesenti A. Mechanical ventilation to minimize progression of lung injury in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(4):438-442.

Stapleton RD, Wang BM, Hudson LD, Rubenfeld GD, Caldwell ES, Steinberg KP. Causes and timing of death in patients with ARDS. Chest. 2005;128(2):525- 532

Wang CY, Calfee CS, Paul DW, et al. One-year mortality and predictors of death among hospital survivors of acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med. 2014;40(3):388-396.

Burnham EL, Hyzy RC, Paine R, et al. Detection of fibroprolif-eration by chest high-resolution CT scan in resolving ARDS. Chest. 2014;146(5):1196-1204.

Nuckton TJ, Alonso JA, Kallet RH, et al. Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2002;346(17):1281-1286.

Mekontso Dessap A, Boissier F, Charron C, et al. Acute cor pulmonale during protective ventilation for acute respiratory distress syndrome: prevalence, predictors, and clinical impact. Intensive Care Med. 2016;42(5):862-870.

Esteban A, Fernández-Segoviano P, Frutos-Vivar F, et al. Comparison of clinical criteria for the acute respiratory distress syndrome with autopsy findings. Ann Intern Med. 2004;141(6):440-445.

Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Comparison of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome with autopsy. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):761-767.

Guerin C, Bayle F, Leray V, et al. Open lung biopsy in nonresolv-ing ARDS frequently identifies diffuse alveolar damage regard-less of the severity stage and may have implications for patient management. Intensive Care Med. 2015;41(2):222-230.

Kao KC, Hu HC, Chang CH, et al. Diffuse alveolar damage associated mortality in selected acute respiratory distress syndrome patients with open lung biopsy. Crit Care. 2015;19:228.

Lorente JA, Cardinal-Fernández P, Muñoz D, et al. Acute respiratory distress syndrome in patients with and without diffuse alveolar damage: an autopsy study. Intensive Care Med. 2015;41(11):1921-1930.