Thuốc tác dụng trên hệ thống miễn dịch

Thuốc tác dụng trên hệ thống miễn dịch

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm chung

Dựa vào mục đích phòng bệnh và điều trị, các thuốc tác dụng trên hệ thống miễn dịch ( immunomodulating agents, immunomodulators ) được chia thành 3 nhóm :

Các chất miễn dịch bổ sung ( immunosubstitution ) : đã học ở chương trình miễn dịch.

Các thuốc kích thích miễn dịch : là những thuốc bản thân nó không có tác dụng miễn dịch, nhưng lại có tác dụng kích thích và tăng cường phản ứng miễn dịch.

Thuốc ức chế miễn dịch : gồm những thuốc làm giảm các phản ứng miễn dịch trong cơ thể, dùng để điều trị các bệnh tự miễn dịch như viêm thận mạn tính, lupus ban đỏ hệ thống, ghép tạng ( để chống thải bỏ mảnh  ghép ) và một số thuốc còn có tác dụng chống ung thư.

Trong phạm vi bài này, chỉ giới thiệu 2 nhóm thuốc kích thích miễn dịch và ức chế miễn dịch.

Các pha của quá trình phát triển hệ thống miễn dịch :

Hình 1. Sơ đồ quá trình phát triển hệ thống miễn dịch

Pha A : hình thành các tế bào tiền thân miễn dịch cho đến khi chúng di tản vào cơ quan lympho trung ương ( tuyến hung, túi Fabricius của loài chim hoặc các cấu trúc tương đương ở động vật có vú ).

Pha B : tại các cơ quan lympho trung ương các tế bào này được tăng sinh và biệt hóa để trở thành các tế bào lympho T va B.

Pha C : tiếp nhận kích thích của kháng nguyên và nhận dạng các kháng nguyên tại các tế bào lympho T và B.

Pha D : xuất hiện đáp ứng miễn dịch, tiếp đó là các tế bào lại tăng sinh và chuyển dạng dể trở thành các tế bào phôi chưa biệt hóa ( blastocyte ) và các tế bào ghi ký ức miễn dịch.

Pha E : chuyển dạng của các tế bào blastocyte thành các tế bào bạch cầu               ( plasmocyte ) và tế bào lympho có hoạt tính.

Phân loại thuốc tác dụng lên hệ thống miễn dịch

Thuốc kích thích miễn dịch

Vaccine : BCG.

Interferon ( IFN ).

Levamisole.

Isoprinosine.

Interleukin 2 ( IL-2 ).

Diethiocarbamat.

Các thuốc kích thích miễn dịch khác :

Thuốc hỗ trợ điều trị ung thư : xem bài “Thuốc chống ung thư”.

Dạng viên uống : algal omega-3, kim miễn khang, Trinh nữ hoàng cung…

Dạng bột : tinh Nghệ + Dứa…

Các vị thuốc đông y có tác dụng kích thích miễn dịch : Hạ khô thảo, Hoàng bì, Bồ hoàng, rễ Nhàu…

Thuốc ức chế miễn dịch

Thuốc ức chế miễn dịch tổng hợp : tất cả các thuốc chống ung thư đều ức chế miễn dịch, tuy nhiên mức độ mạnh yếu khác nhau. Có 3 nhóm hay được dùng trong lâm sàng là :

Nhóm kháng purine : có 3 chất thường dùng nhất là 6-mercaptopurine  ( 6-MP ), azathioprine và 6-thioguanine ( 6-TG ).

Nhóm mù tạc nitơ ( nitrogen mustard ) : 2 thuốc hay dùng là cyclophosphamide và chlorambucil.

Methotrexate ( MTX ).

Các thuốc ức chế miễn dịch khác

Cyclosporine ( A ).

Corticoid.

Kháng thể kháng lympho : gồm các kháng thể đơn dòng, kháng thể đa dòng, globulin miễn dịch Rho( D ) ( Rho(D) immune globulin ).

Một số thuốc ức chế miễn dịch mới : tacrolimus, sirolimus, thalidomide, roquinimex, mycophenolate mofetil, tocilizumab ( tên khác : atlizumab; biệt dược : actemra, roactemra )…

Chỉ định chung 

Chỉ định chung của các thuốc kích thích miễn dịch

Tình trạng suy giảm miễn dịch trong nhiễm HIV/AIDS, viêm gan virus, ung thư, viêm khớp dạng thấp, các bệnh tạo keo…

Nhiễm khuẩn cấp tính ( cúm, sởi, viêm não…) và mạn tính ( đặc biệt trong viêm đường hô hấp ở trẻ em có suy giảm miễn dịch )…

Chỉ định chung của các thuốc ức chế miễn dịch

Ghép cơ quan ( để chống lại hiện tượng loại bỏ mảnh ghép ).

