Thuốc lợi niệu (diuretic)

Thuốc lợi niệu (diuretic)

ĐẠI CƯƠNG 

Khái niệm chung

Thuốc lợi niệu là những thuốc làm tăng thải trừ Na⁺ , kèm theo là thải trừ nước lấy từ dịch ngoài tế bào ( dịch ngoại bào ).

Trên người không có phù, thuốc lợi niệu vẫn có tác dụng. Đó là cơ sở cho việc điều trị tăng huyết áp bằng thuốc lợi niệu : thuốc làm giảm Na⁺ của thành mạch, sẽ làm tăng tác dụng của thuốc hạ áp và làm giảm tác dụng của các hormone gây co mạch ( như vasopressin, norepinephrine ( tên khác : noradrenaline...)).

Ngoài tác dụng ức chế chọn lọc tái hấp thu Na⁺, các thuốc lợi niệu còn có ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự bài xuất của một số chất điện giải hoặc chất khác : K⁺, Clˉ, HCO₃ˉ, glucose, acid uric… và gây ra các rối loạn khi dùng kéo dài.

Phân loại thuốc lợi niệu

Thuốc lợi niệu làm giảm K⁺ máu ( tăng thải trừ K⁺ )

Thuốc lợi niệu ức chế enzyme carbonic anhydrase : acetazolamide, methazolamide…

Thuốc lợi niệu thiazide : hydrochlorothiazide, chlorothiazide, polythiazide…

Thuốc lợi niệu “quai” : furosemide, ethacrynic acid ( tên khác : etacrinic acid, etacrynic acid…), bumetanide, torasemide…

Thuốc lợi liệu giữ K⁺ máu ( giảm thải trừ K⁺ )( potassium-sparing   diuretics ) :

Thuốc lợi niệu kháng aldosterone : spironolactone, eplerenone, canrenone...

Thuốc lợi niệu không kháng aldosterone : amiloride, triamterene...

Các thuốc khác 

Thuốc lợi niệu thẩm thấu ( osmotic diuretic ): mannitol, glucose ưu trương, lactated Ringer's solution ( hay ringer's lactate solution )…

Thuốc lợi niệu nhóm methyl xanthine : caffeine, theophylline, theobromine…

Thuốc lợi niệu đông y : râu Ngô, Mã đề, cuống lá Sen cạn, rễ cỏ Tranh, rau Má, rau Diếp cá...

CÁC THUỐC

Thuốc lợi niệu làm giảm K⁺ máu

Các thuốc này do tác dụng làm tăng thải Na⁺ ở đoạn trên của ống lượn nên ở đoạn cuối của ống lượn có phản ứng tăng thải K⁺ để giữ  Na⁺, gây ra các rối loạn giảm K⁺ máu và làm tăng tác dụng của các thuốc phối hợp ( như thuốc trợ tim digitalis, thuốc giãn cơ tubocurarine ( biệt dược : curare…).

Thuốc lợi niệu ức chế enzyme carbonnic anhydrase ( CA )

Còn gọi là sulfamid lợi niệu vì tất cả đều có nhóm sulfonamide ( –SO₂NH₂ ) trong công thức, nhưng không có tác dụng kìm khuẩn .

Nay ít dùng.

Thuốc lợi niệu nhóm thiazide ( benzothiadiazine diuretics hay benzothiadiazide diuretics ) :

Trong phân tử có 2 nhóm sulfonamide, 1 nhóm tự do và 1 nhóm nằm trong dị vòng.

Chlorothiazide
Hình 1 : Công thức cấu tạo một số thuốc lợi niệu thiazide

Tác dụng và cơ chế

Là loại thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình. Tác dụng ức chế CA kém acetazolamide, nhưng tác dụng lợi niệu lại nhanh hơn, vì vậy còn có những tác dụng khác mà cơ chế còn chưa hoàn toàn biết rõ. Tác dụng trực tiếp trên thận, tiêm vào 1 thận gây lợi niệu chỉ cho thận đó ( tuy nhiên chưa tìm thấy receptor hay enzyme đặc hiệu ).

Thiazide ức chế tái hấp thu Na⁺ và kèm theo là cả Clˉ ở đoạn pha loãng ( phần cuối của nhánh lên quai Henle và phần đầu của ống lượn xa ), thải trừ Na⁺ và Clˉ với số lượng gần ngang nhau nên còn gọi là thuốc lợi niệu thải trừ muối ( saluretic ). Khoảng 5 – 10 % Na⁺ lọc qua cầu thận bị thải trừ nên thuộc loại thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình.