Các bệnh lý miễn dịch như :

Lupus ban đỏ hệ thống : hay dùng cyclophosphamide.

Viêm khớp dạng thấp : hay dùng cyclophosphamide, chlorambucil.

Viêm gan mạn thể tấn công : hay dùng azathioprine.

Các bệnh tự miễn khác : thận hư nhiễm mỡ, viêm cầu thận mạn, vẩy nến, u hạt Wegner…

Trong tất cả các trường hợp trên, có thể dùng riêng hay phối hợp với corticoid. Từng thuốc lại có thể có chỉ định riêng.

CÁC THUỐC 

Các thuốc kích thích miễn dịch

Vaccine

Bản chất : vaccine là những kháng nguyên được tạo ra từ vi khuẩn, virus có tác dụng kích thích cơ thể sống sinh ra kháng thể dịch thể và tế bào nhằm chống lại các nhóm kháng nguyên của yếu tố gây bệnh. Trong lâm sàng hay dùng vaccine BCG ( BCG = bacillus of Calmette and Guérin; bacille de Calmette et Guérin ).

Tác dụng :  vaccine BCG có tác dụng tăng cường sự tương tác giữa tế bào lympho T và đại thực bào ( macrophage ) và làm tăng tiết IL-1.

Chỉ định : bệnh bạch cầu ( leukemia, leucemia, leucose ) cấp.

Interferon ( IFN )

Bản chất : là những chất cytokine có cấu trúc glycoprotein.

Phân loại và nguồn gốc :

Dựa vào hoạt tính sinh học, cấu trúc hoá học và nguồn gốc sản sinh, các interferon được chia làm 3 loại : interferon-alpha, beta và gamma.

Đặc điểm tác dụng : tác dụng chung là chống virus, kích thích miễn dịch thông qua sự tăng cường chức năng của bạch cầu hạt và đại thực bào.

Chỉ định :

Interferon-alpha : bệnh bạch cầu có lông ( hairy cell leukemia ) và một số bệnh ác tính như u tuỷ, sarcoma Kaposi, u tế bào hắc tố…

Interferon-beta :  viêm gan mạn tính…

Interferon-gamma : ung thư máu thể mạn tính, viêm khớp dạng thấp mạn và xơ cứng bì…

Chống chỉ định :

Các bệnh tự miễn ( đặc biệt là viêm gan tự miễn ).

Viêm gan – xơ gan mất bù trước hoặc trong quá trình điều trị.

Suy thận mạn ( Cl_Cr ≤ 50 ml/ph ).

Phụ nữ có thai.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng : suy gan, thận, suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim ( cần theo dõi ECG trên các bệnh nhân mắc bệnh tim mạch ), suy tuyến giáp, suy hô hấp, người đang lái xe, đứng máy chuyển động, làm việc trên cao…

Tác dụng không mong muốn : có thể gặp :

Rối loạn tiêu hóa : khô miệng, chán ăn, thay đổi vị giác, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy…

Rối loạn thần kinh : nhức đầu, mất ngủ, choáng váng, giảm tập trung chú ý, lẫn lộn, trầm cảm, đau cơ, đau khớp, chuột rút…

Rối loạn tim mạch : rối loạn nhịp tim, hạ huyết áp…

Độc với gan, thận, máu…

Ngoài ra có thể gặp hội chứng giả cúm ( influenza-like syndrome ), mệt mỏi, cảm giác ớn lạnh, rụng lông tóc, vã mồ hôi, sút cân, dị ứng…

Các thuốc ức chế miễn dịch

Cơ chế tác dụng chung của các thuốc ức chế miễn dịch

Thuốc tác dụng có thể thông qua nhiều cơ chế. Có 6 cơ chế sau :

Ngăn cản hình thành các tế bào đặc hiệu miễn dịch bằng cách loại bỏ tuyến nhung hay túi Fabricius. Phương pháp này loại trừ sự hình thành tế bào lympho T và B ( pha B ).

Huỷ hoại hoặc ức chế các tế bào đặc hiệu miễn dịch bằng tia X, huyết thanh kháng lympho bào và các thuốc nhóm alkyl hoá. Các chất ức chế miễn dịch này tác động lên tất cả các pha của quá trình phát triển miễn dịch.

Ngăn cản các nhóm định chức kháng nguyên tiếp xúc với tế bào đặc hiệu miễn dịch ( pha C ).