Thuốc có tác dụng ở cả môi trường acid và base.    

Làm tăng thải trừ K⁺ theo hai cơ chế :

Ức chế enzyme CA, làm giảm bài tiết H⁺ nên làm tăng thải trừ K⁺ ( cơ chế thải trừ tranh chấp ở ống lượn xa ).

Ức chế tái hấp thu Na⁺ làm nồng độ Na⁺ tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ tăng bài xuất K⁺ để kéo Na⁺ lại.

Không làm tăng thải trừ HCO₃ˉ nên không gây nhiễm acid máu.

Làm giảm bài tiết acid uric qua ống thận nên làm nặng thêm bệnh Gout. Các thiazide được thải trừ qua hệ thải trừ acid hữu cơ của ống thận nên tranh chấp một phần với sự thải trừ acid uric qua hệ này.

Khi dùng kéo dài làm giảm Ca²⁺/niệu do làm tăng tái hấp thu Ca²⁺ ở ống lượn nên có thể dùng dự phòng sỏi thận. Tuy nhiên hiếm khi gặp tăng Ca²⁺/máu vì có thể có các cơ chế bù trừ khác.

Làm hạ huyết áp trên những bệnh nhân bị tăng huyết áp vì :

Làm tăng thải trừ muối và nước.

Ức chế tại chỗ tác dụng của các hormone gây co mạch trên thành mạch ( vasopressin, norepinephrine ).

Do Na⁺ của mô thành mạch giảm nên dịch gian bào của thành mạch giảm làm lòng mạch rộng ra, sức cản ngoại vi giảm xuống ( HA tâm trương hạ ).

Chỉ định

Phù các loại : tim, gan, thận, có thai, trước khi có kinh, do thuốc.

Tăng huyết áp : dùng riêng hoặc dùng cùng với các thuộc hạ áp khác vì có tác dụng hiệp đồng. Chủ yếu dùng lợi niệu thiazide để điều trị củng cố.

Tăng Ca²⁺/niệu không rõ nguyên nhân dễ dẫn đến sỏi thận.

Chống chỉ định - thận trọng  

Trạng thái giảm K⁺/máu trên bệnh nhân bị xơ gan ( vì dễ làm xuất hiện hôn mê gan ), trên bệnh nhân đang điều trị bằng digitalis ( vì làm tăng độc tính của digitalis ). Khắc phục bằng uống KCl 1 – 3 g/24 h, uống lúc no.

Bệnh Gout.

Mới bị tai biến mạch máu não ( indapamide ) hoặc mắc bệnh não do gan.

Vô niệu.

Suy thận, suy gan.

Không dung nạp sulfamide ( quá mẫn cảm với thuốc ) ( vì có thể gây bệnh não do gan ).

Thận trọng : phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn  

Rối loạn tiêu hóa : buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng, rối loạn đại tiện ( tiêu chảy hoặc táo bón ).

Rối loạn thần kinh : nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ, dị cảm, yếu sức, nhìn mờ thoáng qua.

Rối loạn điện giải : hạ Na⁺ và K⁺/máu, gây mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút, hạ HA thế đứng. Có thể giảm Mg²⁺, Cl¯, tăng Ca²⁺/máu.

Viêm gan, viêm tụy, viêm mạch hoại tử do thuốc ( ít gặp ).

Thay đổi huyết học.

Tăng acid uric máu gây ra các cơn đau của bệnh Gout.

Làm nặng thêm bệnh đái tháo đường. Cơ chế chưa rõ, có thể do thiazide ức chế giải phóng insulin và làm tăng bài tiết catecholamine.

Làm tăng cholesterol và LDL ( low density lipoprotein ) máu ( khoảng 5 – 15 % ). Tuy nhiên khi dùng kéo dài thì cả 2 lại trở về bình thường.

Dị ứng...

Tương tác thuốc

Các thiazide làm giảm tác dụng của các thuốc chống đông máu, thuốc làm tăng thải trừ acid uric để điều trị bệnh Gout, các sulfonylurea và insulin.

Làm tăng tác dụng của thuốc tê, diazoxide, glycosid trợ tim, lithium, thuốc lợi niệu quai và vitamin D.

Tác dụng lợi niệu của thiazide bị giảm đi khi dùng cùng với NSAIDs. Còn amphotericin B và corticoid làm tăng nguy cơ hạ K⁺ máu của thiazide.     

Chế phẩm và liều lượng :

Hydrochlorothiazid do bão hòa đường nối 3 - 4, đã có tác dụng thải trừ Na ⁺ mạnh gấp 10 chlorothiazid.

Bảng: Một số chế phẩm

Tên thuốc	X	Đường	Y	Z	Thời	Mức	Liều lượng
		nối 3- 4			gian tác	thải trừ
					dụng	muối
Chlorothiazid	Cl	Nối kép	H	H	8- 12h	1	0,5- 2,0g
Hydrochlorothiazid	Cl	Bão hòa	H	H	8- 12h	10	0,025- 0,1
(hypothiazid)
Hydroflumethiazid	CF3	Bão hòa	H	H	8- 12h	10	0,025- 0,1
Methylchlothiazid
	Cl	Bão hòa	-CH2Cl	CH3	12- 24h	200	0,005- 0,01
Polythiazid
	Cl	Bão hòa	-CH2-S- CH2 - CF3	CH3	30h	500	0,002- 0,004

Hiện nay có thêm một số chế phẩm mới:

Chronexan (Xipamid) . Viên 20 mg

Dễ hấp thu qua tiêu hóa. Đỉnh huyết tương 45 phút - 2 giờ sau khi uống liều duy nhất.

T_1/2: 6- 8h. Gắn vào protein huyết tương 95%. Thải 90% qua thận, ch ủ yếu là dạng không đổi.

Uống liều duy nhất buổi sáng 10 - 40 mg

Hygroton (Chlorthalidone) . Viên 25 mg

Hấp thu chậm. T_1/2 là 50 giờ.Thải 1/2 qua thận dưới dạng không đổi. Qua được sữa. Uống 1 lần vào buổi sáng, 1 - 2 viên

Fludex (Indapamid) viên 2,5 mg, Natrilix viên 1,5 mg.

Đặc điểm:

Giãn mạch (thay đổi dòng ion, đặc biệt là Ca)

Kích thích tổng hợp PGE ₂ và PGI₂ (giãn mạch và chống vón tiểu cầu)

Không ảnh hưởng đến chuyển hóa đường và lipid

Động học: đạt được đỉnh huyết tương sau 1 - 2h. Gắn 75% vào protein huyết tương, T _1/2 = 14- 24h

Thuốc lợi niệu tác dụng mạnh hay thuốc lợi niệu "quai" ( loop diuretics )

Đây là nhóm thuốc có tác dụng rất mạnh so với các nhóm thuốc đã biết và vị trí tác dụng là ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henlé. Đoạn này có quá trình tái hấp thu tới 35 % lượng Na⁺ và Clˉ của nước tiểu ban đầu.

Hình 2 : Công thức cấu tạo một số thuốc lợi niệu quai

Tác dụng và cơ chế

Hiệu quả tác dụng nhanh, mạnh. Sau khi tiêm tĩnh mạch 3 - 5 ph xuất hiện tác dụng, sau khi uống 20 ph xuất hiện tác dụng lợi niệu.

Ức chế cơ chế cùng vận chuyển của 1 Na⁺, 1 K⁺ và 2 Clˉ ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henlé. Vì vậy làm tăng thải trừ Na⁺, Clˉ ( gần ngang nhau nên gọi là thuốc lợi niệu thải muối ) và K⁺ ( ít hơn thiazide ).

Furosemide và bumetanide còn có cả tác dụng ức chế CA do trong công thức cũng có gốc sulfonamide. Nhưng tác dụng này chỉ rất yếu.

Tuy có làm tăng thải trừ H⁺ nhưng pH nước tiểu ít thay đổi vì tác dụng ức chế CA đã bù trừ lại.

Các thuốc nhóm này làm tăng thải trừ Ca²⁺ và cả Mg²⁺, trái với tác dụng của thiazide, vì vậy có thể dùng để điều trị tăng Ca²⁺/máu triệu chứng . Vì Ca²⁺ còn được tái hấp thu ở ống lượn nên thường chỉ thấy hạ Mg²⁺/máu khi dùng kéo dài chứ ít khi gặp hạ Ca²⁺/máu.

Kết quả là các thuốc lợi niệu "quai" có thể làm thải trừ tới 30 % số lượng nước tiểu lọc qua cầu thận, vượt quá số lượng nước tái hấp thu của quai Henle, cho nên có thể còn có một số cơ chế phụ ức chế tái hấp thu ở ống lượn gần. Hiện là nhóm thuốc có tác dụng lợi niệu tốt nhất.