Ngăn cản chức năng thực bào do đó mà ức chế sự tiếp diễn hoạt động của kháng nguyên : cytochalasin B, các hormone corticosteroid ( CS )( pha C ).

Ức chế quá trình tổng hợp acid nhân ( ADN và ARN ) và protein sau khi kháng nguyên kích thích tế bào đặc hiệu miễn dịch. Ví dụ các chất kháng chuyển hoá, kháng sinh, các chất kháng acid folic và một số alcaloid…

Ngăn cản tăng sinh và biệt hoá để ức chế sự hình thành các tế bào đặc hiệu miễn dịch : tia X, thuốc nhóm akyl hoá, các chất kháng chuyển hoá ( các pha D, E ).

Các thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch tổng hợp

Tất cả các thuốc chống ung thư đều ức chế miễn dịch. Thuốc ức chế miễn dịch tổng hợp thường dùng trong lâm sàng là nhóm kháng purine và nhóm mù tạc nitơ, methotrexate...

Nhóm kháng purine :

Ba chất thường dùng nhất là 6-mercaptopurine ( 6-MP ), azathioprine và thioguanine ( hay 6-thioguanin, 6-TG ).

Dược động học :

6-MP được chuyển hoá thông qua phản ứng oxy hoá tạo ra các acid thio-uric với sự tham gia của xanthinoxydase. Enzyme này bị ức chế bởi allopurinol. Khi 2 thuốc được dùng phối hợp, phải giảm 75 % liều của 6-MP để tránh độc tính.

Azathioprine được chuyển hoá thành 6-MP ở gan, và tác dụng chủ yếu là do 6-MP. Ngoài ra còn theo các con đường chuyển hoá khác, như tách lưu huỳnh ở carbon số 6 nhân purine, tạo ra một số chất không độc.

6-TG chuyển hoá bởi phản ứng methyl hoá không thông qua enzyme xanthinoxydase. Thuốc ít gây phản ứng nôn, buồn nôn hơn 6-MP…

Hình 2. Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm kháng purine

Tác dụng và cơ chế tác dụng :

Azathioprine là dẫn xuất nitro-imidazol của 6-MP. Do azathioprine tránh được phản ứng methyl hoá ở nhóm chức năng sulfhydryl ( còn gọi là nhóm thiol, –SH )           ( là phản ứng chuyển hoá chủ yếu của 6-MP ), nên tác dụng ức chế miễn dịch của azathioprine tốt hơn 6-MP.

Tác dụng lên chuyển hoá : ức chế sự tổng hợp acid nucleic bằng 3 cách :

Ức chế tổng hợp base purine do đối kháng với cơ chất.

Tương tác với các nucleotid purine, ngăn cản sự hình thành các coenzyme hoặc tạo ra những coenzyme giả.

Gắn vào ARN và ADN, tạo ra ARN và ADN giả.

Tác dụng ức chế miễn dịch :

Với nồng độ thấp ( 10^–2 mg/l ), azathioprine ức chế sinh sản các tế bào lympho T, gây độc tế bào và ức chế các tế bào tạo kháng thể. Với nồng độ < 1 mg/l, azathioprine ức chế phản ứng tạo hoa hồng tự nhiên của chuột cống.       Ở người, với liều ức chế miễn dịch thông thường azathioprine không làm giảm bạch cầu, tác dụng này chỉ xuất hiện ở liều cao gây độc.

Trên phản ứng miễn dịch, azathioprine tác dụng lên cả phản ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, kéo dài thời gian tồn tại của mảnh ghép. Tác dụng lên sản xuất kháng thể có đặc điểm : phải dùng đồng thời hoặc 48 h sau khi dùng kháng nguyên mới có tác dụng, còn nếu dùng trước thì không có tác dụng. Tác dụng lên sản xuất IgG ( Ig = immunoglobulin ) hơn là IgM; tác dụng  lên đáp ứng miễn dịch nguyên phát hơn là thứ phát. Phối hợp azathioprine với kháng nguyên liều cao có thể tạo ra tình trạng dung nạp miễn dịch đặc hiệu.

Chỉ định :

Azathioprine : ghép các cơ quan ( để chống thải bỏ mảnh ghép ).

6-MP : bệnh bạch cầu thể tuỷ cấp và mạn, bệnh bạch cầu thể lympho…

6-TG : bệnh bạch cầu cấp ( thường phối hợp với cytarabine ).

Chống chỉ định :

6-MP và azathioprine : suy gan, suy thận, suy tủy nặng, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, mẫn cảm với thuốc…

6-TG : phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, đang dùng vaccine sống giảm độc lực ( live vaccines ), mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa.

Độc với máu : gây giảm bạch cầu có hồi phục ( khi giảm liều ).

Rối loạn chức năng gan, thận, tụy ( có thể gây viêm tụy nhưng rất hiếm  gặp )…

Dị ứng…

Nhóm mù tạc nitơ ( nitrogen mustard ) :

Hai thuốc thường dùng là cyclophosphamide và chlorambucil. Tác dụng của các mù tạc nitơ là nhờ nhóm bis-(clo-2 ethyl) gắn vào nguyên tử N.

Hình 3. Công thức cấu tạo một số thuốc nhóm mù tạc nitơ

Dược động học :

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Đạt C_max. sau khi uống 1 h.

Gắn khoảng 10 % với protein huyết tương.

Chuyển hóa : cyclophosphamide được chuyển hoá chủ yếu ở gan qua hệ enzyme cytocrom-P₄₅₀ tạo thành 4 hydroxycyclophosphamide có tác dụng ức chế miễn dịch. Không thấy sự tương tác  giữa cyclophosphamide và các chất gây cảm cytocrom-P₄₅₀ ở người.

Thải trừ chủ yếu qua thận ( tích lũy ở bộ máy tiết niệu, có thể gây chảy máu bàng quang ). t_1/2 = 6 – 7 h.

Tác dụng và cơ chế :

Tác dụng lên chuyển hoá ( xem bài : Thuốc chống ung thư ).

Tác dụng ức chế miễn dịch :

Liều cao 100 – 300 mg/kg trên chuột cống trắng thấy giảm tế bào lympho, teo vùng vỏ tuyến ức, teo lách. Các tổn thương  này phục hồi nhanh, sau ngừng thuốc vài ngày thấy tăng sinh ở các cơ quan lympho và đáp ứng miễn dịch trở lại bình thường sau 1 - 2 tuần. Cyclophosphamide tác dụng mạnh trên tế bào lympho B hơn là lympho T. Điều này có thể là do thời gian sống của tế bào lympho B ngắn hơn lympho T.

Trên phản ứng miễn dịch : cyclophosphamide tác dụng chủ yếu trên IgG và tác dụng yếu hơn trên IgM, tác dụng lên phản ứng miễn dịch nguyên phát mạnh hơn thứ phát. Làm mất phản ứng mẫn cảm chéo. Dùng trước khi ghép, thuốc làm giảm tần số và cường độ phản ứng mảnh ghép chống vật chủ.

Chỉ định :

Cyclophosphamide : u lympho ác tính, ung thư vú, bàng quang, buồng trứng, khối u bào thai, ung thư phổi tế bào nhỏ, bệnh bạch cầu, ghép tạng…

Chlorambuci : bệnh bạch cầu lympho mạn, bệnh Hogkin, u lympho thể nang, u lympho thể Waldenstrửm, ghép tạng…

Chống chỉ định :

Cyclophosphamide : nhiễm trùng cấp, suy tủy xương nặng, nhiễm trùng niệu cấp, suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai, quá mẫn cảm với thuốc...

Chlorambucil : phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, rối loạn chuyển hóa porphyrin, quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn :

Cyclophosphamide :

Gây rối loạn tiêu hóa, rụng tóc, sốt, vô tinh trùng, rối loạn kinh nguyệt...

Độc với tim, gan và thận, phổi, ức chế hệ lưới nội mô…

Ức chế tủy x­ương làm giảm 3 dòng tế bào máu.

Còn có thể gây viêm bàng quang xuất huyết, viêm tắc tĩnh mạch…

Gây quái thai, nhất là 3 tháng đầu của thai kỳ…

Liều rất cao : gây tổn thương cơ tim, ức chế miễn dịch, ung thư thứ phát…

Chlorambucil : tương tự cyclophosphamide, nhưng ít gây rối loạn tiêu hóa hơn…

Methotrexate ( MTX ) :

Tác dụng : thuốc ức chế cả miễn dịch tế bào và miễn dịch thể, thông qua ức chế  sự nhân lên và giảm chức năng của tế bào lympho B và T

Chỉ định : ghép cơ quan, đặc biệt là ghép tuỷ xương; thấp khớp nặng, bệnh vẩy nến… Trong điều trị dự phòng thải loại mảnh ghép, methotrexate có thể dùng một mình hoặc phối hợp với cyclosporine.

Cơ chế tác dụng, chống chỉ định và tác dụng không mong muốn, chế phẩm và liều lượng : xem bài “Thuốc chống ung thư”.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tr­ường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ), D­ược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.