Chỉ định

Phù các loại : tim, gan, thận, có thai…

Tăng huyết áp : dùng riêng hoặc dùng cùng với các thuộc hạ áp khác vì có tác dụng hiệp đồng.

Tăng Ca²⁺/máu triệu chứng.

Cấp cứu : cơn phù nặng, phù phổi cấp, cơn tăng huyết áp, tăng Ca²⁺/máu cấp tính…

Chống chỉ định - thận trọng

Vô niệu.

Hôn mê và tiền hôn mê do gan.

Giảm K⁺/máu và/hoặc giảm Na⁺/máu nặng, giảm thể tích máu lưu hành.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng : xơ gan cổ trướng, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn  

Rối loạn nước - điện giải : do thải trừ quá nhanh nước và điện giải nên có thể gây mệt mỏi, khô miệng, khát nước, yếu sức, chuột rút, tiền hôn mê gan, hạ huyết áp; hạ Mg²⁺ /máu, hạ Ca²⁺/máu.

Tăng acid uric máu, tăng glucose / máu ( giống thiazide ).

Nhiễm base máu giảm Clˉ hoặc nhiễm base máu giảm K⁺.

Trên máu : giảm số lượng hồng cầu, bạch cầu.

Độc với dây thần kinh VIII có thể gây điếc.

Những biểu hiện khác có thể gặp : rối loạn tiêu hoá ( có khi xuất huyết tiêu hóa ), rối loạn thần kinh ( chóng mặt, nhức đầu, mỏi hoặc đau cơ, yếu cơ ), rối loạn chức năng gan, thận, dị ứng ( sẩn da, tê bì…)...

Chế phẩm và liều lượng :

Ethacrynic acid (Edecrin): trong công thức có chứa ceton không bão hòa cho nên dễ phản ứng với nhóm sulfydril của các enzym vận chuyển ion của ống thận.

Viên 25 hoặc 50 mg. Uống 50 - 200 mg/ ngày

ống bột Edecrin natri 50 mg. T iêm tĩnh mạch 50 mg hoặc 0,5mg/kg cân nặng. Không tiêm bắp hoặc dưới da vì thuốc kích thích tại chỗ gây đau.

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Gắn nhiều với protein huyết tương, t/2 dưới 1 giờ.

Thải trừ qua thận 40% dưới dạng không chuyển hóa.

Furosemid (Lasix, Lasilix, Trofurit)

Là dẫn xuất của acid anthranilic, có chứa gốc sulfonamid trong công thức.

Viên 20, 40 và 80 mg. Uống 20 - 80 mg/ ngày

ống 2 ml = 20 mg. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch: 1 - 2 ống

Trong phù phổi cấp, sau liều đầu 60 - 90 phút có thể tiêm nhắc lại.

Tác dụng lợi niệu xuất hiện nhanh, 3 - 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, 20 phút sau khi uống. Hết tác dụng sau 4 - 6h.

Thuốc dễ hấp thu qua tiêu hóa, một phần gắn với protein huyết tương. Chủ yếu nằm ngoài tế bào và ít tan trong mỡ. Thải trừ phần lớn dưới dạng không chuyển hóa.

Bumetanid (Bumex):

Là dẫn xuất của acid 3- aminobenzoic, trong công thức cũng chứa nhóm sulfonamid.

Mạnh hơn furosemid 40 lần.

Viên 0,5- 1,0 và 2,0 mg. Uống 0,5- 2,0 mg

ống 0,5- 1,0 mg. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,5 - 1,0 mg.

Thuốc lợi niệu giữ K⁺/ máu

Các thuốc lợi niệu thuộc các nhóm trên khi dùng kéo dài đều gây giảm K⁺ máu. Còn các thuốc thuộc nhóm này tác dụng ở phần cuối ống lượn xa do ức chế tái hấp thu Na⁺ bằng cơ chế trao đổi với bài xuất K⁺, vì thế làm giảm bài xuất K⁺     ( vì vậy còn được gọi là thuốc lợi niệu giảm thải trừ K⁺ hay thuốc lợi niệu tiết kiệm K⁺ ). Đồng thời thuốc làm tăng thải trừ HCO₃ˉ, giảm bài xuất H⁺ cho nên nước tiểu nhiễm base.

Các thuốc nhóm này hầu như không dùng một mình vì tác dụng thải Na⁺ yếu và tai biến tăng K⁺/máu thường bất lợi. Nếu dùng phối hợp với các thuốc lợi niệu làm giảm K⁺/máu thì sẽ giữ được tác dụng thải trừ Na⁺ và khắc phục được các rối loạn do giảm K⁺/máu. Có nhiều biệt dược phối hợp.

Thuốc đối lập với aldosterone : đại diện là spironolactone.

Biệt dược : aldactone, verospiron, verospirone, verospirone opianin, xenalon…

Tác dụng  

Tác dụng lợi niệu xuất hiện chậm sau 12 - 24 h, tác dụng tối đa sau 2 đến 3 ngày.

Làm tăng thải trừ Na⁺ nhưng không làm tăng thải trừ K⁺ .

Hình 3 : Công thức cấu tạo của aldosterone và spironolactone

Cơ chế tác dụng

Aldosterone là hormone vỏ thượng thận, làm tăng tái hấp thu Na⁺ ở ống lượn xa. Spironolactone có công thức cấu tạo gần giống với aldosterone, tranh chấp với aldosterone tại receptor ở ống lượn xa, nên còn gọi là thuốc lợi niệu kháng aldosterone. Tác dụng lợi niệu phụ thuộc vào số lượng aldosterone bài tiết và bị ức chế.

Chỉ định  

Chẩn đoán và điều trị bệnh tăng aldosterone nguyên phát.

Tăng aldosterone do dùng thuốc lợi niệu khác.

Các tình trạng phù có kèm theo tăng aldosterone thứ phát.

Phù do suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư.

Tăng huyết áp.

Giảm K⁺/máu do thuốc lợi niệu khác.

Chống chỉ định

Vô niệu, suy thận cấp.

Tăng K⁺/máu, và/hoặc giảm Na⁺/máu.

Suy gan, suy thận nặng.

Phụ nữ có thai và đang cho con bú.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Tác dụng không mong muốn

Dùng kéo dài  có thể gây tác dụng phụ giống hormone : ở nam gây chứng vú to, bất lực; ở nữ gây chứng rậm lông và rối loạn kinh nguyệt...

Tăng K⁺/máu.

Rối loạn tiêu hóa.

Rối loạn thần kinh : buồn ngủ, nhức đầu, mất điều hòa động tác…

Dị ứng…

Chế phẩm và liều lượng :

Spironolacton (Aldacton)

Viên 25 mg. Uống mỗi ngày 2 - 4 viên

Dùng lâu có thể gây tác dụng phụ giống hormon: ở nam gây chứng vú to, ở nữ gây chứng rậm lông và loạn kinh nguyệt.

Thuốc không đối lập với aldosterone 

	Triamterene
Hình 4 : Công thức cấu tạo của amiloride và triamterene

Triamterene  

Còn gọi là thuốc lợi niệu kháng aldosterone giả. Công thức hoàn toàn không giống với aldosterone nên không có tác dụng tranh chấp với aldosterone.

Làm tăng thải trừ Na⁺, Clˉ do làm giảm tính thấm của ống lượn xa với Na⁺. Làm giảm bài xuất K⁺ và H⁺. Thuốc có tác dụng cả khi có mặt và khi không có mặt aldosterone ( ở động vật cắt bỏ tuyến thượng thận ). Spironolactone làm tăng tác dụng của triamterene nên 2 thuốc tác dụng trên 2 receptor khác nhau.

Nang 100 mg. Uống 1- 2 nang/ ngày

Tác dụng tối đa đạt được sau khi uống 2 h và chỉ kéo dài tác dụng trong khoảng 10 h.

Tác dụng không mong muốn : có thể gây buồn nôn, nôn, chuột rút, ngủ gà, dị ứng…

Amiloride

Biệt dược : midamor, modamid... Biệt dược kép : apo-amilzide  ( amiloride + hydrochlorothiazide ).

Tác dụng thải Na⁺, giữ K⁺ mạnh hơn triamterene. Ngoài cơ chế tác dụng theo kiểu triamterene, amiloride còn tác dụng trên cả ống lượn gần.

Đạt C_max. sau khi uống 4 h, t_1/2 khoảng 6 h, tác dụng kéo dài 24 h.

Viên 5 mg. Uống mỗi ngày 1 viên. Không vượt quá 20 mg/ ngày

Các thuốc lợi niệu khác :

	Theophylline
Hình 5 : Công thức cấu tạo của một số thuốc lợi niệu nhóm methyl xanthine

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tr­ường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ), D­ược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.